Anuario Farmacológico

Para todas las pacientes mujeres, Adempas está disponible solo a través de un programa restringido llamado Programa de Estrategia de atenuación y evaluación de riesgos (REMS) de Adempas [ver Advertencias y precauciones (5.1, 5.2)].  

1 INDICACIONES Y USO  

1.1 Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica   

Adempas está indicado para el tratamiento de adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) persistente/recurrente (Grupo 4 de la OMS) después del tratamiento quirúrgico o de HPTEC inoperable para mejorar la capacidad de ejercicio y la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [ver Estudios clínicos (14.1)].  

1.2 Hipertensión arterial pulmonar   

Adempas está indicado para el tratamiento de adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio, mejorar la clase funcional de la OMS y retrasar el deterioro clínico.   

Se demostró la eficacia en pacientes que reciben monoterapia con Adempas o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina o prostanoides. Los estudios que establecieron la eficacia incluyeron predominantemente pacientes con clase funcional II y III de la OMS y etiologías de HAP idiopática o hereditaria (61%) o HAP asociado con enfermedades del tejido conectivo (25%) [ver Estudios clínicos (14.2)].   

2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN  

2.1 Dosis recomendada en pacientes adultos  

La dosis inicial recomendada es de 1 mg tomado 3 veces al día. Para los pacientes que tal vez no toleren el efecto hipotensivo de Adempas, considere la dosis inicial de 0.5 mg, tres veces al día. Si la presión arterial sistólica se mantiene por encima de 95 mmHg y el paciente no tiene signos o síntomas de hipotensión, aumente la dosis en 0.5 mg tomados tres veces al día. Los aumentos de dosis no deben tener menos de 2 semanas de diferencia. La dosis se puede aumentar hasta la dosis máxima tolerada, hasta un máximo de 2.5 mg tomados tres veces al día. Si, en algún momento, el paciente tiene síntomas de hipotensión, disminuya la dosis en 0.5 mg tomados tres veces al día.   

2.2 Interrupción de la dosis  

Si se olvida una dosis, recomiende a los pacientes que continúen con la próxima dosis programada regularmente.   

En el caso de que Adempas se interrumpa durante 3 o más días, se debe reiniciar la titulación de la dosis de Adempas.   

2.3 Prueba de embarazo en mujeres con capacidad reproductiva  

Obtenga las pruebas de embarazo antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante el tratamiento [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)]. 2.4 Uso en pacientes que fuman   

Considere el ajuste a dosis superiores a 2.5 mg tres veces al día, si se tolera, en pacientes que fuman. Puede ser necesaria la disminución de la dosis en pacientes que dejan de fumar [ver Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].   

2.5 Inhibidores fuertes de CYP y de gp-P/BCRP  

Considere una dosis inicial de 0.5 mg, tres veces al día, cuando se inicia Adempas en pacientes que reciben inhibidores fuertes del citocromo P450 (CYP) y de la glucoproteína P (gp-P)/de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), como los antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) o los inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Monitoree para detectar los signos y síntomas de hipotensión al inicio y en el tratamiento con inhibidores fuertes de CYP y gp-P/BCRP [ver Advertencias y precauciones (5.3), Interacciones farmacológicas (7.2) y Farmacología clínica (12.3)].  

3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES  

Comprimidos: recubiertos con película, redondos, biconvexos:  

Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de pacientes con enfermedad pulmonar venooclusiva (EPVO). Por lo tanto, no se recomienda la administración de Adempas en estos pacientes. Si ocurren signos de edema pulmonar, se debe considerar la posibilidad de EPVO asociado y, si se confirma, discontinuar el tratamiento con Adempas.  

6 REACCIONES ADVERSAS  

En otras partes de la etiqueta se analizan las siguientes reacciones adversas graves:  

? Toxicidad embriofetal [ver Advertencias y precauciones (5.1)] ? Hipotensión [ver Advertencias y precauciones (5.3)] ? Sangrado [ver Advertencias y precauciones (5.4)]  

6.1 Experiencia de ensayos clínicos  

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo diversas condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.  

