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Anuario Farmacologico - Detalle de Producto


Anuario Farmacológico


Detalle de Producto

Nombre del Producto:
XARELTO COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 10 mg
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
BAYER S. A.
Direccion:
Carlos Fernández 260
Comuna:
San Joaquín
Telefono / Fax:
520 8200 / 5208406
Email / Sitio Web:
elsa.jara@bayer.cl / www.bayer.cl
Accion Farmacologia:
- Anticoagulante
Principios Activos:
- Lactosa monohidrato
- RIVAROXABAN
Patologias:
- Tromboembolismo y trombosis
Descripcion:

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL    CON RECETA

  

Xarelto  

  

Rivaroxabán (prevención del TEV)  

  

10 mg comprimidos recubiertos  

  

Versión 09  

Basada en la decisión del GLC fechada: 02 de Septiembre de 2014  

 

*ejemplos de nombres de marcas comerciales nacionales: Xarelto  

  

  

Índice  

  

  1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ......................................................................................... 3  

  1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ....................................................... 3  

  1. FORMA FARMACÉUTICA ................................................................................................... 3  

  1. DATOS CLÍNICOS ................................................................................................................. 3  

  1. Indicaciones ...................................................................................................................... 3  

  1. Posología y forma de administración ............................................................................... 3  

  1. Contraindicaciones ........................................................................................................... 7  

  1. Advertencias y precauciones especiales de empleo.......................................................... 7  

  1. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ............................... 11  

  1. Embarazo y lactancia ...................................................................................................... 14  

  1. Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas .......................................... 15  

  1. Eventos Adversos  .......................................................................................................... 15  

  1. Sobredosis ....................................................................................................................... 20  

  1. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ............................................................................... 20  

  1. Propiedades farmacodinámicas ...................................................................................... 20  

  1. Propiedades farmacocinéticas ......................................................................................... 25  

  1. Datos preclínicos sobre seguridad .................................................................................. 28  

  1. DATOS FARMACÉUTICOS ................................................................................................ 30  

  1. Lista de excipientes   ...................................................................................................... 30 6.2 Incompatibilidades .......................................................................................................... 30  

6.3 Instrucciones de uso / manipulación ............................................................................... 30  

  1. APÉNDICES .......................................................................................................................... 31  

  1. Apéndice 1 ...................................................................................................................... 31  

  1. REFERENCIAS ..................................................................................................................... 31   

  

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO   

  

Xarelto 10 mg comprimidos recubiertos  

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA   

  

Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de rivaroxabán.  

Cada comprimido recubierto de 10 mg contiene 27.90 mg de lactosa monohidrato (= 26.51 mg de lactosa) por comprimido.  

3. FORMA FARMACÉUTICA   

  

Comprimidos recubiertos, redondos, biconvexos de color rojo claro, de 6 mm de diámetro, para uso por vía oral.  

  

Cruz de Bayer en un acara y 10, y un triángulo en la otra cara.  

  

4. DATOS CLÍNICOS  

4.1 Indicaciones  

Xarelto está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores.  

1 2 3 4 5 6 7 8  

4.2 Posología y forma de administración   

Prevención del TEV: Posología y forma de administración  

4.2.1 Prevención del TEV: Forma de administración  

Vía oral  

4.2.2 Prevención del TEV: Dosis habitual recomendada 9 10 11 12 13 14  

La dosis recomendada para la prevención de TEV en cirugía ortopédica mayor es un comprimido de 10 mg una vez al día.  

4.2.3 Prevención del TEV: Duración del tratamiento  

La duración del tratamiento depende del tipo de cirugía ortopédica mayor.  

Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante 5 semanas.   

Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante 2 semanas.  

4.2.4 Prevención del TEV: Forma y frecuencia de administración Un comprimido de 10 mg de Xarelto se debe tomar una vez al día.   

Los comprimidos de 10 mg de Xarelto pueden tomarse con o sin alimentos. 15  

La dosis inicial deberá administrarse de 6-10 horas después del final de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia.  

En pacientes que no puedan tragar comprimidos enteros, se puede triturar el comprimido de Xarelto y mezclar con agua o algún alimento blando como puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administración por vía oral.  

El comprimido triturado de Xarelto se puede administrar por sonda nasogástrica. La colocación correcta de la sonda nasogástrica en el estómago se debe confirmar antes de administrar Xarelto. El comprimido triturado se debe administrar en un volumen pequeño de agua por la sonda nasogástrica, irrigándola posteriormente con agua para su vaciado en el estómago. (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). 16  

4.2.5 Prevención del TEV: Dosis olvidadas  

Si una dosis se omite, el paciente debe tomar la dosis de 10 mg de Xarelto inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.  

Prevención del TEV: Posología y forma de administración  

4.2.6 Información adicional sobre poblaciones especiales  

4.2.6.1 Pacientes con disfunción hepática 17 18 19  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección “Contraindicaciones”).  

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).   

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (ver sección “Contraindicaciones”, Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.2 Pacientes con disfunción renal 20 21 22  

No se requiere ningún ajuste de la dosis si Xarelto se administra a pacientes con insuficiencia renal leve (Depuración de creatinina (CrC): ?80-50 ml/min) o moderada (CrC: ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”). No se recomienda el uso de Xarelto en pacientes con CrC: mL/min. (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.3 Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto  

Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar Xarelto. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe emplearse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.6.4 Cambio de Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK)  

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Xarelto a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto puede contribuir a un INR elevado.  

En los pacientes que cambian de Xarelto 10 mg a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Xarelto y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Xarelto. Después de discontinuar Xarelto, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.6.5 Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto  

Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar Xarelto10 mg  0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ejemplo, HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).   

4.2.6.6 Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales  

Suspender Xarelto y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto.  

4.2.6.7 Niños y adolescentes  

(desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la ley local)  

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.  

4.2.6.8 Pacientes geriátricos 23 24  

No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.9 Sexo 25 26 27  

No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.10 Peso corporal 28  

No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.11 Diferencias étnicas 29  

No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.3 Contraindicaciones  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido (ver sección “Datos farmacéuticos”).  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (por ejemplo, hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal).  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). 30  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. 31 Por lo tanto, el uso de Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad” ).  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en madres lactantes. Los datos en animales indican que el rivaroxabán se secreta por la leche materna.32 Por lo tanto, Xarelto solo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver sección “Embarazo y lactancia”,”Datos preclínicos sobre seguridad”).  

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo  

4.4.1 Medicación concomitante 33  

Xarelto no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol 34 35) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir 36). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces) lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol , un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). 37  

4.4.2 Insuficiencia renal 38  

Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: comedicación causante de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

En pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, aumenta el riesgo tanto de hemorragia como de trombosis en estos pacientes.  

Debido a los datos clínicos limitados, Xarelto debería usarse con precaución en pacientes con CrC <30 - 15 ml/min (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (CrC mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en estos pacientes. (ver sección “Posología y forma de administración”,”Propiedades farmacocinéticas”).   

Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). 39  

Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.  

4.4.3 Prevención del TEV: Cirugía de fractura de cadera 40  

Xarelto no se ha estudiado en ensayos clínicos de intervención en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Hay datos clínicos limitados de un estudio de no intervención en pacientes sometidos a cirugía de los miembros inferiores relacionada con una factura, como cirugía por fractura de cadera (ver la sección “Propiedades farmacodinámicas”).41  

4.4.4 Riesgo de hemorragia  

Xarelto, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, por ejemplo:  

  • trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos  

  • hipertensión arterial grave y no controlada  

  • enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa  

  • ulceraciones gastrointestinales recientes  

  • retinopatía vascular  

  • hemorragia intracraneal o intracerebral reciente  

  • anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas 42  

  • cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica  

  • bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar  

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos.  

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado.  

Se investigó la eficacia y la seguridad de Xarelto en combinación con los agentes antiplaquetarios aspirina y clopidogrel/ticlopidina. No se estudió el tratamiento en combinación con otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo, prasugrel o ticagrelor y, por lo tanto, no se recomienda. 43  

4.4.4.1 Anestesia neuroaxial (epidural/espinal) 44 45  

Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.  

El riesgo de estos incidentes aumenta más incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.  

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.  

 

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL  

  

Xarelto  

  

Rivaroxabán (prevención del TEV)  

  

10 mg comprimidos recubiertos  

  

Versión 09  

Basada en la decisión del GLC fechada: 02 de Septiembre de 2014  

  

  

  

*ejemplos de nombres de marcas comerciales nacionales: Xarelto  

  

  

Índice  

  

  1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ......................................................................................... 3  

  1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA ....................................................... 3  

  1. FORMA FARMACÉUTICA ................................................................................................... 3  

  1. DATOS CLÍNICOS ................................................................................................................. 3  

  1. Indicaciones ...................................................................................................................... 3  

  1. Posología y forma de administración ............................................................................... 3  

  1. Contraindicaciones ........................................................................................................... 7  

  1. Advertencias y precauciones especiales de empleo.......................................................... 7  

  1. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ............................... 11  

  1. Embarazo y lactancia ...................................................................................................... 14  

  1. Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas .......................................... 15  

  1. Eventos Adversos  .......................................................................................................... 15  

  1. Sobredosis ....................................................................................................................... 20  

  1. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ............................................................................... 20  

  1. Propiedades farmacodinámicas ...................................................................................... 20  

  1. Propiedades farmacocinéticas ......................................................................................... 25  

  1. Datos preclínicos sobre seguridad .................................................................................. 28  

  1. DATOS FARMACÉUTICOS ................................................................................................ 30  

  1. Lista de excipientes   ...................................................................................................... 30 6.2 Incompatibilidades .......................................................................................................... 30  

6.3 Instrucciones de uso / manipulación ............................................................................... 30  

  1. APÉNDICES .......................................................................................................................... 31  

  1. Apéndice 1 ...................................................................................................................... 31  

  1. REFERENCIAS ..................................................................................................................... 31   

  

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO   

  

Xarelto 10 mg comprimidos recubiertos  

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA   

  

Cada comprimido recubierto contiene 10 mg de rivaroxabán.  

