Anuario Farmacológico

CON RECETA 

Etinilestradiol (como clatrato de betadex)/
Drospirenona/ Levomefolato cálcico

0.02/3/0.451 mg comprimidos recubiertos

1          Nombre del medicamento

Yaz Metafolin            0.02 mg / 3 mg / 0.451 mg comprimidos recubiertos

2          Composición cualitativa y cuantitativa

24 comprimidos recubiertos de color rosa que contienen hormonas.
Cada comprimido recubierto contiene 0.020 mg de etinilestradiol (como clatrato de betadex), 3 mg de drospirenona y 0.451 mg de levomefolato cálcico (equimolar a 0.400 mg de ácido fólico)

Excipiente: lactosa 45 mg

4 comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas:
Cada comprimido recubierto contiene 0.451 mg de levomefolato cálcico.

Excipiente: lactosa 48 mg

3          Forma farmacéutica

Comprimido recubierto

4          DATOS CLÍNICOS

4.1        Indicación(es)

Anticonceptivo oral.

Mejora de los niveles de folato en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral, con el fin de reducir el riesgo de defectos en el tubo neural en un embarazo concebido mientras está tomando este medicamento o poco después de suspender su uso.

Tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres desde los 14 años de edad, que eligen utilizar anticoncepción oral.

Tratamiento de los síntomas del TDPM (trastorno disfórico premenstrual) en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral.

4.2           Posología y método de administración

4.2.1    Método de administración

Vía oral

4.2.2               Pauta posológica

¿Cómo tomar Yaz Metafolin?

Los anticonceptivos orales combinados, si se toman correctamente, tienen una tasa de falla de aproximadamente 1% al año. La tasa de falla puede aumentar si los comprimidos se olvidan o se toman incorrectamente.

Los comprimidos tienen que tomarse en el orden indicado en el envase, todos los días a la misma hora aproximadamente y con un poco de líquido si es necesario. La toma de los comprimidos es continua. Se ha de tomar un comprimido diariamente durante 28 días consecutivos. Cada envase posterior se comienza el día después del último comprimido del envase anterior. El sangrado por deprivación empieza normalmente el día 2-3 después de haber empezado los comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas y puede no haber finalizado antes de comenzar el próximo envase.

¿Cómo comenzar Yaz Metafolin?

• Sin uso previo de anticonceptivos hormonales (en el mes anterior)

La toma de comprimidos se ha de iniciar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de su sangrado menstrual). Se puede comenzar los días 2-5, pero durante el primer ciclo se recomienda usar adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días de toma de comprimidos.

• Si antes ha usado un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado/AOC), anillo vaginal o parche transdérmico

La mujer debe empezar preferentemente con Yaz Metafolin el día después del último comprimido que contiene hormonas de su AOC anterior, pero, como muy tarde, el día siguiente al intervalo normal de comprimidos sin hormonas o libre de comprimidos de su AOC previo. Si se ha usado un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debe empezar a usar Yaz Metafolin preferiblemente el día que se retira el último anillo o parche de un envase de un ciclo, pero a más tardar cuando se debiera haber realizado la siguiente aplicación.

• Antes ha usado un método con sólo progestágeno (minipíldora, inyección, implante) o un sistema intrauterino (SIU) liberador de progestágeno

La mujer puede cambiar en cualquier día de la minipíldora (de un implante o del SIU[i] el día que se retiren, de un inyectable cuando hubiera correspondido la siguiente inyección), pero en todos los casos se le debe aconsejar que use adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días de toma de comprimidos.

• Después de un aborto en el primer trimestre

La mujer puede empezar inmediatamente. En tal caso, no necesita medidas anticonceptivas adicionales.

• Después de un parto o un aborto en el segundo trimestre

Para las mujeres lactantes ver la sección “Embarazo y lactancia”

Se les debe aconsejar a las mujeres comenzar el día 21 a 28 después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Si comienza más tarde, se le debe aconsejar a la mujer usar adicionalmente un método de barrera durante los primeros 7 días de la toma de comprimidos. Sin embargo, si ya hubiera tenido relaciones sexuales, debe excluirse el embarazo antes de iniciar el uso del AOC o bien la mujer tiene que esperar a su primer periodo menstrual.

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Se pueden ignorar los comprimidos olvidados recubiertos de color naranja claro sin hormonas. Sin embargo, deben desecharse para evitar una prolongación no intencionada de la fase de comprimidos de color naranja claro sin hormonas. Los siguientes consejos sólo se refieren al olvido de comprimidos recubiertos de color rosa que contienen hormonas:

Si la usuaria se retrasa menos de 24 horas en la toma de cualquier comprimido activo, la protección anticonceptiva no se reduce. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si la usuaria se retrasa más de 24 horas en la toma de cualquier comprimido activo, la protección anticonceptiva puede reducirse. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos puede regirse por las dos reglas básicas siguientes:

1. la toma de comprimidos no debe interrumpirse nunca durante más de 7 días (téngase en cuenta que el intervalo recomendado de comprimidos sin hormonas es de 4 días)
2. se requiere tomar los comprimidos activos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

• Día 1-7

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente continúe tomando los comprimidos a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como un preservativo. Si ha tenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe considerar la posibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca esté de la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas, mayor es el riesgo de embarazo.

• Día 8-14

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente continúe tomando los comprimidos a su hora habitual. Siempre que la mujer haya tomado los comprimidos correctamente en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si éste no es el caso, o si ha olvidado más de 1 comprimido, se le debe aconsejar a la mujer que tome precauciones adicionales durante 7 días.

• Día 15-24

El riesgo de reducción de la seguridad es inminente debido a la cercanía de la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas. Sin embargo, ajustando la pauta de toma de comprimidos, aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si éste no es el caso, se debe aconsejar a la mujer que siga la primera de estas dos opciones, y que además tome precauciones adicionales durante los 7 días siguientes.