Los datos de seguridad descritos a continuación reflejan la exposición a Adempas en dos ensayos aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo en pacientes con HPTEC inoperable o recurrente/persistente (CHEST-1) y en pacientes con HAP con o sin tratamiento previo (PATENT-1). La población (Adempas: n = 490; Placebo: n = 214) estuvo entre los 18 y 80 años [ver Estudios clínicos (14.1, 14.2)].  

El perfil de seguridad de Adempas en pacientes con HPTEC inoperable o recurrente/persistente (CHEST-1) y en pacientes con HAP con o sin tratamiento previo (PATENT 1) fue similar. Por lo tanto, se combinaron las reacciones adversas al fármaco (ADR) identificadas en los ensayos controlados con placebo de 12 y 16 semanas para HAP y HPTEC, respectivamente, y aquellas que ocurrieron con más frecuencia en Adempas que en el placebo (≥3%) se muestran en la Tabla 1 siguiente. La mayoría de las reacciones adversas en la Tabla 1 se pueden atribuir al mecanismo de acción vasodilatador de Adempas.  

Los índices generales de discontinuación debido a un evento adverso en los ensayos principales controlados con placebo fueron de 2.9% para Adempas y de 5.1% para placebo (datos combinados).  

Tabla 1: Reacciones adversas que ocurren con más frecuencia (≥3%) en Adempas que en placebo  (combinados de CHEST-1 y PATENT-1)  

Otros eventos que se observaron con más frecuencia en Adempas comparado con placebo y potencialmente relacionados con el tratamiento fueron: palpitaciones, congestión nasal, epistaxis, disfagia, distensión abdominal y edema periférico. Con la observación más prolongada en estudios de extensión a largo plazo no controlados, el perfil de seguridad fue similar al observado en los ensayos controlados con placebo de fase 3.  

7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS   

7.1 Interacciones farmacodinámicas con Adempas  

Nitratos: La coadministración de Adempas con nitratos o donantes de óxido nítrico (como el nitrito de amilo) en cualquier forma está contraindicada debido a la hipotensión [ver Contraindicaciones (4.2) y Farmacología clínica (12.2)].  

Inhibidores de PDE: La administración concomitante de Adempas con inhibidores de PDE-5 específicos (por ejemplo, sildenafil, tadalafil o vardenafil) y los inhibidores de PDE no específicos (como dipiridamol o teofilina) está contraindicada debido a la hipotensión [ver Contraindicaciones (4.3) y Farmacología clínica (12.2)]. La experiencia clínica respecto a la administración concomitante de Adempas con otros inhibidores de la fosfodiesterasa (por ejemplo, milrinona, cilostazol, roflumilast) es limitada.  

 7.2 Interacciones farmacocinéticas con Adempas  

Tabaquismo: Las concentraciones plasmáticas en fumadores se reducen en un 50-60% comparados con los no fumadores.  Basándose en modelos farmacocinéticos, para pacientes fumadores, las dosis superiores a 2.5 mg tres veces al día se pueden considerar para igualar la exposición observada en pacientes no fumadores. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Adempas en dosis superiores a 2.5 mg tres veces al día. Se debe considerar la reducción de la dosis en pacientes que dejan de fumar [ver Posología y administración (2.4) y Farmacología clínica (12.3)].  

Inhibidores fuertes de CYP y de gp-P/BCRP: El uso concomitante de riociguat con los inhibidores fuertes del citocromo CYP y gp-P/BCRP, como los antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir) aumentan la exposición de riociguat y puede provocar hipotensión. Considere una dosis inicial de 0.5 mg 3 veces al día cuando se inicia Adempas en pacientes que reciben inhibidores fuertes del CYP y de la gpP/BCRP. Monitoree para detectar signos y síntomas de hipotensión al inicio y durante el tratamiento de inhibidores fuertes del CYP y de la gp-P/BCRP. Se debe considerar una reducción de la dosis en pacientes que tal vez no toleren el efecto hipotensivo de riociguat [ver Posología y administración (2.5), Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3)].  

