Anuario Farmacológico

1          INDICACIONES Y USO

Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (metastatic colorectal cancer, CRC) que  no sean candidatos o hayan  sido  tratados previamente  con quimioterapia basada en fluoropirimidina, o terapias moleculares contra el factor de crecimiento endotelial vascular (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF), y, si presentan el gen KRAS de tipo silvestre o no mutado, con una terapia contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor receptor, EGFR).

Tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST) irresecable o metastásico que fueron tratados previamente con Imatinib mesilato o Sunitinib malato.

2          DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

2.1       Dosis Recomendada

La dosis  recomendada es 160 mg de regorafenib (cuatro comprimidos recubiertos de 40 mg) tomado por vía oral una vez al día durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. Continuar el tratamiento hasta el avance de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Tomar Stivarga a la misma hora cada día. Ingerir el comprimido entero con un desayuno bajo en grasa que contenga menos de 30% de grasa [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Los ejemplos de un desayuno bajo en grasa incluyen 2 rebanadas de pan blanco tostado con 1 cucharada de margarina baja en grasa y 1 cucharada de mermelada, y 8 onzas de leche descremada (319 calorías y 8.2 g de grasa); o 1 taza de cereal, 8 onzas de leche descremada, 1 rebanada de tostada con mermelada, jugo de manzana, y 1 taza de café o té (520 calorías y 2 g de grasa). No se debe tomar dos dosis  de Stivarga en el mismo día para compensar una dosis  perdida del día anterior.

2.2       Modificaciones de la Dosis  

Interrumpir Stivarga en los siguientes casos:

• Reacción cutánea mano-pie (HFSR) [eritrodisestesia palmo-plantar (PPE)] Grado 2 de NCI CTCAE Versión 3.0 (v3.0) que sea recurrente o que no mejora dentro de 7 días a pesar de la reducción de la dosis; interrumpir la terapia por un mínimo de 7 días para HFSR Grado 3
• Hipertensión sintomática Grado 2
• Cualquier reacción adversa Grado 3 ó 4 de NCI CTCAE

Reducir la dosis de Stivarga a 120 mg:

• En el primer caso de HFSR Grado 2 de cualquier duración
• Después de la recuperación de cualquier reacción adversa Grado 3 ó 4
• En caso de elevación Grado 3 de la aspartato aminotransferasa (AST) y de la   alanina aminotransferasa (ALT); reanudar sólo si el beneficio potencial es mayor que el riesgo de hepatotoxicidad

Reducir la dosis  de Stivarga a 80 mg:

• En caso de recurrencia de HFSR Grado 2 con la dosis de 120 mg
• Después de la recuperación de cualquier reacción adversa Grado 3 ó 4 con la dosis de 120 mg (excepto hepatotoxicidad)

Discontinuar Stivarga permanentemente en los siguientes casos:

• Fracaso para tolerar la dosis  de 80 mg
• Cualquier caso de elevación de AST o ALT 20 veces mayor que el límite normal superior.
• Cualquier caso de elevación de AST o ALT 3 veces mayor que el límite normal superior con elevación concurrente de la bilirrubina 2 veces mayor que el límite normal superior
• Recurrencia en la elevación de AST o ALT 5 veces mayor que el límite normal superior a pesar de la reducción de la dosis  a 120 mg
• Para cualquier reacción adversa Grado 4; sólo reanudar si el beneficio potencial es mayor que los riesgos.

3          FORMA FARMACÉUTICA

STIVARGA  es un comprimido recubierto, ovalado, color rosado claro, de 40 mg, marcado con ‘BAYER’ en una cara y ‘40’ en la otra cara.

4          CONTRAINDICACIONES

Ninguna

5          ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

5.1       Hepatotoxicidad

Injuria hepática severa inducida por el fármaco ocurrió con resultado fatal en 0.3% de 1200 pacientes tratados con Stivarga en todos los ensayos clínicos. Los resultados de biopsia de hígado, cuando estuvieron disponibles, mostraron necrosis de hepatocitos con infiltración de linfocitos. En el Estudio 1, ocurrió insuficiencia hepática fatal en 1.6% de pacientes en el brazo de regorafenib y  en 0.4% de pacientes en el brazo de placebo; todos los pacientes con insuficiencia hepática tuvieron enfermedad metastásica en el hígado. En el Estudio 2, se produjo insuficiencia hepática fatal en 0.8% de pacientes en el brazo de regorafenib (ver Reacciones adversas (6.1)).

Obtener pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio de la administración Stivarga y monitorear al  menos cada dos semanas  durante los primeros 2 meses de tratamiento. De ahí en adelante, monitorear mensualmente o con mayor frecuencia según sea indicado clínicamente. Monitorear las pruebas de función hepática semanalmente en pacientes que han experimentado  pruebas de función hepática elevada hasta que mejore a menos de 3 veces el límite normal superior o el basal.