1. La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente continúe tomando los comprimidos a su hora habitual, hasta que se hayan tomado los comprimidos recubiertos de color rosa. Deben desecharse los 4 comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas. El envase siguiente se tiene que empezar inmediatamente. Es poco probable que la usuaria tenga sangrado por deprivación hasta el final de los comprimidos recubiertos de color rosa que contienen hormonas del segundo envase, pero puede tener manchado o sangrado intracíclico.
2. También se puede aconsejar a la mujer la interrupción de la toma de los comprimidos recubiertos de color rosa del envase actual. Entonces debe completar un intervalo libre de toma de comprimidos de hasta 4 días, incluidos los días en que olvidó comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

Si la mujer olvidó comprimidos y posteriormente no tiene sangrado por deprivación en la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales severos, la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3 a 4 horas siguientes a la toma de un comprimido recubierto de color rosa que contiene hormonas, es aplicable el consejo relativo al olvido de comprimidos, expuesto en la sección “Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido”. Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el (los) comprimido(s) adicional(es) necesario(s) de otro envase.

¿Cómo desplazar periodos o cómo retrasar periodos?

Para retrasar un periodo, la mujer debe continuar con otro envase de Yaz Metafolin sin tomar los comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas de su envase actual. La extensión puede tener la duración que la mujer desee hasta el final de los comprimidos recubiertos de color rosa del segundo envase. Durante la extensión, la mujer puede experimentar sangrado intracíclico o manchado. A continuación, la toma regular de Yaz Metafolin se reanuda después de la fase de comprimidos de color naranja claro sin hormonas.

Para desplazar sus periodos a un día de la semana distinto al que los tiene con su esquema actual, se le puede aconsejar que acorte la próxima fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas, tantos días como desee. Cuanto más corto sea el intervalo, mayor es el riesgo de que no tenga una hemorragia por deprivación y experimentará sangrado intracíclico y manchado durante el segundo envase (igual que cuando se retrasa un periodo).

4.2.3      Información adicional sobre poblaciones especiales.

4.2.3.1   Niñas y adolescentes

Yaz Metafolin está sólo indicado después de la menarquia. No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis.

4.2.3.2              Pacientes geriátricas

No procede. Yaz Metafolin no está indicado después de la menopausia.

4.2.3.3              Pacientes con insuficiencia hepática

Yaz Metafolin está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas. Ver también las secciones “Contraindicaciones“ y “Propiedades farmacocinéticas”.

4.2.3.4              Pacientes con insuficiencia renal

Yaz Metafolin está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal severa o falla renal aguda. Ver también las secciones “Contraindicaciones“ y “Propiedades farmacocinéticas”.

4.3        Contraindicaciones

Los anticonceptivos orales combinados (AOC) no se deben usar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera por primera vez durante el uso de AOC, se debe suspender inmediatamente el producto.

• Presencia o antecedente de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales (p.ej. trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto de miocardio) o de un accidente cerebrovascular.
• Presencia o antecedente de pródromos de una trombosis (p. ej. evento isquémico transitorio, angina de pecho).
• Un alto riesgo de trombosis arterial o venosa (ver "Advertencias y precauciones especiales de empleo").
• Antecedente de migraña con síntomas neurológicos focales.
• Diabetes mellitus con síntomas vasculares.
• Enfermedad hepática severa, siempre que los valores de la función hepática no se hayan normalizado.
• Insuficiencia renal severa o falla renal aguda.
• Presencia o antecedente de tumores hepáticos (benignos o malignos).
• Tumor maligno conocido o sospechado, influenciado por esteroides sexuales (p. ej., de los órganos genitales o las mamas).
• Sangrado vaginal no diagnosticado.
• Embarazo conocido o sospechado.
• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

4.4        Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

El tabaquismo en combinación con el uso de anticonceptivos orales (AOC), incrementa el riesgo de eventos cardiovasculares graves. El riesgo se ve aumentado con la edad, particularmente en mujeres sobre los 35 años de edad, y con el número de cigarrillos consumidos. Por esta razón, los AOC no deben ser usados en mujeres fumadoras que tengan más de 35 años de edad.

Si alguna de las condiciones/factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, deben valorarse los beneficios del uso de AOC frente a los posibles riesgos para cada mujer en particular, y comentarlos con ella antes que decida comenzar a usar el producto. En el caso de agravación, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas condiciones o factores de riesgo, la mujer debe consultar a su médico. El médico entonces debe decidir si se debe suspender el uso del AOC.

Trastornos circulatorios

Estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el uso de los AOC y un riesgo aumentado de enfermedades trombóticas y tromboembólicas arteriales y venosas como infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y accidentes cerebrovasculares. Estos eventos ocurren raramente.

El riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. Este aumento del riesgo está presente poco después de comenzar a tomar un AOC o reanudar (después de un intervalo sin comprimidos de 4 semanas o más) el mismo AOC o uno diferente. Los datos de un amplio estudio prospectivo de cohortes con 3 grupos sugieren que este aumento del riesgo está presente principalmente durante los primeros 3 meses.

El riesgo global de tromboembolismo venoso (TEV) en las usuarias de AOC de dosis bajas de estrógenos (< 50 µg de etinilestradiol) es dos a tres veces mayor que para las no usuarias de AOC que no están embarazadas y permanece menor que el riesgo asociado al embarazo y parto.

El TEV puede ser potencialmente mortal o puede tener un desenlace fatal (en 1-2% de los casos).

El tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar, puede presentarse durante el uso de cualquier AOC.  

Muy raramente, se ha informado de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo en arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC. No hay consenso sobre si la incidencia de estos eventos está asociada al uso de AOC.

Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir: inflamación en una sola pierna o a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad en la pierna que puede sentirse sólo al ponerse de pie o caminar, aumento del calor en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel en miembros inferiores.