Inductores fuertes del CYP3A: Los inductores fuertes del CYP3A (por ejemplo, rifampina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) pueden reducir significativamente la exposición a riociguat. No se disponen datos para orientar sobre la dosificación de riociguat cuando se coadministra con inductores fuertes de CYP3A  [ver Farmacología clínica (12.3)].  

Antiácidos: Los antiácidos, como el hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio disminuyen la absorción de riociguat y no se deben dentro del lapso de 1 hora de tomar Adempas [ver Farmacología clínica (12.3)].   

8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS  

8.1 Embarazo  

Categoría de embarazo X  

Resumen de riesgos  

Adempas puede ocasionar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y está contraindicado durante el embarazo. Adempas fue teratogénico y embriotóxico en ratas en dosis con exposiciones al fármaco liberado que fueron de aproximadamente 8 y 2 veces, respectivamente, la exposición humana. En conejos, riociguat provocó abortos a 4 veces la exposición en humanos y la toxicidad fetal en dosis con exposiciones de aproximadamente 13 veces la exposición en humanos. Si Adempas se usa durante el embarazo o si la paciente se embaraza mientras toma este fármaco, se debe informar a la paciente sobre el posible riesgo para el feto [ver Cuadro de Advertencia y Contraindicaciones (4.1)].   

Datos en animales  

En ratas a las cuales se les administró riociguat por vía oral (1, 5 y 25 mg/kg/día) durante la organogénesis, se observó un aumento del índice de defectos septales-ventriculares cardíacos en la mayor dosis probada. La mayor dosis produjo evidencia de toxicidad materna (disminución del peso corporal). La pérdida posterior a la implantación aumentó significativamente en términos estadísticos desde la dosis media de 5 mg/kg/día. La exposición plasmática en la dosis más baja en la cual no se observaron efectos adversos es de aproximadamente 0.4 veces que en humanos a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 2.5 mg, tres veces al día, basada en el área bajo la curva (ABC) de la concentración en el tiempo para el fármaco liberado en ratas y humanos. La exposición plasmática a la dosis más alta      (25 mg/kg/día) es de aproximadamente 8 veces que en  humanos a la MRHD mientras que la exposición a la dosis media (5 mg/kg/día) es de aproximadamente 0.2 veces la dosis en humanos a la MRHD. En conejos que recibieron dosis de 0.5, 1.5 y 5 mg/kg/día, se observó un aumento en los abortos espontáneos a partir de la dosis media de 1.5 mg/kg y un aumento en las reabsorciones a 5 mg/kg/día. Las exposiciones plasmáticas en estas dosis fueron 4 veces y 13 veces, respectivamente, la dosis en humanos a la MRHD.  

8.3 Madres en período de lactancia  

No se sabe si Adempas está presente en la leche humana. Riociguat o sus metabolitos estaban presentes en la leche de ratas. Como muchos fármacos están presentes en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en infantes lactantes debido a riociguat, discontinúe la lactancia o Adempas.  

8.4 Uso pediátrico  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Adempas en pacientes pediátricos [ver Toxicología no clínica (13.2)].  

8.5 Uso geriátrico  

De la cantidad total de sujetos en estudios clínicos de Adempas, 23% eran mayores de 65 años y 6% eran mayores de 75 años [ver Estudios clínicos (14)]. No se observaron diferencias generales en la seguridad o en la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes; en otra experiencia clínica reportada no se han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas ancianas.  

Los pacientes ancianos mostraron una mayor exposición a Adempas [ver Farmacología clínica (12.3)].  

8.6 Hombres y mujeres con capacidad reproductiva  

Prueba de embarazo: Las pacientes mujeres con capacidad reproductiva deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Adempas, mensualmente durante el tratamiento y una vez por mes después de  discontinuar el tratamiento con Adempas. Recomiende a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de  salud si se  embarazan o si sospechan que pueden estar embarazadas. Aconseje a los pacientes sobre el riesgo para el feto [consultar Cuadro de advertencia, Posología y administración (2.3) y Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].  