Cada comprimido recubierto de 10 mg contiene 27.90 mg de lactosa monohidrato (= 26.51 mg de lactosa) por comprimido.  

3. FORMA FARMACÉUTICA   

  

Comprimidos recubiertos, redondos, biconvexos de color rojo claro, de 6 mm de diámetro, para uso por vía oral.  

  

Cruz de Bayer en un acara y 10, y un triángulo en la otra cara.  

  

4. DATOS CLÍNICOS  

4.1 Indicaciones  

Xarelto está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores.  

1 2 3 4 5 6 7 8  

4.2 Posología y forma de administración   

Prevención del TEV: Posología y forma de administración  

4.2.1 Prevención del TEV: Forma de administración  

Vía oral  

4.2.2 Prevención del TEV: Dosis habitual recomendada 9 10 11 12 13 14  

La dosis recomendada para la prevención de TEV en cirugía ortopédica mayor es un comprimido de 10 mg una vez al día.  

4.2.3 Prevención del TEV: Duración del tratamiento  

La duración del tratamiento depende del tipo de cirugía ortopédica mayor.  

Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante 5 semanas.   

Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante 2 semanas.  

4.2.4 Prevención del TEV: Forma y frecuencia de administración Un comprimido de 10 mg de Xarelto se debe tomar una vez al día.   

Los comprimidos de 10 mg de Xarelto pueden tomarse con o sin alimentos. 15  

La dosis inicial deberá administrarse de 6-10 horas después del final de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia.  

En pacientes que no puedan tragar comprimidos enteros, se puede triturar el comprimido de Xarelto y mezclar con agua o algún alimento blando como puré de manzana inmediatamente antes de su uso y administración por vía oral.  

El comprimido triturado de Xarelto se puede administrar por sonda nasogástrica. La colocación correcta de la sonda nasogástrica en el estómago se debe confirmar antes de administrar Xarelto. El comprimido triturado se debe administrar en un volumen pequeño de agua por la sonda nasogástrica, irrigándola posteriormente con agua para su vaciado en el estómago. (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). 16  

4.2.5 Prevención del TEV: Dosis olvidadas  

Si una dosis se omite, el paciente debe tomar la dosis de 10 mg de Xarelto inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes.  

Prevención del TEV: Posología y forma de administración  

4.2.6 Información adicional sobre poblaciones especiales  

4.2.6.1 Pacientes con disfunción hepática 17 18 19  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver sección “Contraindicaciones”).  

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).   

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C) (ver sección “Contraindicaciones”, Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.2 Pacientes con disfunción renal 20 21 22  

No se requiere ningún ajuste de la dosis si Xarelto se administra a pacientes con insuficiencia renal leve (Depuración de creatinina (CrC): ?80-50 ml/min) o moderada (CrC: ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

Datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: rivaroxabán están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Xarelto debe emplearse con precaución en estos pacientes (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”). No se recomienda el uso de Xarelto en pacientes con CrC: mL/min. (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”, “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.3 Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto  

Cuando los pacientes cambien de AVK a Xarelto, los valores del INR estarán falsamente elevados después de tomar Xarelto. El INR no es válido para medir la actividad anticoagulante de Xarelto y, por tanto, no debe emplearse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.6.4 Cambio de Xarelto a antagonistas de la vitamina K (AVK)  

Existe la posibilidad de una anticoagulación inadecuada durante la transición de Xarelto a AVK. Debe garantizarse la anticoagulación adecuada continua durante cualquier transición a un anticoagulante alternativo. Debe observarse que Xarelto puede contribuir a un INR elevado.  

En los pacientes que cambian de Xarelto 10 mg a AVK, los AVK deben administrarse simultáneamente hasta que el INR sea ≥2.0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, deben emplearse dosis estándar de AVK, seguidas por dosis de AVK orientadas por la determinación del INR. Mientras que los pacientes están con Xarelto y AVK, el INR no se debe determinar antes de 24 horas después de la dosis previa pero antes de la próxima dosis de Xarelto. Después de discontinuar Xarelto, la determinación del INR puede hacerse de manera fiable 24 horas después de la última dosis (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

4.2.6.5 Cambio de anticoagulantes parenterales a Xarelto  

Para los pacientes que reciben actualmente un anticoagulante por vía parenteral, empezar Xarelto10 mg  0 a 2 horas antes del tiempo previsto para la próxima administración del fármaco parenteral (por ejemplo, HBPM) o en el momento de la interrupción de un fármaco administrado continuamente por vía parenteral (por ejemplo, heparina no fraccionada por vía intravenosa).   

4.2.6.6 Cambio de Xarelto a anticoagulantes parenterales  

Suspender Xarelto y administrar la primera dosis de anticoagulante por vía parenteral cuando hubiera correspondido la dosis siguiente de Xarelto.  

4.2.6.7 Niños y adolescentes  

(desde el nacimiento hasta 16 o 18 años, en función de la ley local)  

No se han establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18 años.  

4.2.6.8 Pacientes geriátricos 23 24  

No se requiere ajustar la dosis en función de la edad (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.9 Sexo 25 26 27  

No se requiere ajustar la dosis en función del sexo (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.10 Peso corporal 28  

No se requiere ajustar la dosis en función del peso corporal (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.2.6.11 Diferencias étnicas 29  

No se requiere ajustar la dosis en función de las diferencias étnicas (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

4.3 Contraindicaciones  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido (ver sección “Datos farmacéuticos”).  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (por ejemplo, hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal).  

Xarelto está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (ver la sección “Propiedades farmacocinéticas”). 30  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. 31 Por lo tanto, el uso de Xarelto está contraindicado durante el embarazo (ver sección “Embarazo y lactancia”, “Datos preclínicos sobre seguridad” ).  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en madres lactantes. Los datos en animales indican que el rivaroxabán se secreta por la leche materna.32 Por lo tanto, Xarelto solo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver sección “Embarazo y lactancia”,”Datos preclínicos sobre seguridad”).  

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo  

4.4.1 Medicación concomitante 33  

Xarelto no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol 34 35) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir 36). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y gp-P. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces) lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol , un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). 37  

4.4.2 Insuficiencia renal 38  

Xarelto se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrC: comedicación causante de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

En pacientes con insuficiencia renal severa (CrC: rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Debido a la enfermedad subyacente, aumenta el riesgo tanto de hemorragia como de trombosis en estos pacientes.  

Debido a los datos clínicos limitados, Xarelto debería usarse con precaución en pacientes con CrC <30 - 15 ml/min (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (CrC mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto en estos pacientes. (ver sección “Posología y forma de administración”,”Propiedades farmacocinéticas”).   

Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). 39  

Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.  

4.4.3 Prevención del TEV: Cirugía de fractura de cadera 40  

Xarelto no se ha estudiado en ensayos clínicos de intervención en pacientes sometidos a cirugía de fractura de cadera. Hay datos clínicos limitados de un estudio de no intervención en pacientes sometidos a cirugía de los miembros inferiores relacionada con una factura, como cirugía por fractura de cadera (ver la sección “Propiedades farmacodinámicas”).41  

4.4.4 Riesgo de hemorragia  

Xarelto, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, por ejemplo:  

  • trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos  

  • hipertensión arterial grave y no controlada  

  • enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa  

  • ulceraciones gastrointestinales recientes  

  • retinopatía vascular  

  • hemorragia intracraneal o intracerebral reciente  

  • anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas 42  

  • cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica  

  • bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar  

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroides (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos.  

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal (ver sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).  

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado.  

Se investigó la eficacia y la seguridad de Xarelto en combinación con los agentes antiplaquetarios aspirina y clopidogrel/ticlopidina. No se estudió el tratamiento en combinación con otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo, prasugrel o ticagrelor y, por lo tanto, no se recomienda. 43  

4.4.4.1 Anestesia neuroaxial (epidural/espinal) 44 45  

Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.  

El riesgo de estos incidentes aumenta más incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.  

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.  

 

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis.  

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia relacionado con el uso concomitante de rivaroxaban y anestesia neuraxial (epidural/espinal) o punción espinal, considere el perfil farmacocinético de rivaroxaban. La colocación o retiro de un catéter epidural o punción lumbar se realiza mejor cuando el efecto coagulante de rivaroxaban se considera bajo (ver la sección ‘Propiedades Farmacocinéticas’).46  

Un catéter epidural no deberá retirarse antes de 18 horas después de la última administración de Xarelto.   

Xarelto deberá administrarse, como mínimo, seis horas después de la retirada del catéter.   

Si se produce una punción traumática, la administración de Xarelto deberá retrasarse 24 horas.  

4.4.4.2 Cirugía e intervenciones 47  

Si re requiere un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, se debería interrumpir la administración de Xarelto 10 mg cuando menos 24 horas antes y Xarelto 2.5 mg cuando menos 12 horas antes de la intervención, siempre y cuando sea posible y con base en el juicio clínico del médico.  

Si un paciente con SCA será sometido a cirugía electiva y no se desea el efecto antiplaquetario, se deberá interrumpir la administración de inhibidores de la agregación plaquetaria según las instrucciones de la información de prescripción del fabricante.  

Si no se puede posponer el procedimiento, se debería evaluar el riesgo de hemorragia contra la urgencia de la intervención.  

Se debe reiniciar el tratamiento con Xarelto tan pronto como sea posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y que se haya establecido una hemostasia adecuada (ver sección ”Propiedades farmacocinéticas”).  

4.4.5 Mujeres en edad fértil  

Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil solo con medidas anticonceptivas efectivas.  

4.4.6 Prolongación del QTc  

No se observó un efecto de prolongación del QTc con Xarelto (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”). 48 49 50 51 52 53 54 55 56  

4.4.7 Información sobre excipientes  

Debido a que este producto medicinal contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (es decir la deficiencia a la lactasa de Lapp o la malabsorción de glucosa – galactosa) no deben tomar Xarelto (ver sección “Composición cualitativa y cuantitativa”).   