Los síntomas de embolismo pulmonar (EP) pueden incluir: aparición súbita de disnea inexplicada o respiración rápida; tos repentina con expectoración de sangre; dolor torácico agudo que puede aumentar con la respiración profunda; sensación de ansiedad; mareo o aturdimiento severo; latido cardiaco rápido o irregular. Algunos de estos síntomas (p. ej., “disnea“, “tos”) no son específicos y pueden confundirse con eventos más frecuentes o menos severos (p. ej., infecciones del tracto respiratorio).

Un evento tromboembólico arterial puede incluir accidente cerebrovascular, oclusión vascular o infarto de miocardio (IM). Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir: debilidad o entumecimiento repentino de la cara, brazos o piernas, especialmente en un lado del cuerpo; confusión repentina, dificultad para hablar o entender; problemas repentinos de visión en un ojo o en ambos; dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o coordinación; cefalea repentina, severa o prolongada sin causa conocida; pérdida de la consciencia o desmayo con o sin convulsiones. Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, inflamación y ligera decoloración azul de una extremidad; abdomen agudo.

Los síntomas de IM pueden incluir: dolor, malestar, presión, pesadez, sensación de constricción o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón; malestar que irradia a la espalda, mandíbula, garganta, brazo, estómago; sensación de plenitud, indigestión o asfixia; sudoración, náusea, vómito o mareo; debilidad extrema, ansiedad o disnea; latidos cardiacos rápidos o irregulares.

Los eventos tromboembólicos arteriales pueden ser potencialmente mortales o pueden tener un desenlace fatal.

En mujeres con una combinación de factores de riesgo o que presenten mayor severidad de un factor de riesgo individual debe considerarse el potencial de aumento sinérgico de riesgo de trombosis. Este riesgo aumentado podría ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. Un AOC no debe prescribirse en caso de una evaluación riesgo beneficio negativa (ver ‘Contraindicaciones’).

El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular[ii] aumenta con:

• la edad;
• obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2);
• antecedentes familiares positivos (es decir, tromboembolismo arterial o venoso en un hermano o un progenitor a una edad relativamente joven). Si se sospecha o conoce una predisposición hereditaria, se deberá remitir a la mujer a un especialista para asesoramiento antes de decidir sobre el uso de cualquier AOC;
• inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier cirugía en las piernas o traumatismo importante. En estas situaciones es recomendable suspender el uso del AOC (al menos cuatro semanas antes en caso de una cirugía programada) y no reanudarlo hasta dos semanas después de volver a la movilidad completa.
• tabaquismo (a mayor consumo y a mayor edad el riesgo aumenta más, especialmente en mujeres mayores de 35 años);
• dislipoproteinemia;
• hipertensión arterial;
• migraña;
• enfermedad valvular cardiaca;
• fibrilación auricular;[iii]

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas  y la tromboflebitis superficial  en el tromboembolismo venoso.

Tiene que considerarse el riesgo aumentado de tromboembolismo en el puerperio (para información sobre embarazo y lactancia ver la sección “Embarazo y lactancia”).

Otras entidades médicas que se han asociado con eventos circulatorios adversos incluyen diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, enfermedad intestinal inflamatoria crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y anemia de células falciformes,

Un aumento de la frecuencia o severidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser un pródromo de un evento cerebrovascular) puede ser la razón para la interrupción inmediata del AOC.

Los factores bioquímicos que pueden ser indicativos de predisposición adquirida o hereditaria para trombosis venosa o arterial incluyen la resistencia a la Proteína C Activada (PCa), hiperhomocisteinemia, deficiencia de antitrombina III, deficiencia de Proteína C, deficiencia de Proteína S, anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Al considerar el riesgo/beneficio, el médico tiene que tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una entidad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado con el embarazo es mayor que el asociado con el uso de AOC de baja dosis (

Tumores

El factor de riesgo más importante para cáncer del cuello uterino es la infección persistente por el VPH. Algunos estudios epidemiológicos han indicado que el uso de los AOC a largo plazo puede contribuir más a este riesgo aumentado, pero sigue la controversia sobre el grado en que este hallazgo es atribuible a efectos de confusión, p. ej. estudios de tamizaje cervical y comportamiento sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera.

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos mostró que existe un riesgo relativo ligeramente mayor (RR = 1.24) de que se diagnostique cáncer de mama en las mujeres que utilizan actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años después de la suspensión del uso de los AOC. Ya que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número adicional de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias recientes y actuales de AOC es pequeño en relación con el riesgo general de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo podría deberse a un diagnóstico más precoz de cáncer de mama en las usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado.

En casos raros se han reportado tumores hepáticos benignos y, aún más raramente, tumores hepáticos malignos en usuarias de AOC. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial en mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en la parte superior del abdomen, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Los tumores malignos pueden ser potencialmente mortales o pueden tener un desenlace fatal.

Otras condiciones

En pacientes con insuficiencia renal puede verse limitada la capacidad de excreción de potasio. En un estudio clínico, la ingestión de drospirenona no mostró efecto sobre la concentración de potasio sérico en pacientes con alteración renal leve o moderada. Sólo cabe suponer un riesgo teórico de hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia renal, cuyo nivel de potasio sérico pretratamiento se encuentre en el límite superior del intervalo de referencia, y que están utilizando adicionalmente fármacos ahorradores de potasio.

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de la misma, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando utilizan AOC.

Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los incrementos con relevancia clínica. El efecto antimineralocorticoide de la drospirenona puede contrarrestar el aumento de la presión arterial inducido por el etinilestradiol observado en mujeres normotensas que emplean otros anticonceptivos orales combinados. Sin embargo, si se desarrolla una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el uso de un AOC, es prudente que el médico suspenda el AOC y trate la hipertensión. Cuando se considere adecuado, puede reanudarse el uso del AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial.