Anticoncepción: Las pacientes mujeres con capacidad reproductiva deben usar métodos adecuados de anticoncepción durante el tratamiento con Adempas y durante 1 mes después del tratamiento con Adempas. Los pacientes pueden optar por una forma sumamente eficaz de anticoncepción (dispositivos intrauterinos [DIU], implantes anticonceptivos o ligadura de trompas) o una combinación de métodos (método hormonal con un método de barrera o dos métodos de barrera). Si la vasectomía de la pareja es el método elegido de anticoncepción, se debe usar un método hormonal o de barrera junto con este método. Aconseje a los pacientes sobre la planificación y la prevención del embarazo, incluida la anticoncepción de emergencia o designe a otro proveedor de atención médica capacitado para brindar orientación sobre anticonceptivos [Ver Cuadro de advertencias].  

8.7 Insuficiencia renal  

 No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia en pacientes con aclaramiento de creatinina mL/min o que están en diálisis [ver Farmacología clínica (12.3).]  

8.8 Insuficiencia hepática  

 No se ha demostrado la seguridad ni la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) [ver Farmacología clínica (12.3)].  

10 SOBREDOSIS  

En casos de sobredosis, se debe monitorear la presión arterial de cerca y se debe mantener de  manera apropiada. Basados en la unión extensiva a proteínas plasmáticas, no se espera que riociguat sea dializable.  

11 DESCRIPCIÓN  

Adempas (riociguat) es un comprimido para administración oral. Riociguat es metil 4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzil)1H-pirazolo [3,4-b]piridina-3-yl]-5-pirimidinil(metil)carbamato con la siguiente fórmula estructural:  

F   

C20H19FN8O2  

Riociguat es una sustancia blanca a amarillenta, cristalina, no higroscópica, con un peso molecular de 422.42 g/mol. En forma sólida, es estable a la temperatura, a la luz y a la humedad.   

La solubilidad a 25ºC en agua: 4 mg/L, en etanol: 800 mg/L, en 0.1 HCl (pH 1): 250 mg/L y en tampón (fosfato) pH 7: 3 mg/L. En el rango de pH de 2 a 4, la solubilidad demostró una fuerte dependencia al pH. La solubilidad aumenta a menores valores de pH.  

Cada comprimido redondo recubierto con película contiene 0.5 mg (1.0, 1.5, 2.0, 2.5 mg) de riociguat. Los ingredientes inactivos son celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa 5 cP, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa 3 cP, propilenglicol y dióxido de titanio. Los comprimidos de Adempas de 1, 1.5, 2 y 2.5 mg además contienen óxido de hierro amarillo. Los comprimidos de Adempas de 2 y 2.5 mg además contienen óxido de hierro rojo.  

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA  

12.1 Mecanismo de acción  

Riociguat es un estimulador de guanilato ciclasa soluble (GCs), una enzima del sistema cardiopulmonar y el receptor para el óxido nítrico (NO).  

Cuando el NO se une a la GCs, la enzima cataliza la síntesis de guanosin-monofosfato cíclico (GMPc) de la molécula señalizadora. La GMPc intracelular desempeña un rol importante en la regulación de los procesos que influyen en el tono vascular, en la proliferación, en la fibrosis y en la inflamación.  

La hipertensión pulmonar está asociada a la disfunción endotelial, al deterioro de la síntesis del óxido nítrico y a la estimulación insuficiente de la vía NO-GCs-GMPc.  

Riociguat tiene un modo doble de acción. Sintetiza la GCs al NO endógeno estabilizando la unión NO-CGs. Riociguat también estimula directamente la GCs por medio de un lugar de unión diferente, independientemente del NO.  

Riociguat estimula la vía NO-GCs-GMPs y produce el aumento de la generación de GMPc con la posterior vasodilatación.  

El metabolito activo (M1) de riociguat es 1/3 a 1/10 tan potente como riociguat.  