Suspender temporalmente y luego reducir o discontinuar de modo permanente Stivarga dependiendo de la severidad y persistencia de la hepatotoxicidad según se manifieste mediante pruebas de función hepática elevada o necrosis hepatocelular [véase Dosificación y Administración (2.2)].

5.2       Hemorragia

Stivarga provocó un aumento en la incidencia de hemorragia. La incidencia general (Grados 1-5) fue de 21% y 11%  en pacientes tratados con Stivarga en comparación con 8% y 3%  en pacientes tratados con placebo en los Estudios 1 y 2. Ocurrió hemorragia fatal en 4 de 632 (0.6%) pacientes tratados con Stivarga en los Estudios 1 y 2 e implicaron las vías respiratorias, gastrointestinales o genitourinarias.

Discontinuar permanentemente Stivarga en pacientes con hemorragia severa o que amenaza la vida. Monitorear los niveles de INR con mayor frecuencia en pacientes que reciben warfarina [véase Farmacología Clínica (12.3)].

5.3       Toxicidad Dermatológica

Stivarga provocó un aumento en la incidencia de reacciones adversas en piel y tejido subcutáneo (72% frente a 24% en el Estudio 1 y 78% frente a 24% en el Estudio 2), incluyendo reacción cutánea mano-pie (HFSR) también conocida como eritro-disestesia palmo-plantar (PPE) y erupción severa que requerirá modificación de la dosis.

La incidencia general de HFSR fue mayor en los pacientes tratados con Stivarga (45% frente a 7% en el Estudio 1 y 67% frente a 12% en el Estudio 2) que en los pacientes tratados con placebo. La mayoría de los casos de HFSR en pacientes tratados con Stivarga apareció durante el primer ciclo de tratamiento (69% y 71% de los pacientes que desarrolló HFSR en el Estudio 1 y Estudio 2, respectivamente). La incidencia de HFSR de Grado 3 (17% frente a 0%) en el Estudio 1 y 22% frente a 0% en el Estudio 2, erupción cutánea grado 3 (6% frente < 1% en el Estudio 1 y 7% frente a 0% en el Estudio 2), reacciones adversas serias de eritema multiforme (0.2% vs. 0% en el Estudio 1) y síndrome de Stevens Johnson (0.2% frente a 0% en el Estudio 1) fue más alta en los pacientes tratados con Stivarga [véase Reacciones Adversas (6.1)].

Se produjo necrólisis epidérmica tóxica en 0.17% de 1200 pacientes tratados con Stirvarga entre todos los ensayos clínicos.

La suspensión de Stivarga, la reducción de la dosis o su descontinuación permanentemente, depende de la severidad y persistencia de la toxicidad dermatológica [véase Dosificación y Administración (2.2)]. Se debe instituir medidas de apoyo para el alivio sintomático.

5.4 Hipertensión

Stivarga provocó un aumento en la incidencia de hipertensión (30% frente a 8% en el Estudio 1 y 59% frente a 27% en el Estudio 2) [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Ocurrió crisis hipertensiva en 0.25% de 1200 pacientes tratados con Stivarga a través de todos los ensayos clínicos. El inicio de la hipertensión  ocurrió en el primer ciclo de tratamiento en la mayoría de pacientes que desarrollaron hipertensión (72% en el Estudio 1 y Estudio 2)

No iniciar Stivarga a menos que la presión arterial esté controlada adecuadamente. Monitorear la presión arterial semanalmente durante las primeras 6 semanas de tratamiento y luego cada ciclo, o con mayor frecuencia, según sea indicado clínicamente. Suspender Stivarga de modo temporal o permanente debido a hipertensión severa o no controlada [véase Dosificación y Administración (2.2)].

5.5 Isquemia e Infarto de Miocardio

Stivarga aumentó la incidencia de isquemia e infarto de miocardio en el Estudio 1 (1.2% frente a 0.4%) [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Suspender en pacientes que desarrollan isquemia o infarto agudo de miocardio. Reanudar Stivarga sólo después de la terminación de eventos isquémicos cardiacos  agudos si los beneficios potenciales son mayores que los riesgos de nueva isquemia de miocardio.

5.6 Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS)

El síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) un síndrome de un edema vasogénico subcortical diagnosticado por hallazgos característicos en la RMN, se produjeron en uno de 1200 pacientes tratados con Stivarga a través de todos los ensayos clínicos. Realizar una evaluación para RPLS en cualquier paciente que presente convulsiones, cefalea, alteraciones visuales, confusión o alteración de la función mental. Discontinuar Stivarga en pacientes que desarrollan RPLS.