Se ha informado que las siguientes condiciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como con el uso de AOC, pero la evidencia de una asociación con los AOC no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con otosclerosis.

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso del AOC hasta que se normalicen los marcadores de la función hepática. La recurrencia de una ictericia colestática que se presentó por primera vez durante el embarazo o con el uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción de los AOC.

Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que usan AOC de baja dosis (que contienen < 0.05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente mientras toman AOC.

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se han asociado con el uso de AOC.

En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando AOC.

Los folatos pueden enmascarar la deficiencia de vitamina B₁₂.

Cada comprimido recubierto de color rosa de este medicamento contiene 45 mg de lactosa por comprimido, cada comprimido recubierto de color naranja claro contiene 48 mg. Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o con malabsorción de glucosa-galactosa, que siguen una dieta exenta de lactosa, deben de tener en cuenta esta cantidad.

Exploración/consulta médica

Antes de iniciar o reanudar el uso de los AOC, es necesario realizar una historia médica y una exploración clínica completas, orientadas por las contraindicaciones (sección “Contraindicaciones”) y advertencias (sección “Advertencias”), y deben repetirse periódicamente[iv]. También es de importancia la evaluación médica periódica debido a que las contraindicaciones (p. ej. un evento isquémico transitorio, etc.) o los factores de riesgo (p. ej. antecedentes familiares de trombosis venosa o arterial) pueden aparecer por primera vez durante el uso de un AOC. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las guías y normas establecidas y adaptarse a la situación individual de cada mujer, pero deben incluir generalmente una atención especial a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluyendo citología del cuello uterino.

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen frente a las infecciones por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia

La eficacia de los AOC puede reducirse en el caso de p. ej. comprimidos olvidados recubiertos de color rosa que contienen hormonas (sección “Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido”), trastornos gastrointestinales[v] (sección “Consejos en caso de trastornos gastrointestinales”) durante la toma de comprimidos recubiertos de color rosa que contienen hormonas o el uso de medicación concomitante (sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

Reducción del control del ciclo

Todos los AOC pueden producir sangrado irregular (manchado o sangrado intracíclico), especialmente durante los primeros meses de uso. Por tanto, la valoración de cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos.

Si las irregularidades del sangrado persisten o se producen tras ciclos previos regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas las medidas diagnósticas adecuadas para excluir un proceso maligno o un embarazo. Éstas pueden incluir el legrado.

En algunas mujeres puede no haber sangrado por deprivación durante la fase de comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas. Si se ha tomado el AOC conforme a las instrucciones descritas en la sección “Posología y método de administración”, es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no se ha tomado el AOC conforme a estas instrucciones antes de la primera ausencia de sangrado por deprivación o si hay dos ausencias de sangrado por deprivación, hay que descartar un embarazo antes de seguir tomando el AOC.

4.5        Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre Yaz Metafolin

Pueden ocurrir interacciones con fármacos inductores de enzimas microsomales que pueden producir aumento de la depuración de las hormonas sexuales y que pueden producir sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo.

Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además del AOC o elegir otro método anticonceptivo. El método de barrera debe utilizarse durante el periodo de administración concomitante del fármaco y durante 28 días después de su interrupción. Si el periodo durante el que se utiliza el método de barrera sobrepasa el final de los comprimidos recubiertos de color rosa que contienen hormonas del envase de AOC, se deben omitir los comprimidos recubiertos de color naranja claro sin hormonas y se debe comenzar el siguiente envase de AOC.

Sustancias que aumentan la depuración de los AOC (disminuyen la eficacia de los AOC por inducción enzimática)p.ej.

Fenitoína, barbituratos, primidona, carbamazepina, rifampicina y también posiblemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contienen la hierba de San Juan.

Sustancias con efectos variables en la depuración de los AOC, p.ej.:

Cuando son co-administrados con  AOC, muchos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y de la proteasa del VIH/HCV pueden aumentar o reducir las concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina. Estos cambios pueden ser clínicamente relevantes en algunos casos.

Sustancias que disminuyen la eficacia de levomefolato cálcico

Metabolismo del folato: Se ha reportado que varios fármacos reducen los niveles de folatos y disminuyen la eficacia de folatos por inhibición de la dihidrofolato reductasa humana (p. ej., metotrexato, trimetoprima, sulfasalazina y triamtereno) o por reducción de la absorción del folato (p. ej., colestiramina) o por mecanismos desconocidos (p. ej., antiepilépticos como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona  y ácido valproico).

Sustancias que interfieren con el metabolismo de los anticonceptivos hormonales combinados (inhibidores enzimáticos)

Los metabolitos principales de la drospirenona en el plasma humano son generados sin participación del sistema del citocromo P450. Por lo tanto, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático influyan el metabolismo de la drospirenona.

Efectos de los AOC o del levomefolato cálcico sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de otros fármacos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (p. ej. ciclosporina) o disminuir (p. ej. lamotrigina)

En base a los estudios de inhibición in vitro y a los estudios de interacción in vivo en mujeres voluntarias usando omeprazol, simvastatina y midazolam como sustratos marcadores, es improbable una interacción de la drospirenona a dosis de 3 mg con el metabolismo de otros fármacos.

Los folatos pueden modificar la farmacocinética o farmacodinamia de ciertos antifolatos, p. ej., antiepilépticos (como fenitoína), metotrexato o pirimetamina y pueden ocasionar una disminución del efecto farmacológico del antifolato (por lo general reversible si se ajusta la dosis del antifolato). En general, se recomienda la suplementación de folatos para disminuir la toxicidad de los fármacos antifolatos.