12.2 Farmacodinámica  

Existe una relación directa entre la concentración plasmática de riociguat y los parámetros hemodinámicos, tales como resistencia vascular sistémica, presión arterial sistólica, resistencia vascular pulmonar (RVP) y gasto cardíaco [ver Estudios clínicos (14)].  

Los parámetros hemodinámicos se evaluaron en pacientes con HPTEC en CHEST-1 [ver Estudios clínicos (14.1)]. El cateterismo cardíaco derecho se realizó al inicio y al final del período de estudio en 233 pacientes. Se demostró una reducción estadísticamente significativa de la resistencia vascular pulmonar (RVP) (-246 dinas*seg.*cm-5) en el grupo de Adempas comparado con placebo. En la Tabla 2 de abajo se muestran mejoras en otros parámetros hemodinámicos (no pre especificados como criterios de valoración).  

Tabla 2: CHEST-1, Cambio en los parámetros hemodinámicos desde la visita inicial hasta la última visita (ajuste de dosis individual hasta un máximo de 2.5 mg tres veces al día comparado con placebo)  

Los parámetros hemodinámicos se evaluaron en pacientes con HAP en PATENT-1 [ver Estudios clínicos (14.2)]. El cateterismo cardíaco derecho se realizó al inicio y al final del período de estudio en 339 pacientes.  

Se mostró una reducción estadísticamente significativa de la RVP (-226 dinas*seg.*cm-5) en el grupo de  titulación individual de la dosis de Adempas (hasta la dosis máxima de 2.5 mg tres veces al día) comparado con placebo. En la Tabla 3, se muestra una mejora en otros parámetros hemodinámicos relevantes (no pre especificados como criterios de valoración) para el grupo de titulación  individual de la dosis comparado con  placebo.  

Tabla 3: PATENT-1, Cambio en los parámetros hemodinámicos desde la visita inicial hasta la última visita: (Titulación individual de la dosis hasta el máximo de 2.5 mg tres veces al día comparado con Placebo)   

Biomarcadores  

En el estudio CHEST-1, Adempas redujo significativamente la prohormona terminal N del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), un cambio medio corregido con placebo desde la visita inicial -444 ng/L, IC del 95%,  -843 a -45. En el estudio PATENT-1, Adempas demostró una reducción estadísticamente significativa de NT-proBNP, un cambio medio corregido con placebo desde la visita inicial: -432 ng/L, 95% IC -782 a -82.  

Interacciones farmacodinámicas  

Nitratos: Los comprimidos de 2.5 mg de riociguat potenciaron el efecto reductor de la presión arterial de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) tomada 4 y 8 horas después de riociguat. Se reportó síncope en algunos pacientes [ver Contraindicaciones (4.2)].  

Inhibidores de la fosfodiesterasa-5: En un estudio exploratorio de interacciones en 7 pacientes con HAP que recibían tratamiento estable con sildenafil (20 mg tres veces al día), las dosis únicas de riociguat (0.5 mg y 1 mg secuencialmente) mostraron efectos hemodinámicos aditivos.   

Entre los pacientes con HAP que recibían tratamiento estable con sildenafil (20 mg, tres veces al día) y riociguat (1 a 2.5 mg tres veces al día), hubo una muerte, posiblemente relacionada con la combinación de estos fármacos y un alto índice de discontinuación debido a la hipotensión [ver Contraindicaciones (4.3)].  

Warfarina: La administración concomitante de riociguat y de warfarina no alteró el tiempo de protrombina.   

Ácido acetilsalicílico: El uso concomitante de riociguat y de aspirina no afectó el tiempo de sangrado ni la agregación plaquetaria.  

12.3 Farmacocinética  

La farmacocinética de riociguat es proporcional a la dosis de 0.5 a 2.5 mg. La intervariabilidad de la exposición de riociguat (ABC) en todas las dosis es de aproximadamente 60% y la variabilidad dentro del sujeto es de aproximadamente 30%.  