5.7 Perforación o Fístula Gastrointestinal

Ocurrió perforación o fístula gastrointestinal en 0.6% de 1200 tratados con Stivarga a través de todos los ensayos clínicos, esto incluyó cuatro eventos fatales. En el estudio 2, 2.1% (4/188) de pacientes tratados con Stivarga que fueron tratados durante la parte ciega o abierta del estudio desarrollaron fístula o perforación gastrointestinal, de éstos, dos casos de perforación gastrointestinal fueron fatales. Discontinuar Stivarga permanentemente en pacientes que desarrollan perforación o fístula gastrointestinal.

5.8 Complicaciones en la Cicatrización de heridas

No se han realizado estudios formales del efecto de regorafenib sobre la cicatrización de las heridas. Debido a que los inhibidores del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) como regorafenib podría impedir la cicatrización de heridas, el tratamiento con regorafenib debe interrumpirse al menos 2 semanas antes de una cirugía programada. La decisión para reanudar regorafenib después de cirugía debe hacerse en base al criterio clínico de cicatrización adecuada de la herida. Se debe discontinuar regorafenib en pacientes con dehiscencia de la herida.

5.9 Toxicidad Embriofetal

Stivarga puede provocar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Regorafenib fue letal y teratogénico a los embriones de ratas y conejos que fueron expuestos a dosis menores que la dosis recomendada a humanos, con aumento de incidencias de malformaciones cardiovasculares, genitourinarias y esqueléticas. Si este fármaco se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras que toma este fármaco, la paciente debe considerar el riesgo potencial para el feto [véase uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

6          REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas severas  se tratan en otra sección de este inserto:

• Hepatotoxicidad [Véase Advertencias y Precauciones (5.1)]
• Hemorragia [Véase Advertencias y Precauciones (5.2)]
• Toxicidad Dermatológica [Véase Advertencias y Precauciones (5.3)]
• Hipertensión [Véase Advertencias y Precauciones (5.4)]
• Isquemia e Infarto de Miocardio [Véase Advertencias y Precauciones (5.5)]
• Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS) [Véase Advertencias y Precauciones (5.6)]
• Perforación o fístula gastrointestinal [Véase Advertencias y Precauciones (5.7)]

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de reacciones adversas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones farmacológicas adversas observadas más frecuentemente (≥20%) en los pacientes que reciben Stivarga son astenia/ fatiga, HFSR, diarrea disminución del apetito, disminución del consumo de alimentos, hipertensión, mucositis, disfonía, infección, dolor (no especificado de otro modo), pérdida de peso, dolor gastrointestinal y abdominal, erupción, fiebre y náuseas.

Las reacciones farmacológicas adversas más severas en pacientes que recibe Stivarga fueron hepatotoxicidad, hemorragia y perforación gastrointestinal.

6.1       Experiencia en los Ensayos Clínicos

Cáncer colorrectal

Los datos de seguridad descritos  a continuación a excepción que se indiquen en una nota aclaratoria,  derivan de un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo (2:1), (Estudio 1) en el cual 500 pacientes (edad media 61 años; 61% hombres) con cáncer colorrectal metastásico tratado previamente recibieron Stivarga como un agente único con la dosis diaria de 160 mg durante las primeras 3 semanas de cada ciclo de tratamiento de 4 semanas y 253 pacientes (edad media 61 años; 60% hombres) recibieron placebo. La duración promedio de la  terapia fue 7.3 semanas (rango 0.3, 47.0) para los pacientes que recibieron Stivarga. Debido a las reacciones adversas, 61% de los pacientes que recibieron Stivarga requirieron una interrupción de la dosis  y a 38% de los pacientes se les redujo la dosis.  Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco que resultaron en descontinuación del tratamiento fueron reportados en 8.2% de pacientes tratados con Stivarga  en comparación con 1.2% de los pacientes que recibieron placebo. La reacción cutánea mano-pie (HFSR) y la erupción fueron las razones más comunes para la descontinuación permanente de Stivarga.

La Tabla 1 compara la incidencia de las reacciones adversas (≥10%) que fueron reportadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Stivarga, que en pacientes que recibieron placebo (Estudio 1).

Tabla 1 reacciones adversas (≥10%) que fueron reportadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Stivarga, que en pacientes que recibieron placebo en el Estudio 1

^a El término erupción representa reportes de eventos de erupción medicamentosa, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular, erupción maculo-papular, erupción papular y erupción pruriginosa.