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción  

4.5.1 Interacciones farmacocinéticas  

El rivaroxabán se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y por excreción renal del fármaco no modificado, en que intervienen los sistemas transportadores de glucoproteína P (gp-P) / y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). 57  

4.5.1.1 Inhibición del CYP 58 59  

El rivaroxabán no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.  

4.5.1.2 Inducción del CYP 60  

El rivaroxabán no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP.  

4.5.1.3 Efectos sobre el rivaroxabán  

El uso concomitante de Xarelto con inhibidores potentes del CYP 3A4 61 y de la gp-P  

62 63 64 65 66puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica.  

La administración concomitante de Xarelto con el ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media del rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento de 1.7 veces de la Cmáx media del rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. 67 68 69 La administración concomitante de Xarelto con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg dos veces al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces del ABC media del rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media del rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. 70 71  

Por lo tanto, Xarelto no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 72  

Se prevé que otras sustancias activas que inhiben potentemente solo a una de las vías de eliminación del rivaroxabán, ya sea CYP 3A4 o gp-P, aumentarán las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán en menor medida.  

  

Otros principios activos que inhiben sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el CYP3A4 o la P-gp, son de esperar que aumenten las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor etensión.  

La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la gp-P, ocasionó un aumento de 1.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.4 veces de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx, se considera no relevante clínicamente. 73 74  

La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces del ABC y la Cmáx medias del rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.  

75  

En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg, tres veces al día) produjo un aumento de 1.8 veces en el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces en la Cmáx, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2.0 veces en el ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces en la Cmáx, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante (ver la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 76  

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento de 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.3 veces de la  

Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 77  

La administración concomitante de Xarelto con rifampicina, un potente inductor del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo una disminución aproximada del 50% del ABC media del rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de Xarelto con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática del rivaroxabán. 78  

Se consideró que la disminución en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán fue clínicamente irrelevante 79 en pacientes tratados con 10 mg de Xarelto una vez al día para la prevención del TEV después de cirugías ortopédicas mayores en las extremidades inferiores.  

4.5.2 Interacciones farmacodinámicas  

Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Xarelto (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de rivaroxabán (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).80  

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg, dosis de mantenimiento) no mostró ninguna interacción farmacocinética (con Xarelto 15 mg), pero se observó un aumento relevante de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 81 82  

No se ha observado ninguna prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la administración concomitante de Xarelto (15 mg) y 500 mg de naproxeno. 83  No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).  

El cambio de los pacientes de warfarina (INR 2.0 a 3.0) a Xarelto (20 mg) o de Xarelto (20 mg) a warfarina (INR 2.0 a 3.0) aumentó el tiempo de protrombina/INR (Neoplastina) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de INR de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena.   

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de Xarelto durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad anti- factor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron solo el efecto de Xarelto (ver sección “Posología y forma de administración”).  

Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, puede utilizarse la determinación del INR a la Cmínima de rivaroxabán (24 horas después de la toma previa de rivaroxabán), pues esta prueba es mínimamente afectada por rivaroxabán en este intervalo temporal.  

No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Xarelto.  

4.5.3 Alimentos y productos lácteos 84  

Xarelto 10 mg puede tomarse con o sin alimentos (ver sección “Propiedades farmacocinéticas”).  

  

4.5.4 Interacciones que se han probado en la práctica  

No hubo interacciones farmacocinéticas mutuas entre rivaroxabán y midazolam 85 (sustrato de CYP 3A4), digoxina 86 (sustrato de glucoproteína P) o atorvastatina 87 (sustrato de CYP 3A4 y gp-P).  

La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones omeprazol 88, el receptor antagonista H2 ranitidina 89, el antiácido hidróxido de aluminio / hidróxido de magnesio 90 , naproxeno 91, clopidogrel 92 93 o enoxaparina 94, no afectó la biodisponibilidad y farmacocinética de rivaroxabán.  

No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas clínicamente significativas cuando se administró Xarelto conjuntamente con 500 mg de ácido acetilsalicílico. 95   

4.5.5 Interacciones con parámetros de laboratorio  

Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, HepTest®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción de Xarelto (ver sección “Propiedades farmacodinámicas”).  

4.6 Embarazo y lactancia  

4.6.1 Mujeres en edad fértil / anticoncepción  

Xarelto deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil solo con medidas anticonceptivas efectivas.  

4.6.2 Embarazo 96  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en mujeres embarazadas.  

En ratas y conejos, rivaroxabán demostró una toxicidad materna marcada con cambios placentarios relacionados con su mecanismo de acción farmacológico (por ejemplo, complicaciones hemorrágicas) que ocasiona toxicidad en la reproducción (ver “Datos preclínicos sobre seguridad”). No se ha identificado ningún potencial teratógeno primario. Debido al riesgo intrínseco de hemorragia y a la evidencia de que rivaroxabán atraviesa la placenta, Xarelto está contraindicado en el embarazo (ver sección “Contraindicaciones”, “Datos preclínicos sobre seguridad”).   

4.6.3 Lactancia  

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en madres lactantes. En ratas, el rivaroxabán se secreta por la leche materna. 97  

Por lo tanto, Xarelto solo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna (ver sección “Contraindicaciones”,”Datos preclínicos sobre seguridad”).  

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas  

Se han informado eventos de síncope y mareos que pueden afectar la capacidad de un individuo para conducir y usar maquinaria (ver sección “Efectos indeseados”). Los pacientes que experimentan estas reacciones adversas no deben conducir vehículos ni usar maquinaria.  

4.8 Eventos Adversos 98  

4.8.1 Resumen del perfil de seguridad  

Se ha evaluado la seguridad de Xarelto en cuatro estudios de fase III, con 6,097 pacientes expuestos a 10 mg de Xarelto sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores (reemplazo total de la cadera o reemplazo total de la rodilla), en 3,997 pacientes médicamente enfermos y hospitalizados tratados durante un periodo de hasta 39 días, y en tres ensayos de fase III de tratamiento del TEV con 4,556 pacientes expuestos a 15 mg de Xarelto dos veces al día durante 3 semanas seguidos de 20 mg una vez al día o expuestos a 20 mg una vez al día, tratados durante un periodo de hasta 21 meses.  

En total, se reportó que cerca del 67% de los pacientes expuestos a por lo menos una dosis de rivaroxabán presentaron eventos adversos emergentes del tratamiento. Alrededor del 22% de los pacientes experimentaron eventos adversos considerados relacionados con el tratamiento, según la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con 10 mg de Xarelto sometidos a la cirugía de remplazo de cadera o rodilla y en los pacientes enfermos hospitalizados, los eventos hemorrágicos ocurrieron en aproximadamente el 6.8 % y el 12.6% de los pacientes respectivamente; y la anemia ocurrió en alrededor del 5.9 % y 2.1% de los pacientes, respectivamente.   

Debido al modo de acción farmacológico, Xarelto puede asociarse a un aumento del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta de cualquier tejido y órgano, que puede producir anemia posthemorrágica. El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).   

Los signos, síntomas y gravedad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud de la hemorragia y/o anemia (ver sección “Sobredosis/Tratamiento de hemorragias”).   

Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y shock inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardiaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia.   

Se han notificado de Xarelto complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia grave, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de una hemorragia

4.8.2 Lista tabulada de eventos adversos  

Las frecuencias de los EA reportados con Xarelto se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como:  

muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), 

 

Tabla 1: Todos los eventos adversos al fármaco, emergentes del tratamiento, reportados en pacientes en estudios fase III (RECORD 1-4 combinados, EINSTEIN-TVP, EINSTEIN Extension, EINSTEIN PE, ROCKET AF, J?ROCKET, MAGELLAN y ATLAS)

Clase de órgano o sistema
(MedDRA)

Frecuentes

Poco frecuentes

Raros

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia (incl. parámetros de laboratorio respectivos)

Trombocitosis (incl. aumento del recuento de plaquetas) A

 

Trastornos cardiacos

 

Taquicardia

 

Trastornos oculares

Hemorragia ocular (incl. hemorragia conjuntival)

 

 

Trastornos gastrointestinales

Hemorragia gingival Hemorragia del tracto gastrointestinal (incl. hemorragia rectal)

Dolores gastrointestinales y abdominales

Dispepsia

Náuseas

Estreñimiento A

Diarrea

Vómitos A

Sequedad de boca

 

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fiebre A

Edema periférico

Disminución general de energía y fuerza (incl. fatiga y astenia)

Sensación de malestar

 

Edema localizado A

Trastornos hepatobiliares

 

Función hepática anómala

Ictericia

Trastornos del sistema inmunológico

 

Reacción alérgica

Dermatitis alérgica

 

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones tras procedimientos terapéuticos

Hemorragia después de la intervención (incl. anemia postoperatoria y hemorragia de la herida)

Contusión

Secreción por la herida A

 

Seudoaneurisma vascular C

Exploraciones complementarias

Aumento de las transaminasas

 

Aumento de la bilirrubina

Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre A

Aumento de la LDH A

Aumento de la lipasa A

Aumento de la amilasa A

Aumento de la GGT A

Aumento de la bilirrubina conjugada (con o sin aumento concomitante de la ALT)

Trastornos musculoesqueléticos, óseos y del tejido conectivo

Dolor en las extremidades A

Hemartrosis 

Hemorragia muscular 

Trastornos del sistema nervioso

Mareos

Cefalea

Hemorragia cerebral e intracraneal

Síncope

 

Trastornos renales y urinarios

Hemorragia del tracto urogenital (incl. hematuria y menorragia B)

Insuficiencia renal (incl. aumento de la creatinina en la sangre, aumento de la urea en la sangre) A

 

 

Trastornos del tracto respiratorio

Epistaxis

Hemoptisis

 

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito (incl. casos poco frecuentes de prurito generalizado)

Exantema

Equimosis

Hemorragia cutánea y subcutánea

Urticaria

 

 

Trastornos vasculares

Hipotensión

Hematoma

 

 

A    observado después de cirugía ortopédica mayor en las extremidades inferiores

B    observado en el tratamiento de TEV como muy frecuente en mujeres < 55 años

i     infrecuentemente en la terapia de prevención en el SCA (después de la intervención percutáne

 

 

4.8.2.1         Observaciones posteriores a la comercialización   

Los siguientes eventos adversos se han reportado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de Xarelto. La frecuencia de estos eventos adversos reportados a partir de la experiencia posterior a la comercialización no se puede estimar.   