Otras formas de interacción

Potasio sérico

Existe la posibilidad teórica de que aumente el potasio sérico en mujeres que toman los comprimidos de Yaz Metafolin recubiertos de color rosa que contienen hormonas con otros fármacos que pueden aumentar los niveles de potasio en suero. Tales fármacos incluyen los antagonistas del receptor de la angiotensina II, los diuréticos ahorradores de potasio y los antagonistas de la aldosterona. No obstante, en estudios evaluando la interacción de la drospirenona (combinada con estradiol) con un inhibidor de la ECA o indometacina, no se observaron diferencias clínica ni estadísticamente significativas en las concentraciones de potasio sérico.

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) p. ej.: globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Las modificaciones generalmente permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio. La drospirenona produce un aumento de la actividad de la renina plasmática y de la aldosterona plasmática, inducido por su leve actividad antimineralocorticoide.

4.6          Embarazo y lactancia

4.6.1     Embarazo

Yaz Metafolin no está indicado durante el embarazo. Si quedara embarazada durante el tratamiento con Yaz Metafolin, deberá interrumpirse su administración^[vi]. Las mujeres que interrumpan Yaz Metafolin deben considerar la continuación de la suplementación de folatos.

Estudios epidemiológicos extensos no han revelado ningún aumento del riesgo de defectos congénitos en hijos de mujeres que utilizaron AOC antes del embarazo ni efectos teratogénicos cuando se tomaron AOC inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.

Los datos disponibles acerca del uso de Yaz Metafolin durante el embarazo son muy limitados para extraer conclusiones relativas a efectos negativos de Yaz Metafolin sobre el embarazo, la salud del feto o del recién nacido. Hasta la fecha no se dispone de datos epidemiológicos de interés.

4.6.2  Lactancia

La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche y alterar su composición. Por lo tanto, no se debe recomendar en general el empleo de AOC hasta tanto la madre lactante no haya suspendido completamente la lactancia. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos se pueden eliminar por la leche.

4.7        Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. En las usuarias de AOC no se han observado efectos sobre su capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

4.8        Reacciones secundarias y adversas

Para los EE. UU. ver el Apéndice I

Observación: La información marcada con gris en esta sección se aplica a países que tienen registrado el TDPM como indicación.

4.8.1  Resumen del perfil de seguridad

Los eventos adversos reportados con más frecuencia con Yaz, cuando se utiliza como anticonceptivo oral o en el tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral, son náusea, dolor mamario, sangrado uterino inesperado y sangrado del aparato genital sin más especificación. Se presentaron en ≥ 3 % de las usuarias. Los eventos adversos más frecuentemente reportados con Yaz, cuando se utiliza para el tratamiento del TDPM en mujeres que eligen usar anticoncepción oral, son náusea, dolor mamario y sangrado uterino inesperado. Se presentaron en > 10% de las usuarias.

Las reacciones adversas serias son tromboembolia arterial y venosa.

4.8.2   Lista tabulada de reacciones adversas

Las frecuencias de EA reportados en ensayos clínicos con Yaz y Yaz Metafolin como anticonceptivos orales y Yaz en el tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral (N=3565), así como Yaz en el tratamiento de los síntomas del TDPM en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral (N= 289) se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada grupo de frecuencia. Los EA se definen como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000). EA adicionales identificados sólo durante los estudios de farmacovigilancia post comercialización, y para los que no pudo estimarse la frecuencia, se exponen como “desconocida”.

Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 12.1). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.

*              - Frecuencia estimada de estudios epidemiológicos que incluyen un grupo de anticonceptivos orales combinados. La frecuencia se encontraba en el límite con Muy raras.
- En los “Eventos tromboembólicos arteriales y venosos“ se resumen las entidades médicas siguientes:
Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/Infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/Infarto de miocardio/Infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico

^a              La incidencia en ensayos evaluando el TDPM fue Muy frecuente >10/100

^b              La incidencia en ensayos evaluando el TDPM fue Frecuente ≥1/100

Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos y migraña ver también las secciones “Contraindicaciones“, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

4.8.3 Descripción de los eventos adversos seleccionados

Los eventos adversos con muy baja frecuencia o con retraso del inicio de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de anticonceptivos orales combinados se exponen a continuación (ver también las secciones “Contraindicaciones“, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”):

Tumores

• La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama está aumentada de forma muy ligera entre usuarias de AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número de casos adicionales es pequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionada con el uso de AOC.
• Tumores hepáticos (benignos y malignos)

Otras condiciones

• Eritema nodoso
• Mujeres con hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando utilizan AOC)
• Hipertensión arterial
• Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con un AOC no resulta concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con otosclerosis
• En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema
• Trastornos de la función hepática
• Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina
• Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.
• Cloasma
• Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción, urticaria)

Interacciones

Sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo pueden producirse por interacciones de otros fármacos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).

4.9        Sobredosis

No se dispone de experiencia clínica en relación con la sobredosis de los comprimidos de Yaz Metafolin recubiertos de color rosa que contienen hormonas. En base a la experiencia general con anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden presentarse en caso de tomar una sobredosis de comprimidos que contienen hormonas son: náusea, vómito y, en mujeres jóvenes, ligero sangrado vaginal. No hay antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.

El levomefolato cálcico y sus metabolitos son idénticos a las formas de folato encontradas de forma natural en alimentos consumidos a diario sin daño aparente. Dosis de levomefolato cálcico de 17 mg/día (37 veces mayores que la dosis de levomefolato cálcico en Yaz Metafolin) fueron bien toleradas después de tratamiento prolongado de hasta 12 semanas .

5          PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1        Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico (ATC): Progestágenos y estrógenos, preparados de dosis fijas
Código ATC: G03AA12

El efecto anticonceptivo de los AOC se basa en la interacción de diversos factores, los más importantes de los que se han observado son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical.