Absorción y distribución  

La biodisponibilidad absoluta de riociguat es de aproximadamente 94%. Las concentraciones plasmáticas máximas de riociguat se observaron en el lapso de 1.5 horas después de tomar los comprimidos. Las comidas no afectan la biodisponibilidad de riociguat.   

El volumen de distribución en estado estable es de aproximadamente 30 L. La unión a las proteínas plasmáticas en humanos es de aproximadamente 95%, con la albúmina sérica y la α1-glucoproteína  ácida siendo los componentes principales.   

El riociguat es un sustrato de gp-P y de BCRP.  

Metabolismo y excreción  

Riociguat se depura principalmente mediante el metabolismo de la isoenzima 1A1 del citocromo CYP (CYP1A1), isoenzima 3A4 del citocromo CYP (CYP3A), isoenzima 2C8 del citocromo CYP (CYP2C8)  isoenzima 2J2 del citocromo CYP (CYP2J2). La formación del principal metabolito activo, M1, se cataliza mediante la insoenzima 1A1 del citocromo CYP (CYP1A1), que es inducible por los hidrocarburos aromáticos policíclicos como aquellos presentes en el humo del cigarrillo. Además, M1 se metaboliza en el N-glucurónido inactivo. Las concentraciones plasmáticas de M1 en pacientes con HAP son aproximadamente la mitad de aquellas para riociguat.   

Luego de la administración oral de riociguat radio etiquetado en individuos sanos, aproximadamente 40 y 53% de la radioactividad total se recuperó en la orina y en las heces, respectivamente. Parece haber una variabilidad considerable en la proporción de metabolitos y  de riociguat excretado  sin cambios, pero los metabolitos fueron los principales componentes de la dosis excretada en la mayoría de los individuos.  

La depuración sistémica promedio de riociguat fue aproximadamente 1.8 L/h en pacientes con HAP y aproximadamente 3.4 L/h en sujetos sanos. La semivida de eliminación terminal es aproximadamente 12 horas en pacientes y 7 horas en sujetos sanos.  

Poblaciones especiales: El efecto de los factores intrínsecos en riociguat y M1 se muestran abajo en la Figura 1. No hay efectos clínicamente relevantes de edad, sexo, peso o raza/origen étnico en la farmacocinética de riociguat o M1. No se justifica el ajuste de dosis.  

Figura 1: Efecto de los factores intrínsecos en la farmacocinética de riociguat y M1   

Interacciones farmacológicas: El efecto de factores extrínsecos en riociguat y M1 se estudiaron en sujetos sanos y se muestran en la Figura 2.  

Figura 2: Efecto de los factores extrínsecos en la farmacocinética de riociguat y M1  

Riociguat M1  

*Los inhibidores de la proteasa del VIH son inhibidores fuertes del CYP3A y puede aumentar concentraciones plasmáticas de riociguat a niveles similares a aquellos observados con ketoconazol. ** ABC solamente, estimado usando métodos farmacocinéticos de la población ***ABC solamente para metabolitos, estimado usando métodos farmacocinéticos de la población **** Monitoree para detectar los signos y síntomas de hipotensión al inicio y en el tratamiento con inhibidores fuertes del CYP y gp-P/BCRP [ver Posología y administración (2.4, 2.5), Advertencias y precauciones (5.3) e Interacciones farmacológicas (7.2)].  

Inductores fuertes del CYP3A: No se disponen datos para informar sobre  la dosificación de riociguat cuando se coadministra con inductores fuertes de CYP3A  [ver Interacciones farmacológicas (7.2)].  

Efectos de riociguat en otros fármacos: Riociguat no afectó la farmacocinética de midazolam, warfarina o sildenafil [ver Contraindicaciones (4.3) y Farmacología clínica (12.2)].  

El criterio de valoración pre especificado del estudio fue el cambio en la 6MWD desde la visita inicial hasta la semana 16 y se basó en los valores imputados. La imputación para los valores faltantes incluyó el último valor observado, sin incluir el seguimiento para pacientes que completaron el estudio o que se retiraron. Para las muertes o el deterioro clínico sin una visita de finalización o una medición en esa visita, se usó el peor valor imputado (cero).  