Alteraciones del sistema inmunológico: angioedema y edema alérgico (en los ensayos combinados de fase III, estos eventos fueron poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100)).99  

 

 

 

4.9 Sobredosis  

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg sin complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos. 102 Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis supraterapéuticas de 50 mg o superiores.  

No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. Puede considerarse el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Xarelto. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que el rivaroxabán sea dializable.  

4.9.1 Tratamiento de hemorragias  

Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe rivaroxabán, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. El rivaroxabán tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas. El tratamiento debe individualizarse en función de la gravedad y localización de la hemorragia. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo, para la epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas.  

Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente reversor procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC) 103, concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos productos en las personas que reciben Xarelto (ver la sección “Propiedades farmacodinámicas”).  

No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante del rivaroxabán.   

Hay experiencia limitada con el ácido tranexámico y no hay experiencia con el ácido aminocaproico y la aprotinina en las personas que reciben Xarelto. No hay ni justificación científica para el beneficio ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina en personas que reciben Xarelto. 104  

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  

5.1 Propiedades farmacodinámicas  

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores Directos del factor  Xa  

Código ATC: B01AF01  

5.1.1 Mecanismo de acción  

El rivaroxabán es un inhibidor del factor directo Xa altamente selectivo, con biodisponibilidad oral.  

La activación del factor X al factor Xa (FXa) mediante la vía intrínseca y extrínseca juega una función central en la cascada de coagulación de sangre. 105 106 El FXa convierte la protrombina directamente a trombina a través del complejo de la protombinasa y en última instancia, esta reacción deriva en la formación de coágulos de fibrina y la activación de plaquetas  por la trombina. Una molécula del FXa es capaz de generar más de 1000 moléculas de trombina debido a la naturaleza amplificadora de la cascada de coagulación. Además, la tasa de reacción del FXa unido a la protrombinasa, aumenta 300,000 veces en comparación la del FXa libre, y causa una explosión generadora de trombina. 107 108 109 110 111 Los inhibidores selectivos del FXa pueden eliminar la explosión amplificada generadora de trombina. Como consecuencia, varias pruebas de coagulación específicas y globales se ven afectadas por el rivaroxabán. En seres humanos, se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. 112 113 114 115 116  

5.1.2 Efectos farmacodinámicos  

En seres humanos, se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. 117 El rivaroxabán afecta el tiempo de protrombina (TP) de una manera dependiente de la dosis, con una correlación cercana a las concentraciones plasmáticas (valor r equivale a 0.98), si se usa Neoplastina para el ensayo. Otros reactivos arrojarían distintos resultados. La lectura del TP se debe realizar en segundos ya que el índice internacional normalizado, INR (Índice Internacional Normalizado) está calibrado y validado únicamente para cumarinas y no se puede usar para ningún otro anticoagulante. En pacientes sometidos a cirugías ortopédicas mayores, los 5/95 percentiles para el TP (Neoplastina), de 2 a 4 horas después de la administración del comprimido (es decir, en el momento del efecto máximo), variaron de 13 a 25 segundos.  

En un estudio de farmacología clínica sobre la reversión de la farmacodinámica de rivaroxabán en sujetos adultos sanos (n = 22), se evaluaron los efectos de dosis únicas (50 UI/kg) de dos tipos diferentes de PCC, un PCC de 3 factores (Factores II, IX y X) y un PCC de 4 factores (Factores II, VII, IX y X). El PCC de 3 factores redujo la media de los valores del TP de Neoplastin® en, aproximadamente, 1.0 segundo dentro de los 30 minutos, en comparación con reducciones de, aproximadamente, 3.5 segundos observadas con el PCC de 4 factores. En cambio, el PCC de 3 factores tuvo un efecto global más rápido y mayor en la reversión de los cambios en la generación de trombina endógena respecto del PCC de 4 factores (ver la sección “Sobredosis”). 118  

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también se prolongaron de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se los recomienda para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán. La actividad contra el factor Xa también se afectada por rivaroxabán; sin embargo, no se dispone de un estándar para la calibración.   

No es necesario monitorizar los parámetros de coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Xarelto.  

El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) y el HepTest también están prolongados de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se los recomienda para evaluar el efecto farmacodinámico de rivaroxabán.  

No es necesario monitorizar los parámetros de coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Xarelto. Sin embargo, si se indica clínicamente, las concentraciones de rivaroxabán se pueden medir mediante pruebas del antifactor Xa cuantitativas calibradas (ver la sección Propiedades farmacocinéticas).  

5.1.3 Prevención de ETV: Eficacia y seguridad clínica 119  

La prevención de eventos tromboembólicos venosos (ETV) en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores.  

El programa clínico de rivaroxabán fue diseñado para demostrar la eficacia de Xarelto en la prevención de eventos tromboembólicos venosos  (ETV), es decir, trombosis proximal y distal de venas profundas (TVP), embolia pulmonar (EP), en pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor de las extremidades inferiores. Se evaluaron más de 9,500 pacientes (7,050 con cirugía de remplazo total de caderas, 2,531 con cirugía de remplazo total de rodilla) en estudios clínicos controlados, aleatorizados, a doble ciego, de fase III, en el programa RECORD.  

Se compararon 10 mg de Xarelto una vez al día, todos los días, comenzando no antes de 6 horas posoperatorias con 40 mg de enoxaparina, una vez al día, todos los días, comenzando 12 horas preoperatorias.  

En tres estudios de fase III (ver Tabla 2) el rivaroxabán redujo significativamente la tasa de TEV total (cualquier TVP detectado venográficamente o sintomático, EP no fatal o  muerte) y TEV mayor (TVP proximal, EP no fatal y muerte asociada con TEV), los criterios de valoración primaria especificados con anticipación y los criterios de valoración secundarios de eficacia más importantes. Más aún, en los tres estudios, la tasa de TEV sintomática (TVP sintomática, EP no fatal y muerte asociada con TEV) fue inferior en los pacientes tratados con Xarelto en comparación con los pacientes tratados con enoxaparina.  

 

 

El principal criterio de valoración de la seguridad, la hemorragia mayor, mostró tasas comparables en los pacientes tratados con 10 mg de Xarelto, en comparación con 40 mg de enoxaparina.

Tabla 1: Resultados de eficacia y seguridad de los estudios clínicos de fase III

 

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Población del estudio

4541 pacientes
sometidos a cirugía de remplazo total de cadera

2509 pacientes
 sometidos a cirugía de remplazo total de cadera

2531 pacientes
sometidos a cirugía de remplazo total de rodilla

Tratamiento Posología y Duración

Riva­roxabán
10 mg od
35 ± 4 días

Enoxa­parina
40 mg od
35 ± 4 días

p

Riva­roxabán
10 mg od
35 ± 4 días

Enoxa­parina
40 mg od
12 ± 2 días

p

Riva­roxabán
10 mg od
12 ± 2 días

Enoxa­parina
40 mg od
12 ± 2 días

p

TEV
total

18
(1.1%)

58
(3.7%)

<0.001

17
(2.0%)

81
(9.3%)

<0.001

79
(9.6%)

166
(18.9%)

<0.001

Tasa de TEV mayor

4
(0.2%)

33
(2.0%)

<0.001

6
(0.6%)

49
(5.1%)

<0.001

9
(1.0%)

24
(2.6%)

0.01

TEV sintomático

6
(0.4%)

11
(0.7%)

 

3
(0.4%)

15
(1.7%)

 

8
(1.0%)

24
(2.7%)

 

Hemorragias mayores

6
(0.3%)

2
(0.1%)

 

1
(0.1%)

1
(0.1%)

 

7
(0.6%)

6
(0.5%)

 

 al día en las primeras 3 semanas de tratamiento, seguido de 20 mg una vez al día) sin la administración concomitante de un inductor potente del CYP 3A4. 160  

5.2.12 Datos farmacocinéticos en pacientes 161  

En pacientes que recibían rivaroxabán 10 mg, una vez al día, para la prevención del TEV, la concentración media geométrica (intervalo del 90%) a 2 - 4 h y a aproximadamente 24 h después de la dosis (que representa, en líneas generales, las concentraciones máxima y mínima durante el intervalo de la dosis) fue de 101 (7 - 273) y 14 (4 - 51) μg/l, respectivamente.  

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

La evaluación  de seguridad no clínica de los datos de estudios convencionales y apropiados sobre seguridad farmacológica, estudios de toxicidad de dosis única y repetida, sobre genotoxicidad, fototoxicidad y carcionogenia y toxicidad en la reproducción, no revela riesgos especiales para los seres humanos.  

No se observó toxicidad específica en relación con algún órgano hasta las dosis más altas investigadas.  

  

  

5.3.1 Farmacología de seguridad 162   

La función cardiovascular, respiratoria y del sistema nervioso central no se vieron afectadas. No se observó un potencial pro-arritmogénico.  

No se observaron efectos clínicamente relevantes en relación con la motilidad gastrointestinal, la función hepática, la función renal y los niveles de glucosa en sangre.   

5.3.2 Toxicidad aguda y dosis repetidas  

El rivaroxabán demostró toxicidad aguda baja en ratas y ratones.  

El rivaroxabán se investigó en estudios de dosis repetidas de hasta 6 meses en ratas 163 y de hasta 12 meses en perros 164. En base al modo de acción farmacológico, no se pudo establecer un NOEL debido a los efectos en el tiempo de coagulación. Todo hallazgo adverso, excepto por una ligera reducción en el aumento de peso en ratas y en perros, se pudo relacionar con un efecto farmacológico exagerado del compuesto. En perros a niveles de exposición muy altos, se observaron hemorragias espontáneas graves. Los NOAEL posteriores a la exposición crónica son de 12.5 mg/kg en ratas y 5 mg/kg en perros.  