En un estudio[vii] de 3 ciclos de inhibición de la ovulación se comparó Yaz con un AOC conteniendo 3 mg de drospirenona  / 0.020 mg de etinilestradiol en un régimen convencional de 21 días, el régimen de 24 días de Yaz se asoció a una supresión mayor del desarrollo folicular. Después de haber introducido intencionadamente errores de dosificación durante el tercer ciclo de tratamiento, una mayor proporción de mujeres en el régimen de 21 días presentó actividad ovárica, incluyendo ovulaciones de escape, en comparación con las mujeres que tomaban Yaz.

En un amplio estudio prospectivo de cohortes con 3 grupos[viii] se ha demostrado que la frecuencia de diagnóstico de TEV oscila entre 8 y 10 por 10,000 mujeres-año en las usuarias de AOC de baja dosis de estrógenos (

Además de la protección anticonceptiva, los AOC tienen varias propiedades positivas  que, junto a las propiedades negativas (ver “Advertencias“ y “Reacciones secundarias y adversas”), pueden ser útiles en decidir el método de control de la natalidad. El ciclo es más regular y la menstruación es con frecuencia menos dolorosa y el sangrado es más ligero. Esto último puede ocasionar una disminución de la incidencia de deficiencia de hierro.

Yaz Metafolin es un anticonceptivo oral combinado con etinilestradiol, el progestágeno drospirenona y la vitamina levomefolato cálcico.

Levomefolato cálcico es una sal estable de la forma natural de folatos y es la forma de folato predominante en alimentos, mientras que el ácido fólico no se encuentra de forma natural. La deficiencia de folato está correlacionada con un aumento del riego de defectos del tubo neural (DTN) en el recién nacido, aunque también pueden haber otras causas de DTN y el uso de Yaz Metafolin no puede excluir su aparición. La prevención de la deficiencia de folato está recomendada incluso antes del embarazo para conseguir un estado adecuado de folato en la fase inicial del embarazo. El tiempo crítico para defectos del tubo neural es la fase inicial del embarazo (el cierre del tubo neural se completa normalmente en los 28 días después de la concepción[ix]) y conseguir un estado adecuado de folatos dura varias semanas.

La drospirenona tiene propiedades beneficiosas además de la anticoncepción. La drospirenona tiene actividad antimineralocorticoide y tiene efectos positivos sobre el síndrome premenstrual (SPM). Se estudió Yaz en el TDPM con un intervalo reducido sin hormonas. El TDPM es una forma severa del SPM. En dos estudios controlados con placebo de fase 3 que incluían más de 500 sujetos, Yaz demostró superioridad clínica en el alivio de los síntomas del TDPM. En combinación con etinilestradiol, la drospirenona presenta un perfil lipídico favorable  con aumento de la HDL. La drospirenona ejerce actividad antiandrogénica, lo que produce un efecto positivo sobre la piel y una reducción de las lesiones de acné y de la producción de sebo. Además, la drospirenona no contrarresta el aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol, la cual es útil para la unión e inactivación de los andrógenos endógenos.

En dos estudios multicéntricos, en doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo sobre la eficacia y seguridad de Yaz como tratamiento del acné en mujeres con acné vulgar moderado, Yaz produjo efectos antiacneicos clínica y estadísticamente significativos sobre todos los objetivos principales de eficacia (lesiones inflamatorias, lesiones no inflamatorias, recuentos de lesiones totales y número y porcentaje de sujetos con una calificación de “limpia“ o “casi limpia“ en la escala de evaluación global del investigador (ISGA)) y en la mayoría de los objetivos secundarios de eficacia.

La drospirenona carece de actividad androgénica, estrogénica, glucocorticoide y antiglucocorticoide. Esto, en combinación con las propiedades antimineralocorticoides y antiandrogénicas, le da a la drospirenona un perfil bioquímico y farmacológico muy similar al de la hormona natural progesterona. Además de esto, hay evidencia de un riesgo reducido de cáncer endometrial y cáncer ovárico. Igualmente, se ha demostrado que los AOC de dosis más altas (0.05 mg de etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes ováricos, enfermedad pélvica inflamatoria, enfermedad mamaria benigna y embarazo ectópico. Está pendiente de confirmar si esto también se aplica a los AOC de baja dosis.

5.2        Propiedades farmacocinéticas

Drospirenona

Absorción

Administrada por vía oral, la drospirenona es absorbida rápida y casi completamente. Concentraciones máximas del fármaco en suero de aproximadamente 35 ng/mL se alcanzan en alrededor de 1-2 h después de la ingestión única. La biodisponibilidad oscila entre el 76 y 85 %. La toma de alimento no tuvo influencia en la biodisponibilidad de la drospirenona, comparada con la toma del fármaco con el estómago vacío.

Distribución

Después de la administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, las que se caracterizan por vidas medias de 1.6 ± 0.7 h y 27.0 ± 7.5 h, respectivamente. La drospirenona se une a la albúmina sérica y no se une a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina fijadora de corticoides (CBG). Sólo del 3 - 5 % de las concentraciones totales del fármaco en suero están presentes en forma de esteroide libre. El aumento de la SHBG inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas del suero. El volumen aparente medio de distribución de la drospirenona es 3.7 ± 1.2 l/kg.

Metabolismo

La drospirenona es metabolizada ampliamente después de la administración oral. Los metabolitos principales en el plasma son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo lactona, y el 4,5-dihidrodrospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. La drospirenona es metabolizada en menor grado por el citocromo P450 3A4 y se ha demostrado que tiene la capacidad de inhibir, in vitro, a esta enzima y a los citocromos P450 1A1, P450 2C9 y P450 2C19.

Eliminación

La tasa de depuración metabólica de la drospirenona en suero es de 1.5 ± 0.2 mL/min/kg[x]. La drospirenona se elimina sólo en cantidades traza de forma inalterada. Los metabolitos de la drospirenona se excretan en las heces y en la orina con un cociente de excreción de aproximadamente 1.2 a 1.4. La vida media de excreción de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 h.