Las mejoras en la distancia  recorrida fueron aparentes desde la semana 2 en adelante. En la semana 16, el aumento medio ajustado de placebo en la 6MWD dentro del grupo de Adempas fue 46 m (intervalo de confianza [IC] del 95%: 25 m a 67 m; p?0.0001). Para CHEST-I, la mediana de la diferencia (estimación no paramétrica de Hodges-Lehmann) en la 6MWD fue 39 m (IC del 95%, 25 m a 54 m).  

La Figura 4 ilustra los resultados de los grupos de tratamiento de Adempas y de placebo que aparecen como un histograma que resumen el efecto del tratamiento en la 6MWD. Los pacientes se agrupan por cambio en 20 metros desde la  basal. En general, esta figura muestra que los pacientes tratados con Adempas se benefician, comparados con los pacientes tratados con placebo. Como se demostró en la Figura 4, 143 pacientes que reciben Adempas (83%) presentaron una mejora en la 6MWD comparados con los 50 pacientes (57%) que reciben placebo.  

Figura 4: CHEST-I Distribución de pacientes por cambio desde la  basal en la distancia  recorrida en 6 minutos   

Los cambios ajustados  por placebo en la 6MWD a las 16 semanas se evaluaron en subgrupos (ver Figura 5).  

Figura 5: Diferencia media del tratamiento en el cambio desde la  basal hasta la última visita en la distancia  recorrida en 6 minutos (metros) por subgrupos pre-especificados   

Las mejoras de la clase funcional de la OMS en el estudio CHEST-1 se muestran en la Tabla 4.  

Tabla 4: Efectos de Adempas en el cambio en la clase funcional de la OMS en CHEST-1 desde la  basal hasta la semana 16   

Tratamiento a largo plazo de la HPTEC  

Un estudio de extensión abierto (CHEST-2) incluyó 237 pacientes que habían completado CHEST-1. En la fecha de cierre del estudio CHEST-2, la duración del tratamiento media para la población total fue de 582 días (± 317). Las probabilidades de supervivencia a 1 y 2 años fueron 97% y 94%, respectivamente. Sin embargo, sin un grupo de control, estos datos se deben interpretar con precaución.  

14.2 Hipertensión arterial pulmonar  

Se realizó un estudio a doble ciego, multinacional, multicéntrico (PATENT-1) en 443 pacientes con HAP definida según la RVP >300 dinas*seg.*cm-5 y una PAP meda >25 mmHg.   

Los pacientes se aleatorizaron a uno de tres grupos de tratamiento: La dosis de Adempas se tituló hasta 1.5 mg (n=63), 2.5 mg (n=254) o placebo (n=126) tres veces al día. Los pacientes con presión arterial sistólica mmHg se excluyeron del estudio. Los pacientes asignados a Adempas se iniciaron con 1.0 mg tres veces al día. La dosis de Adempas se tituló  cada 2 semanas según la presión arterial sistólica del paciente y los signos o los síntomas de hipotensión. Se permitieron anticoagulantes orales, diuréticos, digitales, bloqueadores de los canales de calcio y oxígeno. En este estudio, 50% de los pacientes no habían recibido tratamiento para  HAP, 44% habían sido tratados previamente con un antagonista de los receptores de la endotelina (ERA) y 6% habían sido tratados previamente con PCA  (inhalado, oral o subcutáneo). Los pacientes tratados previamente se definieron como pacientes en tratamiento estable durante 3 meses con un ERA o PCA; Adempas se agregó en combinación con estas terapias de base.   