5.3.3 Carcinogenia 165 166  

El rivaroxabán se investigó hasta  60 mg/kg/día, alcanzando niveles de exposición similares a los de seres humanos (ratones) o hasta 3.6 veces más (ratas) que en seres humanos.  

El rivaroxabán no demostró potencial carcinogénico en ratas y ratones.  

5.3.4   Toxicología reproductiva  167 168 169 170 171 172  

El rivaroxabán se investigó en estudios de toxicidad en el desarrollo a niveles de exposición de hasta 14 veces (ratas) y hasta 33 veces (conejos) por encima de la exposición terapéutica en seres humanos. El perfil toxicológico se caracteriza principalmente por la toxicidad materna debido a efectos farmacodinámicos exagerados. Hasta la dosis más alta investigada, no se identificó ningún potencial teratogénico primario (ver sección “Embarazo y lactancia”).  

[14C]La radioactividad relacionada con rivaroxabán penetró la barrera placentaria en las ratas. En ninguno de los órganos y tejidos fetales, la exposición en términos de concentraciones máximas o ABC, excedió la exposición en la sangre materna. La exposición promedio en los fetos, en base a un ABC (0-24), alcanzó cerca del 20% de la exposición en la sangre materna. Las glándulas mamarias tuvieron un ABC aproximado equivalente en sangre, lo que indica la secreción de radioactividad en la lecha (ver sección “Embarazo y lactancia”),   

El rivaroxabán no mostró un efecto sobre la fertilidad masculina o femenina hasta 200 mg/kg (ver sección “Embarazo y lactancia”).  

5.3.5 Lactancia 173  

[14C] El rivaroxabán se administró oralmente a ratas Wistar lactantes (día 8 a 10 posparto), en forma de una dosis oral única de 3 mg/kg de peso corporal.  

[14C] La radioactividad relacionada con rivaroxabán se excretó en la leche de las ratas lactantes solo en poca medida, en relación con la dosis administrada: La cantidad calculada de radioactividad excretada con la leche fue del 2.12% de la dosis materna dentro de las 32 horas posteriores a la administración (ver sección “Embarazo y lactancia”).  

5.3.6 Genotoxicidad 174 175 176  

No se observó genotoxicidad en una prueba de detección de mutación genética en bacteria (prueba de Ames), ni en una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas ni en una prueba in vivo del micronúcleo.  

6. DATOS FARMACÉUTICOS  

6.1 Lista de excipientes 177 178  

Excipientes  

Celulosa microcristalina,  

Croscarmelosa sódica,  

Hipromelosa 5 cP,  

Lactosa monohidratada,  

Estearato de magnesio, Laurilsulfato sódico  

Xarelto 10 mg  

Óxido férrico rojo,  

Hipromelosa 15 cP,  

Macrogol 3350,  

Dióxido de titanio  

6.2 Incompatibilidades  

Ninguna conocida.  

6.3 Instrucciones de uso / manipulación   

Ninguna  

 

 

Peso molecular: 435.89  

7.1.2   Estructura química 180  

  

  

  

Imagen  

  

  

  

  1. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, Pineo GF, Colwell CW, Anderson FA, Jr: Prevention of venous thromboembolism., Chest. 2001 Jan;119(1 Suppl):132S-75S. bayer document no. 200103426  

  1. Muehlhofer E, Migge A, Kubin M, Dierig C, Mueck W: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective  

  

total hip replacement – odixa-hip2 study, study no. Bay 59-7939 – 10944, Product Report No. MRR-00135 // modul 1-4  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 597939, an oral direct factor Xa inhibitor, in a phase IIb dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement(Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II), study no. Bay 59-7939 / 10944, Product Report No. PH-33957  

  1. Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip or total knee replacement (Bay 59-7939/10944 - odixahip II and Bay 59-7939/10944 - odixa-knee), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. PH-34168  

  1. Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement (Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II and Bay 59-7939/11527 - odixa-hip OD), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 11527, Product Report No. PH-34298  

  1. Irwin M, Nadel A, Murray A: Oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in the prevention VTE in patients undergoing total knee replacement. odixa-knee – a phase IIb dose-ranging trial (SN 010945): Bayer Healthcare AG; 2005. study no. Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. MRR-00161 // modul 1-4  

  1. Mueck W: Explanatory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 597939, an oral direct factor Xa inhibitor, in a phase IIb dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total knee replacement (BAY 59-7939/10945 oxidaknee). study no. BAY 59-7939 / 10945, Product Report No. PH-34169  

  1. Muehlhofer E, Dierig C: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study of oncedaily regimen of BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement - ODIXaHIP.OD Study (SN 011527): Bayer HealthCare AG; 2005. study no. BAY 59-7939 / 011527, Product Report No. MRR-00174 // modul 1-4  

  1. Muehlhofer E, Dierig C: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study of oncedaily regimen of BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement - ODIXaHIP.OD Study (SN 011527): Bayer HealthCare AG; 2005. study no. BAY 59-7939 / 011527, Product Report No. MRR-00174 // modul 1-4  

  1. Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement (Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II and Bay 59-7939/11527 - odixa-hip OD), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 11527, Product Report No. PH-34298  

  1. Muehlhofer E, Beckmann H: oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in patients with acute symptomatic deep vein thrombosis - odixa-DVT (SN 011223): Bayer Healthcare AG; 2006. Product Report No. MRR-00150 // modul 1-2  

  1. Soglian A, Beckmann H: once-daily oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis. The einstein-DVT dosefinding study. A phase II evaluation. (SN 011528): Bayer Healthcare AG; 2006. Product Report No. MRR-00223 // modul 1-4  

  1. Mueck W: exploratory Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 597939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies in patients with acute symptomatic deep vein thrombosis (Bay 59-7939/11223 - odixa-DVT and Bay 597939/11528 - Einstein-DVT). study no. BayY 59-7939 / 12143, Bay 59-7939 / 11223, Bay 597939 / 11528, Product Report no. PH-34581  

  1. Homering M: Integrated analysis of Bay 59-7939 based on data from the studies 11223 and 11528 with regard to exposure-response in adjudicated efficacy events and bleeding events (treatment of venous thromboembolism). Study no. Bay9-7939 / 11223, Bay9-7939 / 11528, Product Report no. PH-34764  

  1. Kubitza D, Voith B, Becka M: Randomized, open-label, two-fold cross-over study to investigate the effect of a high fat, high calorie meal on safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 10 mg Bay 59-7939 given orally as 2 x 5 mg tablets in 12 healthy male subjects (SN 10846): Bayer healthcare AG; 2003. Product Report no. PH-33003 // modul 1-5  

  1. JD 019 (Justification document), Stampfuss, Crushed tablets,valid as per Jan 2013, Changes from CCDS 06 to CCDS 07  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with hepatic impairment (classified as Child Pugh A or B) and in age- and weight-matched male and female healthy subjects following single-dose administration in a single-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN  

11003): Bayer HealthCare AG; 2006, Product Report No. PH-34521  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. PH-34655  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with renal impairment and in age comparable male and female subjects with normal renal function following single-dose administration in a multiple-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN 11002): Bayer HealthCare AG;  

2006. study no. BAY 59-7939 / 011002, Report No. PH-34327  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. PH-34655  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75 years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebo-controlled trial. Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. Report no. PH-34102, Module 5.3.3.2  

  1. Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5  

  1. Kubitza D,Becka M,Mueck W: Investigation of safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects older than 75 years compared to young subjects of both genders in a randomized, single-blind, placebo-controlled trial. Study-no. bay 59-7936 / 11569, Bayer HealthCare AG; 2005. Report no. PH-34102, Module 5.3.3.2  

  1. Lettieri J, Cihon F, Sundaresan P. The effects of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of BAY 59-7939. Study-no. bay 59-7936 / 10850, Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No.: MMRR-1656 // Module 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. Product Report No.: PH-34035  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Single-blind, randomized investigation of safety, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in male and female subjects of different weight categories. Study-no. bay 59-7936 / 10568, Bayer HealthCare AG 2005. Product Report No.: PH-34035  

  1. Mazzu A, Bangerter K, Lettieri J: A study to evaluate the single-dose pharmacokinetics of BAY 59-7939 (rivaroxaban) in Black, Hispanic and Caucasian healthy subjects. Study no. BAY 59-7939 / 12090. Development Product Report No. MRR-1678 (2007)  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Steinke W: BAY 59-7939: Qualitative and Quantitative Whole-body Autoradiography. Distribution of Radioactivity and Elimination from Blood, Organs and Tissues after Single  

Oral Administration of [14C]BAY 59-7939 to Pregnant Wistar Rats. Study No.: I 3001589. Product Report 34872  

  1. Schwarz T, Daehler HP, Busch N: BAY 59-7939: Secretion of radioactivity into milk of lactating rats after single oral administration of [14C]BAY 59-7939. Study no. I3001741: Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33434  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Kubitza D, Mueck W: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, twofold cross-over study to investigate the influence of a pre- and coadministration of 200 mg ketoconazole once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 597939 in comparison to a single oral dose of 10 mg of BAY 59-7939 alone in 12 healthy male subjects. Report No. PH-33159 (2005)  

  

  

  

  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M, Angerstein W: Non-randomized, non-blinded, non-placebocontrolled study with intra-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 400 mg ketoconazole once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of multiple oral doses of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to multiple oral doses of 10 mg of BAY 59-7939 alone in healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 11936. Product Report No. PH-34812  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M, Froede C: Non-randomized, non-blinded, non-placebocontrolled study with inter-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 600 mg Ritonavir bid on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to a single oral doseof 10 mg of BAY 59-7939 alone in healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 11935. Report No. PH- PH-34879  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M. Randomized, open label, 2-fold cross-over study to investigate the influence of multiple doses of 400 mg fluconazole on safety, tolerability, and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg rivaroxaban in healthy male subjects: Bayer HealthCare AG; 2010. Report No. PH-36370  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Dittmar Sabine: 002 JD (Justification Document) valid as per 21 Jan 2008  