Condiciones de estado estable

Durante un ciclo de tratamiento, las concentraciones máximas de estado estable de drospirenona en suero de alrededor de 60 ng/mL se alcanzan entre el día 7 y el día 14 de tratamiento[xi]. Los niveles plasmáticos de drospirenona se acumularon en un factor de aproximadamente 2 a 3 como consecuencia de la relación de la vida media terminal y el intervalo de administración. Se observó acumulación adicional de los niveles de drospirenona superior a los niveles de los ciclos de tratamiento entre los ciclos 1 y 6, pero posteriormente no se observó más acumulación.

Poblaciones especiales

• Efecto de la insuficiencia renal

Los niveles séricos de drospirenona en estado estable en mujeres con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina CLcr de 50-80 mL/min) eran comparables a los de mujeres con función renal normal (CLcr > 80 mL/min). Los niveles séricos de drospirenona fueron en promedio 37% mayores en mujeres con insuficiencia renal moderada (CLcr 30 - 50 mL/min), en comparación con los obtenidos en mujeres con función renal normal. El tratamiento con drospirenona fue bien tolerado por todos los grupos. El tratamiento con drospirenona no mostró ningún efecto clínicamente significativo sobre la concentración sérica de potasio.

Efecto de la insuficiencia hepática

En mujeres con función hepática moderada (Child-Pugh B), los perfiles medios séricos de concentración-tiempo de drospirenona fueron comparables a los de mujeres con función hepática normal durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmáx. La media de las vidas medias terminales de drospirenona en voluntarias con insuficiencia hepática moderada fue 1.8 veces mayor que en voluntarias con función hepática normal.

Se observó una disminución aproximada del 50 % en la depuración oral aparente (CL/f) en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias con función hepática normal. La disminución observada en la depuración de la drospirenona en voluntarias con insuficiencia hepática moderada, en comparación con las voluntarias sanas, no se reflejó en una diferencia aparente en las concentraciones séricas de potasio entre los dos grupos de voluntarias. Incluso en presencia de diabetes y de tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden predisponer a la paciente a hiperpotasemia), no se observó un aumento de las concentraciones séricas de potasio por encima del límite superior del rango normal. Se puede concluir que la drospirenona es bien tolerada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh B).

• Grupos étnicos

Se estudió el impacto de los factores étnicos sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol después de la administración oral diaria única y repetida a mujeres jóvenes y sanas de raza blanca y japonesas. Los resultados mostraron que las diferencias étnicas entre las mujeres japonesas y de raza blanca no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la drospirenona y el etinilestradiol.

Etinilestradiol

Absorción

Administrado por vía oral, el etinilestradiol es absorbido rápida y completamente. Las concentraciones séricas máximas de aproximadamente 33 pg/mL se alcanzan en 1 - 2 horas después de la administración oral única[xii]. La biodisponibilidad absoluta, como consecuencia de conjugación presistémica y metabolismo de primer paso, es aproximadamente 60 %. La ingestión concomitante de alimentos redujo la biodisponibilidad del etinilestradiol aproximadamente en un 25% de los sujetos estudiados, mientras que no se observó ningún cambio en los demás.

Distribución

Los niveles séricos de etinilestradiol disminuyen en dos fases, la fase de disposición terminal se caracteriza por una vida media de unas 24 horas. El etinilestradiol se une en gran medida, pero de forma no específica, a la albúmina sérica (aproximadamente 98.5 %) e induce un aumento de las concentraciones séricas de SHBG. Se determinó un volumen aparente de distribución de aproximadamente 5 l/kg.

Metabolismo

El etinilestradiol está sujeto a conjugación presistémica, tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. El etinilestradiol es metabolizado principalmente mediante hidroxilación aromática, pero con formación de diversos metabolitos hidroxilados y metilados, que están presentes como metabolitos libres y como conjugados con glucurónidos y sulfato. La tasa de depuración metabólica de etinilestradiol es aproximadamente 5 mL/min/kg.

Eliminación

Etinilestradiol no se excreta en forma inalterada en grado significativo. Los metabolitos de etinilestradiol son excretados en una relación orina:bilis de 4:6. La vida media de excreción de los metabolitos es aproximadamente de 1 día.

Condiciones de estado estable

Las condiciones de estado estable se alcanzan durante la segunda mitad de un ciclo de tratamiento y los niveles séricos de etinilestradiol se acumulan en un factor de aproximadamente 1.4 a 2.1.

Levomefolato cálcico

Absorción

La forma ácida del levomefolato cálcico es idéntica estructuralmente al L-5-metiltetrahidrofolato (L-5-metil-THF) natural, la forma de folato predominante en los alimentos. Concentraciones basales medias de aproximadamente 15 nmol/L se alcanzan en poblaciones sin enriquecimiento de los alimentos con ácido fólico bajo estados nutricionales normales. El levomefolato cálcico administrado por vía oral es absorbido rápidamente y es incorporado al depósito de folatos del cuerpo. Concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 50 nmol/L superiores a las basales se alcanzan en 0.5 – 1.5 horas después de la administración oral única de 0.451 mg de levomefolato cálcico.

Distribución

Se ha reportado una cinética bifásica de los folatos con un depósito de recambio rápido y uno lento. El depósito de recambio rápido, que refleja probablemente el folato absorbido recientemente, es consistente con la vida media terminal de aproximadamente 4 - 5 horas después de la administración oral única de 0.451 mg de levomefolato cálcico . El depósito de recambio lento, que refleja el recambio de poliglutamato de folato, tiene un tiempo medio de permanencia mayor o igual a 100 días. El folato exógeno y un ciclo enterohepático del folato ayudan a mantener un aporte constante de L-5-metil-THF.