El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio desde la visita inicial y placebo en 6MWD al cabo de 12 semanas en el grupo de 2.5 mg. La edad media de todos los pacientes fue de 51 años y aproximadamente 80% eran mujeres. Las etiologías HAP fueron idiopáticas (61%) o HAP familiar (2%), HAP asociado con la enfermedad del tejido conectivo (25%), enfermedad cardíaca congénita (8%), hipertensión portal (3%) o uso de anorexígenos o anfetaminas (1%). La mayoría de los pacientes tuvo una clase funcional II (42%) o III (54%) de la OMS en la visita inicial. La 6MWD inicial media general fue de 363 metros. Aproximadamente, al 75% de los pacientes se les ajustó la dosis hasta una  máxima de 2.5 mg tres veces por día para la semana 12; al 15%, 6%, 3% y 2% de los pacientes se les ajustó la dosis de riociguat a 2 mg, 1.5 mg, 1 mg y 0.5 mg tres veces al día, respectivamente.  

Los resultados de la 6MWD en las 12 semanas del estudio PATENT-1 se muestran en la Figura 6.  

Figura 6: PATENT-1 Cambio medio desde la basal en la distancia recorrida en 6 minutos   

El criterio de valoración pre especificado del estudio fue el cambio en la 6MWD desde la basal hasta la semana 12 y se basó en los valores imputados. La imputación para los valores faltantes incluyó el último valor observado, sin incluir el seguimiento para pacientes que completaron el estudio o que se retiraron. Para las muertes o el deterioro clínico sin una visita de finalización o una medición en esa visita, se usó el peor valor imputado (cero).  

La Figura 7 ilustra los resultados de los grupos de tratamiento de Adempas y de placebo que aparecen como un histograma que resumen el efecto del tratamiento en la 6MWD. Los pacientes se agrupan por cambio en 20 metros desde la  basal. En general, esta figura muestra que los pacientes tratados con Adempas se benefician, comparados con los pacientes tratados con placebo. Como se demostró en la Figura 7, 193 pacientes que reciben Adempas (76%) presentaron una mejoría en 6MWD comparados con 74 pacientes (59%) que reciben placebo.  

Figura 7: PATENT-I Distribución de pacientes por cambio desde la  basal en la distancia  recorrida en 6 minutos   

Las mejorías en la 6MWD fueron aparentes desde la semana 2 en adelante. En la semana 12, el aumento promedio ajustado con placebo en la 6MWD dentro del grupo de Adempas fue 36 m (IC del 95%: 20 m a 52 m; p?0.0001). Para PATENT-1, la media de la diferencia (estimación no paramétrica de Hodges-Lehmann) en la 6MWD fue 29 m (IC del 95%, 17 m a 40 m). Hubo un grupo exploratorio de ajuste de dosis tope a 1.5 mg (n = 63). Los datos no indicaban un beneficio incremental de escalar la dosis de 1.5 mg tres veces por día a 2.5 mg tres veces al día.   

Los cambios ajustados en el placebo en 6MWD a las 12 semanas se evaluaron en subgrupos (ver Figura 8).  

Figura 8: PATENT-1 Diferencia media del tratamiento en el cambio desde la  basal hasta la última visita en la distancia  recorrida en 6 minutos (metros) por subgrupos pre especificados   

Las mejorías en la clase funcional de la OMS en el AID (ajuste individual de la dosis) del estudio PATENT-1 se muestran en la Tabla 5.  

Tabla 5: Efectos de Adempas en el cambio en la clase funcional de la OMS en PATENT-1 desde la  basal  hasta la semana 12   

El tiempo hasta el deterioro  clínico fue un criterio de valoración combinado, definido como muerte (mortalidad de toda causa), trasplante de corazón/pulmón, septostomía auricular, hospitalización debido al deterioro  persistente de la hipertensión pulmonar, inicio del nuevo tratamiento específico para el HAP, disminución persistente en la 6MWD y deterioro  persistente de la clase funcional de la OMS.  

Los efectos de Adempas en PATENT-1 en los episodios del deterioro clínico se muestran en la Tabla 6.  

Tabla 6: Efectos de Adempas en PATENT-1 en los episodios de deterioro clínico (conjunto de análisis  por  intención de tratar [ITT])  

* valor-p=0.0285 (estimación de Mantel-Haenszel)  

Nota: Es posible que los pacientes hayan tenido más de un episodio de deterioro clínico.