Update/Correction (section: 4.8) Update (sections 4.4.4, 4.5, 4.9, 5.2.8) - Changes from CCDS version 1 to 2  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. JD 026 (Justification document), Holberg G., ‘Inclusion of non-interventional study XAMOS’; valid as per 15 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. JD 020 (Justification document), Stuerzenbecher A., Concomitant use with  

ticagrelor/prasugrel, valid as per 12 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  

  

  

  

  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. JD 022 (Justification document), Spiro T, Inclusion of new paragraph on neuraxial (epidural/spinal) anesthesia, valid as per 11 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. JD 029, Berkowitz S., Inclusion of new “Paragraph on neuraxial (epidural/spinal) anesthesia”, valid as per 02 Sep 2014, Change from CCDS 05 to CCDS 06  

  1. JD 021 (Justificaion document), Spiro T, Inclusion of new paragraph on surgery and interventions, valid as per 11 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. Muehlhofer E, Dierig C: Oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients undergoing total hip replacement. ODIXa-HIP - a phase II dose escalating proof of principle trial (SN 010942): Bayer HealthCare AG; 2004. study no. BAY 59-7939 / 10942, Product Report no. MRR-00086. // modul 1-4  

  1. Muehlhofer E, Migge A, Kubin M, Dierig C, Mueck W: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement – odixa-hip2 study, study no. Bay 59-7939 – 10944, Product Report No. MRR-00135 // modul 1-4  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 597939, an oral direct factor Xa inhibitor, in a phase IIb dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement(Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II), study no. Bay 59-7939 / 10944, Product Report No. PH-33957  

  1. Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip or total knee replacement (Bay 59-7939/10944 - odixahip II and Bay 59-7939/10944 - odixa-knee), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. PH-34168  

  1. Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement (Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II and Bay 59-7939/11527 - odixa-hip OD), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 11527, Product Report No. PH-34298  

  1. Irwin M, Nadel A, Murray A: Oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in the prevention  

VTE in patients undergoing total knee replacement. odixa-knee – a phase IIb dose-ranging  

  

  

  

  

trial (SN 010945): Bayer Healthcare AG; 2005. study no. Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. MRR-00161 // modul 1-4  

  1. Mueck W: Explanatory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 597939, an oral direct factor Xa inhibitor, in a phase IIb dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total knee replacement (BAY 59-7939/10945 oxidaknee). study no. BAY 59-7939 / 10945, Product Report No. PH-34169  

  1. Muehlhofer E, Dierig C: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study of oncedaily regimen of BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement - ODIXaHIP.OD Study (SN 011527): Bayer HealthCare AG; 2005. study no. BAY 59-7939 / 011527, Product Report no. MRR-00174 // modul 1-4  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: A randomized, double-blinded, double-dummy, 4-way crossover, placebo- and active-controlled phase-I study to investigate the influence of single doses (15 and 45 mg) of BAY 59-7939 on the QTc interval in healthy male and female subjects (SN 11275): Bayer HealthCare AG 2005, study no. BAY 59-7939 / 011275, Product Report no. PH-34050  

  1. CTD-Rivaroxaban, Pharmacokinetics written summary 2.6.4  

  1. Radtke M: Determination of the inhibitory potency of BAY 59-7939 towards human CYP isoforms: Bayer HealthCare AG; 2001. Product Report No. PH-31634  

  1. Radtke M: Determination of the inhibitory potency of BAY 59-7939 towards human CYP isoforms: Bayer HealthCare AG; 2001. Product Report No. PH-31634  

  1. Kern A: BAY 59-7939 - Evaluation of the CYP induction potential of BAY 59-7939 in cultured human hepatocytes: Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33718  

  1. Radtke M: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): Effects of Drugs on the Oxidative Metabolism of BAY 59-7939 In Vitro. Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-34973  

  1. Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies in L-MDR1 Cells to Evaluate the P-gp-substrate Characteristics. Product Report PH-34986  

  1. Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies to evaluate the inhibitory potential of various drugs on the efflux of BAY 59-7939 across L-MDR1 Cells. Product Report PH-35258  

  1. Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies to evaluate the inhibitory potential of Quinidine on the efflux of BAY 59-7939 across L-MDR1 Cells Product Report PH-35323  

  

  

  1. Boerngen K, Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro studies to evaluate the inhibitory potential of Fluconazole on the efflux of BAY 59-7939 across LMDR1 cells Product Report PH-36462  

  1. Boerngen K, Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): BAY 59-7939: In vitro Studies to evaluate the inhibitory potential of Dronedarone on the efflux of BAY 59-7939 across L-MDR1 Cells. Product Report PH-36581  

  1. Kubitza D, Mueck W: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, twofold cross-over study to investigate the influence of a pre- and coadministration of 200 mg ketoconazole once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 597939 in comparison to a single oral dose of 10 mg of BAY 59-7939 alone in 12 healthy male subjects. Report No. PH-33159 (2005)  

  1. Mück W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trials BAY 59-7939/11273  

(absolute bioavailability), BAY 59-7939/11865 (erythromycin interaction), BAY 597939/10992 (ketoconazole 200 mg interaction), BAY 59-7939/11936 (ketoconazole 400 mg interaction) and BAY 59-7939/11935 (ritonavir interaction) with specific emphasis on the impact on BAY 59-7939 hepatic and renal clearance and oral bioavailability – a pilot investigation. Local Study Number: BAY-59-7939-012623, BAY-59-7939-011273, BAY-597939-011865, BAY-59-7939-010992, BAY-59-7939-011936, BAY-59-7939-011935. Product Report No. PH-34928  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M, Angerstein W: Non-randomized, non-blinded, non-placebocontrolled study with intra-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 400 mg ketoconazole once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of multiple oral doses of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to multiple oral doses of 10 mg of BAY 59-7939 alone in healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 11936. Product Report No. PH-34812  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M, Froede C: Non-randomized, non-blinded, non-placebocontrolled study with inter-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of 600 mg Ritonavir bid on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to a single oral doseof 10 mg of BAY 59-7939 alone in healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 11935. Report No. PH- PH-34879  

  1. Mück W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trials BAY 59-7939/11273  

(absolute bioavailability), BAY 59-7939/11865 (erythromycin interaction), BAY 597939/10992 (ketoconazole 200 mg interaction), BAY 59-7939/11936 (ketoconazole 400 mg interaction) and BAY 59-7939/11935 (ritonavir interaction) with specific emphasis on the impact on BAY 59-7939 hepatic and renal clearance and oral bioavailability – a pilot investigation. Local Study Number: BAY-59-7939-012623, BAY-59-7939-011273, BAY-597939-011865, BAY-59-7939-010992, BAY-59-7939-011936, BAY-59-7939-011935. Product Report No. PH-34928  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Kubitza D,Becka M,Mueck W: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, twofold cross-over study to investigate the influence of multiple doses of 500 mg clarithromycin bid on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single dose of 10 mg Rivaroxaban/BAY 59-7939 in comparison to a single dose of 10 mg Rivaroxaban/BAY 597939 alone in healthy male subjects. Local Study Number: BAY-59-7939-012612, Product Report No.: PH-35302  

  1. Kubitza Dagmar: JD 004 (Justification document) valid as per 03 Jun 2008  

“Clarithromycin” (section 4.5.1.3)- Changes from CCDS 02 to 03  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M, Maschke C: Randomized, non-blinded, non-placebo- 

controlled, twofold cross-over study to investigate the influence of multiple doses of 500 mg erythromycin tid on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single dose of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to a single dose of 10 mg BAY 59-7939 alone in healthy male subjects. Study no. BAY 59-7939 / 11865. Product Report No. PH34807  

  1. JD 025 (Justificaion document), Kubitza D., Additional information on Xarelto in patients with renal impairment concomitantly treated with a moderate CYP3A4 inhibitor, valid as per 10 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M. Randomized, open label, 2-fold cross-over study to investigate the influence of multiple doses of 400 mg fluconazole on safety, tolerability, and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg rivaroxaban in healthy male subjects: Bayer HealthCare AG; 2010. Report No. PH-36370  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Non-randomized, non-blinded, non-placebo-controlled study with intra-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of rifampicin qd on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg BAY 59-7939/rivaroxaban in comparison to a single dose of 20 mg of BAY 597939/rivaroxaban alone in healthy male subjects. Study no. BAY 59-7939 / 12680. Product Report No. PH-35044  

  1. Dittmar Sabine: 002 JD (Justification Document) valid as per 21 Jan 2008  

Update/Correction (section: 4.8) Update (sections 4.4.4, 4.5, 4.9, 5.2.8) - Changes from CCDS version 1 to 2  

  1. Kubitza D, Voith B, Becka M, Zuehlsdorf M: Single dose, non-blinded, randomized, nonplacebo-controlled crossover study to investigate the potential influence of 40 mg of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 10 mg BAY 59-7939 and vice versa in healthy, male subjects (SN 10848): Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32714. // modul 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a clopidogrel run-in period to investigate the influence of two doses of clopidogrel once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939 in 14 healthy male subjects and vice versa (SN 11279): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33951  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: This study will investigate the platelet aggregation response of healthy male subjects to Clopidogrel and continue “responders” in a randomized, nonblinded, three-way cross-over study part to investigate the influence of two doses of Clopidogrel once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939. Study no. BAY 59-7939 / 011864, Product Report no. PH-34763  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a naproxen run-in period to investigate the influence of two doses of naproxen once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939 in 14 healthy male subjects and vice versa (SN 11124): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33776  

  1. Kubitza D, Voith B, Becka M, Zuehlsdorf M: Single dose, non-blinded, randomized, nonplacebo-controlled crossover study to compare safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 20 mg BAY 59-7939 given either as four 5 mg tablets or one 20 mg tablet and to investigate the effect of a high fat, high calorie or high carbohydrate meal on safety, tolerability and pharmacokinetics of one 20 mg tablet BAY 59-7939 in healthy, male subjects (SN 10989): Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32952 // modul 15  

  1. Kubitza D, Mueck.W., Becka M: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, 3-fold cross-over study to investigate the influence of the co-administration of 7.5 mg midazolam  

  

  

  

  