El L-5-metil-THF es el folato predominante en la circulación sanguínea y, por tanto, la forma de folato normalmente transportada al interior de los tejidos periféricos a ser usada para el metabolismo celular del folato. Hay tres mecanismos fisiológicos para el transporte y la captación del L-5-metil-THF por varios tipos de células: dos mecanismos de transporte activo mediado por transportador (el transportador de folato reducido y el receptor de folato) y difusión pasiva.

Metabolismo

EL L-5-metil-THF es la forma principal de transporte de folato en el plasma. Comparando 0.451 mg de levomefolato cálcico con 0.4 mg de ácido fólico, se encontró un patrón similar de otros folatos circulantes importantes. La incorporación de L-5-metil-THF al metabolismo celular del folato es precedida por la conversión a L-tetrahidrofolato mediante la reacción de la metionina sintasa antes de conseguir poliglutamilación efectiva y retención tisular. Las coenzimas de folato están implicadas en tres ciclos metabólicos interrelacionados principales en el citosol de las células. Estos ciclos se requieren para la síntesis de timidilato y purinas, precursores de la síntesis de ARN y ADN, y para la síntesis de metionina a partir de homocisteína y la interconversión de serina y glicina.

Eliminación

El L-5-metil-THF se elimina del cuerpo por excreción urinaria de folatos intactos y productos catabólicos, así como también por excreción fecal mediante un proceso cinético bifásico. Una disminución rápida de la concentración urinaria y fecal de folatos y sus catabolitos con una vida media de varias horas es seguida por una disminución larga con una vida media de aproximadamente 100 - 360 días.

Condiciones de estado estable

Las condiciones de estado estable de L-5-metil-THF en plasma después de la ingesta de 0.451 mg de levomefolato cálcico se alcanzan después de aproximadamente 8-16 semanas, dependiendo de los niveles basales. El estado estable se alcanza en los glóbulos rojos con retraso, debido a la larga duración de la vida de los glóbulos rojos de aproximadamente 120 días.  

5.3        Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos sobre la drospirenona y el etinilestradiol no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

Los datos preclínicos sobre el levomefolato cálcico no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad en la reproducción.

6          DATOS FARMACÉUTICOS

6.1        Lista de excipientes

6.2        Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Hidroxipropilcelulosa
Estearato de magnesio (E470b)
Hipromelosa (E464)
Macrogol 6000
Talco (E553b)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)

7          APÉNDICES

7.1       Apéndice 1

Resumen del perfil de seguridad

Los eventos adversos reportados con más frecuencia con Yaz, cuando se utiliza como anticonceptivo oral o en el tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral, son náusea, dolor mamario, sangrado uterino inesperado y sangrado del aparato genital sin más especificación, que se presentaron en ≥ 3 % de las usuarias. Los eventos adversos más frecuentemente reportados con Yaz, cuando se utiliza para el tratamiento del TDPM en mujeres que eligen usar anticoncepción oral, son náusea, dolor mamario y sangrado uterino inesperado, que se presentaron en > 10% de las usuarias.

Los eventos adversos serios son tromboembolismo arterial y venoso.

Resumen tabulado de eventos adversos

Las frecuencias de EA reportados en ensayos clínicos con Yaz y Yaz Metafolin como anticonceptivos orales y Yaz  en el tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral (N=3565), así como Yaz en el tratamiento de los síntomas del TDPM en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral (N= 289) se resumen en la tabla siguiente.

Los eventos adversos que se presentaron en al menos el 2% de las usuarias en ensayos clínicos con Yaz se exponen en la tabla siguiente:

Los eventos adversos en los ensayos clínicos se codificaron usando el diccionario MedDRA (versión 12.1). Los diferentes términos de MedDRA que representan el mismo fenómeno médico se han agrupado como eventos adversos únicos para evitar diluir o enmascarar el efecto verdadero.

Eventos adversos observados en menos del 2% de las pacientes: Trastornos del sistema nervioso*: Migraña; Trastornos psiquiátricos*: Labilidad emocional, Depresión/humor depresivo; Disminución y pérdida de la libido (*Incidencia < 2% solo en las usuarias sin TDPM).

Se han identificado los siguientes eventos adversos durante el uso de Yaz post comercialización:

Trastornos vasculares: Eventos tromboembólicos arteriales y venosos (Embolia, trombosis y oclusión venosa profunda periférica/Infarto, embolia, trombosis y oclusión vascular pulmonar/Infarto de miocardio/Infarto cerebral y accidente cerebrovascular no especificado como hemorrágico)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Eritema multiforme

Debido a que estos eventos se reportan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar su frecuencia de forma confiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Para eventos tromboembólicos arteriales y venosos y migraña ver también las secciones “Contraindicaciones“, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”.

Descripción de los eventos adversos seleccionados

Los eventos adversos con muy baja frecuencia o con retraso del inicio de los síntomas que se consideran relacionados con el grupo de anticonceptivos orales combinados se exponen a continuación (ver también las secciones “Contraindicaciones“, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”):

Tumores

• La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama está aumentada de forma muy ligera entre usuarias de AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número de casos adicionales es pequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionada con el uso de AOC.
• Tumores hepáticos (benignos y malignos)

Otras condiciones

• Eritema nodular
• Mujeres con hipertrigliceridemia (riesgo aumentado de pancreatitis cuando utilizan AOC)
• Hipertensión arterial
• Aparición o deterioro de condiciones en las que la asociación con un AOC no resulta concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; corea de Sydenham; herpes gravídico; pérdida de la audición relacionada con otosclerosis
• En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema
• Trastornos de la función hepática
• Cambios en la tolerancia a la glucosa o efecto sobre la resistencia periférica a la insulina
• Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa.
• Cloasma
• Hipersensibilidad (incluyendo síntomas como erupción, urticaria)

Interacciones

Sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo pueden producirse por interacciones de otros fármacos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (ver la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”).