OD on the safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of a single oral dose of 10 mg BAY 59-7939 in comparison to a single oral dose of 20 mg of BAY 59-7939 alone in 12 healthy male subjects and vice versa (SN 10993): Bayer HealthCare AG; 2004. report No. PH-33240 // modul 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blind, non-placebo-controlled, 2-fold cross-over study to investigate the influence of the simultaneous administration of multiple doses of BAY 59-7939 (20 mg bid) and of digoxin (0.375 mg od) on the pharmacokinetics of both drugs and to investigate the safety and tolerability of the combined treatment in 20 healthy male subjects (SN 10999): Bayer HealthCare AG 2005. Study no. BAY 59-7939 / 10999, Product Report no. PH-34140  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M, Weller N: Randomized, non-blinded, non-placebo- 

controlled, three-way crossover study to investigate the influence of multiple doses of 20 mg atorvastatin once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg BAY 59-7939 and vice versa in healthy male subjects Study no. BAY 59-7939 / 12359. Product Report No. PH-35053  

  1. Burton P, Ariyawansa J, Hedli C, Moore K. Open-Label, 2-Way Crossover Study in Healthy Subjects to Determine the Effect of Multiple Doses of Omeprazole on the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of a Single Dose of Rivaroxaban Bayer HealthCare AG; 2010. Report No. R-8564  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, crossover study to investigate the influence of a 3 day pretreatment with 300 mg of ranitidine on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 30 mg BAY 59-7939 single oral dose in healthy male subjects (SN 011000): Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33600 // modul 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, non-placebo-controlled, crossover study to investigate the influence of a co-administration of 10 mL of Maalox(R) on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 30 mg BAY 59-7939 single oral dose in healthy male subjects (SN 011001): Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33601 // modul 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a naproxen run-in period to investigate the influence of two doses of naproxen once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939 in 14 healthy male subjects and vice versa (SN 11124): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33776  

  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a clopidogrel run-in period to investigate the influence of two doses of clopidogrel once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939 in 14 healthy male subjects and vice versa (SN 11279): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33951  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: This study will investigate the platelet aggregation response of healthy male subjects to Clopidogrel and continue “responders” in a randomized, nonblinded, three-way cross-over study part to investigate the influence of two doses of Clopidogrel once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939. Study no. BAY 59-7939 / 011864, Product Report no. PH-34763  

  1. Kubitza D, Voith B, Becka M, Zuehlsdorf M: Single dose, non-blinded, randomized, nonplacebo-controlled crossover study to investigate the potential influence of 40 mg of enoxaparin on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of 10 mg BAY 59-7939 and vice versa in healthy, male subjects (SN 10848): Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32714. // modul 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, non-blinded, two-way cross-over study with a Aspirin run-in period to investigate the influence of two doses of Aspirin once daily on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 15 mg BAY 59-7939 in 14 healthy male subjects and vice versa (SN 11123): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. No. PH-33775  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Schwarz T, Daehler HP, Busch N: BAY 59-7939: Secretion of radioactivity into milk of lactating rats after single oral administration of [14C]BAY 59-7939. Study no. I3001741: Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33434  

  1. JD 018 (Justification document), Horvat-Broecker, Changes in section 4.8, valid as per Jan 2013, Changes version 06 to 07  

  1. JD 017 (Justification document), Dyszynski, “angioedema” in section 4.8, valid as per Jan 2013, Changes version 06 to 07  

  1. JD 031, Horvat-Broecker A.; Cholestasis and Hepatitis, valid as per 02 Sep2014, Change from CCDS 05 to CCDS 06  

  

  

  1. JD 032, Dyszynski T., Thrombocytopenia, valid as per 02 Sep 2014, Change from CCDS 05 to CCDS 06  

  1. Lensing A.: Oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban in patients with acute symptomatic deep vein thrombosis - The EINSTEIN DVT study - Section 15 Narratives of deaths, serious adverse events and other significant adverse events.  

Bayer HealthCare AG; 2003. Narrative Subject ID 11702-36001-1013, Study No. 11702 DVT, Product Report No. MRR-00292  

  1. Eerenberg ES et al.:  Circulation 2011, 124:1573-1579  

  1. JD 023 (Justification document), Berkowitz S, Update to the information in subsection 4.9.1 (Management of bleeding) regarding Prothrombin Complex Concentrate and Tranexamic Acid, valid as per 17 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. Mann KG, Butenas S, Brummel K: The dynamics of thrombin formation. Arterioscler. Thromb Vasc Biol. 2003 Jan 1;23(1):17-25  

  1. Mann KG, Jenny RJ, Krishnaswamy S: Cofactor proteins in the assembly and expression of blood clotting enzyme complexes. Annu Rev Biochem. 1988;57:915-56  

  1. Perzborn E: BAY 59-7939: Antithrombotic activity in an arterial thrombosis model induced by ferric chloride in rats: Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32794  

  1. Perzborn E: BAY 59-7939: Its effect on thrombus formation in experimentally induced arterial and venous thrombosis in rats: Bayer HealthCare AG; 2001. Product Report No. PH31613  

  1. Perzborn E: BAY 59-7939: Antithrombotic activity in an arteriovenous shunt model in rabbits: Bayer HealthCare AG; 2001. Product Report No. PH-31614  

  1. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, STRAUB A: In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 - an orally active, direct factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost. 2005;3(3):514-21. Bayer Document No. 200501133  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Randomized, open-label, two-fold cross-over pilot study to investigate the effect of 5 and 30 mg BAY 59-7939 on the thrombin generation in 12 healthy male subjects (SN 11140): Bayer HealthCare AG; 2004. Report No. PH-33444 // modul 1-5  

  1. Perzborn E: BAY 59-7939: In vitro studies of biochemical and pharmacological properties: Bayer HealthCare AG; 2002. Product Report No. PH-32009  

  

  

  1. Perzborn E: BAY 59-7939: Effect on tissue plasminogen activator (t-PA): Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33906  

  1. Perzborn E: BAY 59-7939: Effect on human alpha-chymotrypsin: Bayer HealthCare AG; 2005. Product Report No. PH-33916  

  1. Perzborn E, Strassburger J, Wilmen A, Pohlmann J, Roehrig S, Schlemmer KH, STRAUB A: In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 - an orally active, direct factor Xa inhibitor. J Thromb Haemost. 2005;3(3):514-21. Bayer Document No. 200501133  

  1. Depasse F, Busson J, Mnich J, Le Flem L, Gerotziafas GT, Samama MM: Effect of BAY 597939 - a novel, oral, direct factor Xa inhibitor - on clot-bound factor Xa activity in vitro. J Thromb Haemost. 2005;3: abstract P1104  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. JD 023 (Justification document), Berkowitz S, Update to the information in subsection 4.9.1 (Management of bleeding) regarding Prothrombin Complex Concentrate and Tranexamic Acid, valid as per 17 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. JD 026 (Justification document), Holberg G., ‘Inclusion of non-interventional study XAMOS’; valid as per 15 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with hepatic impairment (classified as Child Pugh A or B) and in age- and weight-matched male and female healthy subjects following single-dose administration in a single-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN  

11003): Bayer HealthCare AG; 2006, Product Report No. PH-34521  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of  

Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. PH-34655  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with renal impairment and in age comparable male and female subjects with normal renal function following single-dose administration in a multiple-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN 11002): Bayer HealthCare AG;  

2006. study no. BAY 59-7939 / 011002, Report No. PH-34327  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. PH-34655  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: A randomized, double-blinded, double-dummy, 4-way crossover, placebo- and active-controlled phase-I study to investigate the influence of single doses (15 and 45 mg) of BAY 59-7939 on the QTc interval in healthy male and female subjects (SN 11275): Bayer HealthCare AG 2005, study no. BAY 59-7939 / 011275, Product Report no. PH-34050  

  1. Muehlhofer E, Dierig C: Oral direct factor Xa inhibitor BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients undergoing total hip replacement. ODIXa-HIP - a phase II dose escalating proof of principle trial (SN 010942): Bayer HealthCare AG; 2004. study no. BAY 59-7939 / 10942, Product Report no. MRR-00086. // modul 1-4  

  1. Muehlhofer E, Migge A, Kubin M, Dierig C, Mueck W: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement – odixa-hip2 study, study no. Bay 59-7939 – 10944, Product Report No. MRR-00135 // modul 1-4  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 597939, an oral direct factor Xa inhibitor, in a phase IIb dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement(Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II), study no. Bay 59-7939 / 10944, Product Report No. PH-33957  

  1. Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip or total knee replacement (Bay 59-7939/10944 - odixa- 

  

  

  

  

hip II and Bay 59-7939/10944 - odixa-knee), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. PH-34168  

  1. Mueck W: Population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 59-7939, an oral direct factor Xa inhibitor, in two phase IIb dose-ranging studies on the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement (Bay 59-7939/10944 - odixa-hip II and Bay 59-7939/11527 - odixa-hip OD), study no. Bay 59-7939 / 10944, Bay 59-7939 / 11527, Product Report No. PH-34298  

  1. Irwin M, Nadel A, Murray A: Oral direct factor Xa inhibitor Bay 59-7939 in the prevention VTE in patients undergoing total knee replacement. odixa-knee – a phase IIb dose-ranging trial (SN 010945): Bayer Healthcare AG; 2005. study no. Bay 59-7939 / 10945, Product Report No. MRR-00161 // modul 1-4  

  1. Mueck W: Explanatory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of Bay 597939, an oral direct factor Xa inhibitor, in a phase IIb dose-ranging study on the prevention of VTE in patients undergoing elective total knee replacement (BAY 59-7939/10945 oxidaknee). study no. BAY 59-7939 / 10945, Product Report No. PH-34169  

  1. Muehlhofer E, Dierig C: Controlled, double-blind, randomized, dose-ranging study of oncedaily regimen of BAY 59-7939 in the prevention of VTE in patients undergoing elective total hip replacement - ODIXaHIP.OD Study (SN 011527): Bayer HealthCare AG; 2005. study no. BAY 59-7939 / 011527, Product Report No. MRR-00174 // modul 1-4  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Kubitza D, Voith B, Becka M. Randomized, single-blind, placebo-controlled, groupcomparison (with one cross-over dose step) dose-escalation study in healthy male subjects to investigate the safety, tolerability and pharmacodynamic effect as well as the pharmacokinetics of BAY 59-7939 after single dose starting with 10 mg of BAY 59-7939 as oral solution or tablet (Study No.10842): Bayer HealthCare AG; 2003. Report No. PH-33050 Amendment B  

  1. Froede C, Kubitza D, Becka M, Mueck W. Randomized, open-label, two-fold cross-over study to investigate the effect of a high fat, high calorie meal on safety, tolerability and pharmacokinetics of 10 mg BAY 59-7939 tablet given to healthy male subjects (Study No.11937): Bayer HealthCare AG; 2007. Report No. PH-34948  

  

  

  

  

  1. Becka M., Mager H. Pooled analysis of pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban (BAY 59-7939) in subjects in Phase I clinical trials: Bayer HealthCare AG; 2007. Report No. PH-34982 Version 2  

  1. Mueck W. Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, in Phase II dose-ranging studies in patients with acute symptomatic deep vein thrombosis (BAY 59-7939/11223 – ODIXa-DVT and BAY 597939/11528 – EINSTEIN-DVT) (SN 12143): Bayer HealthCare AG; 2008. Report No. PH34581 Version 3  

  1. JD 019 (Justification document), Stampfuss, Crushed tablets, valid as per Jan 2013, Changes from CCDS 06 to CCDS 07  

  1. Kohlsdorfer C, Buetehorn U: BAY 59-7939: Investigation of the stability of BAY 59- 7939 in plasma, binding to plasma proteins, reversibility of binding and erythrocyte/plasma partitioning using [14C]BAY 59-7939 in vitro: Bayer HealthCare AG; 2003. Product Report No. PH-32966  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Kubitza D, Mueck.W., Becka M: Single-centre, open, non-randomised, non-placebocontrolled study to investigate the metabolism, excretion pattern, mass balance, safety, tolerability, and pharmacokinetics after single-dose oral administration of 10 mg [14C] BAY 59-7939 in healthy male subjects (SN 10991): Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH33229 // modul 1-5  

  1. Kubitza D, Voith B, Becka M, Zuehlsdorf M: Single-centre, randomised, placebocontrolled, single-blind, parallel-group investigation of the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of BAY 59-7939 after multiple dose application of BAY 59-7939 as conventional BAY 59-7939 tablet (SN 10847): Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33185 // modul 1-5  

  1. Weinz C, Loeffler T, Schmeer K: [14C]BAY 59-7939 - Biotransformation in Man (Metabolite Profiles in Plasma, Urine, and Feces) (Version 2). Product Report No. PH-33230  

  1. Radtke M: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): Identification of Human CYP Isoforms Involved in the In Vitro Metabolism of BAY 59-7939. Product Report PH-32627  

  1. Weinz C, Loeffler T, Schmeer K: [14C]BAY 59-7939 - Biotransformation in Man (Metabolite Profiles in Plasma, Urine, and Feces) (Version 2). report No. PH-33230  

  

  

  

  

  1. Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies in L-MDR1 Cells to Evaluate the P-gp-substrate Characteristics. Product Report PH-34986  

  1. Gnoth MJ, Buetehorn U: BAY 59-7939 (Rivaroxaban): In vitro Studies in MDCKII-BCRP Cells to Evaluate the Substrate Characteristics of BAY 59-7939 for Human BCRP Bayer Product Report PH-36090  

  1. Weinz C, Loeffler T, Schmeer K: [14C]BAY 59-7939 - Biotransformation in Man (Metabolite Profiles in Plasma, Urine, and Feces) (Version 2). report No. PH-33230  

  1. Nakajima K, Tanigawa T, Komori T, Okumura K: Randomized, single-blind, placebocontrolled, dose-escalation study in healthy elderly male and female Japanese subjects to investigate the tolerability, safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of BAY  

59-7939 tablet after single oral doses of 10, 20, 30, 40 and 50 mg under the fed condition (SN 11325): Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. MRR-00183 // modul 1-5  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with hepatic impairment (classified as Child Pugh A or B) and in age- and weight-matched male and female healthy subjects following single-dose administration in a single-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN  

11003): Bayer HealthCare AG; 2006, Product Report No. PH-34521  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. PH-34655  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. Dittmar Sabine: 002 JD (Justification Document) valid as per 21 Jan 2008  

Update/Correction (section: 4.8) Update (sections 4.4.4, 4.5, 4.9, 5.2.8) - Changes from CCDS version 1 to 2  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Investigation of pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of 10 mg BAY 59-7939 in male and female patients with renal impairment and in age comparable male and female subjects with normal renal function following single-dose administration in a multiple-center, nonrandomized, non-controlled, non-blinded, observational study with group stratification (SN 11002): Bayer HealthCare AG;  

2006. study no. BAY 59-7939 / 011002, Report No. PH-34327  

  1. Mueck W: Exploratory population pharmacokinetic / pharmacodynamic analysis of BAY 597939, an oral direct factor Xa Inhibitor, on data from Phase I trial BAY 59-7939/11002 (Influence of Renal Impairment) with specific emphasis on the impact of creatinine clearance and fraction unbound, and on data from Phase I trial BAY 59-7939/11003 (Influence of Hepatic Impairment) with specific emphasis on the impact of Child-Pugh classification and fraction unbound - pilot investigations. Study-no. bay 59-7936 / 011002, bay 59-7936 / 011003, Bayer HealthCare AG; 2006. Product Report No. PH-34655  

  1. JD 005 (Justification document), Theiss G: Xarelto 10 mg tablets, Changes from CCDS 02 to 03 - Responses to CHMP 120 day questions (choose WORD-File in GlobeDoc to view embedded documents) (2008)  

  1. JD 027 (Justification document), Kubitza D, Additional information on Xarelto in patients concomitantly treated with strong CYP3A4 inducers, valid as per 10 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. Kubitza D, Mueck W, Becka M: Non-randomized, non-blinded, non-placebo-controlled study with intra-individual comparison to investigate the influence of multiple doses of rifampicin qd on the safety, tolerability, pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of 20 mg BAY 59-7939/rivaroxaban in comparison to a single dose of 20 mg of BAY 597939/rivaroxaban alone in healthy male subjects. Study no. BAY 59-7939 / 12680. Product report PH-35044  

  1. A. Lensing: The EINSTEIN CYP cohort study - Oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban in patients with acute symptomatic deep-vein thrombosis or pulmonary embolism using a strong CYP3A4 inducer. Bayer Report No. A50672  

  1. JD 024 (Justification document), Kubitza D, Update of the information about anti-factor Xa test, valid as per 10 Dec 2013, Change from CCDS 07 to CCDS 08  

  1. CTD-Rivaroxaban Toxicology written summary 2.6.6  

  1. L. Schladt: BAY 59-7939 Chronic Toxicity Study in Wistar Rats (6 Months Administration by Gavage) Study No: T0073127 Bayer Product report PH-33611  

  1. Dr. J. Ruf: BAY 59-7939 Chronic Oral Toxicity Study in Beagle Dogs (52 Week Gavage Study) Study No. T4073149 Bayer Product Report PH-34235  

  

  

  

  

  1. Dr. E. Potthoff, Dr. U. Bach:BAY 59·7939 Carcinogenicity Study in Wistar Rats (2 Years Administration by Gavage) Study No.: T8076429 PH-36242  

  1. Schladt L, Hartmann E: BAY59-7939 Carcinogenicity Study in CD-l Mice (2 Yean Administration by Gavage) Study No.: T3076596 PH-36243  

  1. Langewische FW: BAY 59-7939 Study of Fertility and Early Embryonic Development in Rats after Oral Administration. Study No.: T 2062789, Development Product Report No. PH33273  

  1. Klaus AM: BAY 59-7939 Developmental Toxicity Study in Rats after Oral Administration. Study No.: T 3063590, Development Product Report No. PH-33582  

  1. Langewische FW, Bütehorn U: BAY 59-7939 Developmental Toxicity Study in Rabbits after Oral Administration. Study No.: T 0062930, Development Product Report No. PH-33380  

  1. Bütehorn U, Langewische FW: BAY 59-7939: Plasma Concentrations of BAY 59-7939 in a Developmental Toxicity Study on Rabbits. Study No.: T 0062930, Development Product Report No. PH-33368  

  1. Langewische FW: BAY 59-7939 Study for Effects on Pre- and Postnatal Development in Rats Including Maternal Function after Oral Administration. Study No.: T 9062957, Development Product Report No. PH-34608  

  1. Steinke W: BAY 59-7939: Qualitative and Quantitative Whole-body Autoradiography. Distribution of Radioactivity and Elimination from Blood, Organs and Tissues after Single  

Oral Administration of [14C]BAY 59-7939 to Pregnant Wistar Rats. Study No.: I 3001589. Product Report 34872  

  1. Schwarz T, Daehler HP, Busch N: BAY 59-7939: Secretion of radioactivity into milk of lactating rats after single oral administration of [14C]BAY 59-7939. Study no. I3001741: Bayer HealthCare AG; 2004. Product Report No. PH-33434  

  1. Herbold B: BAY 59-7939. Salmonella/Microsome test. Plate incorporation and preincubation method (Study No. T 1070545): Bayer HealthCare AG; 2002. Development Product Report No. PH-31770  

  1. Herbold B: BAY 59-7939. In vitro chromosome aberration test with Chinese hamster V79 cells. Study No.: T 2070546: Bayer HealthCare AG; 2001. Development Product Report No. PH-31537  

  1. Herbold B: BAY 59-7939. Micronucleus-test on the male mouse (Study No. T3070547): Bayer HealthCare AG; 2001. Development Product Report No. PH-31536  

  

  

 

  1. “Exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 10 mg”, TRD T.01.02-01  

  1. “Exact composition of the drug product / rivaroxaban coated tablet 2.5 mg”, TRD T.01.02 179  CTD-Rivaroxaban, Non-clinical-summary 2.6.1.  

180  CTD-Rivaroxaban, Non-clinical-summary 2.6.1

  

 

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