*^b Se observaron resultados fatales

Anormalidades de Laboratorio

Las anormalidades de laboratorio observadas en el Estudio 1 se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Anormalidades de pruebas de laboratorio reportadas en el Estudio 1

*^a   % en base al número de pacientes con muestras post-basales que pueden ser menos de 500 (regorafenib) o 253 (placebo)

**^b  Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE), v3.0

***^c  Ratio Internacional Normalizado: No se indica Grado 4 en CTCAE, v3.0

Tumores estromales gastrointestinales (GIST)

Los datos de seguridad descritos a continuación son derivados de un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo, (2:1) (Estudio 2) en la cual 132 pacientes (edad media 60 años, 64% hombres) con GIST tratados previamente recibieron Stivarga como un agente único a una dosis de 160 mg al día por las primeras 3 semanas de cada ciclo de 4 semanas de tratamiento y 66 pacientes (edad media 61 años, 64% hombres) recibieron placebo. El promedio de duración de la terapia fue 22.9 semanas (rango 0.1, 50.9) en los pacientes que recibieron Stivarga. Se requirió interrupciones de la dosis durante los eventos adversos en 58% de los pacientes que recibieron Stivarga y en 50% de los pacientes se les redujo la dosis. Las reacciones adversas relacionadas al fármaco que resultaron en descontinuación del tratamiento fueron reportadas en 2.3% de los pacientes tratados con Stivarga en comparación con 1.5% de los pacientes que recibieron placebo.

La Tabla 3 compara la incidencia de reacciones adversas en pacientes con GIST que recibieron Stivarga y que fueron reportadas con mayor frecuencia (≥10%) que en los pacientes que recibieron placebo (Estudio 2).

Tabla 3 reacciones adversas en pacientes con GIST que recibieron Stivarga en el Estudio 2 y que fueron reportadas con mayor frecuencia (≥10%) que en los pacientes que recibieron placebo.

^a El término erupción representa informes de eventos de erupción, erupción eritematosa, erupción macular, erupción maculo-papular, erupción papular y erupción pruriginosa.

^b Incidencia de hipotiroidismo basada en el subconjunto de pacientes con TSH normal y sin suplementación tiroidea en el basal.

Anormalidades de Laboratorio

Las anormalidades de laboratorio observadas en el Estudio 2 se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 Anormalidades de pruebas de laboratorio reportadas en el Estudio 2

^a   % en base al número de pacientes con muestras post-basales que pueden ser menos de 132 (regorafenib) o 66 (placebo)

^b  CTCAE, v4.0

^c  No se indica Grado 4 en CTCAE, v4.0

7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

7.1 Efecto de Potentes Inductores de CYP3A4 sobre Regorafenib

La co-administración de un potente inductor de CYP3A4 (rifampicina) con una dosis única de 160 mg de Stivarga disminuyó la media de exposición de regorafenib, aumentó la media de exposición del metabolito activo M-5, y no provocó ningún cambio en la media de exposición del metabolito activo M-2. Se debe evitar el uso concomitante de Potentes Inductores de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, y Hierba de San Juan [véase Farmacología Clínica (12.3)].

7.2 Efecto de Potentes Inhibidores de CYP3A4 sobre Regorafenib

La co-administración de un potente inhibidor de CYP3A4 (ketoconazol) con una dosis  única de 160 mg de Stivarga aumentó la media de exposición de regorafenib, y disminuyó la media de exposición de los metabolitos activos M-2 y M-5. Se debe evitar el uso concomitante de potentes inhibidores de actividad del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina, y voriconazol) [véase Farmacología Clínica (12.3)].

8          USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS

8.1       Embarazo

Embarazo Categoría D [véase Advertencias y Precauciones (5.9)].

Resumen de Riesgos

Basado en su mecanismo de acción, Stivarga puede provocar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No existen estudios adecuados y bien controlados con Stivarga en mujeres embarazadas. Regorafenib fue teratogénico y letal a los embriones de ratas y conejos que fueron expuestos a dosis menores de las de las dosis recomendadas en humanos, con aumento en las incidencias de malformaciones cardiovasculares, genitourinarias y esqueléticas. Si este fármaco se usa durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, se debe advertir a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Datos en Animales

En estudios de desarrollo embriofetal, se observó un pérdida total del embarazo (100% de resorción de la cría) en ratas con dosis  tan bajas como 1 mg/kg (aproximadamente 6% de la dosis  recomendada en humanos, en base al área de superficie corporal) y en conejos con dosis  tan bajas como 1.6 mg/kg (aproximadamente 25% de la exposición humana a la dosis  clínicamente recomendada medida mediante el ABC Área bajo la curva).

En un estudio de distribución de dosis  única en ratas gestantes, hubo un aumento de la penetración de regorafenib a través de la barrera hematoencefálica en fetos en comparación con las madres. En un estudio de dosis  repetidas con administración diaria de regorafenib a ratas gestantes durante la organogénesis, los hallazgos incluyeron osificación retardada en fetos con dosis  ≥ 0.8 mg/kg (aproximadamente 5% de la dosis  recomendada en humanos, en base al área de superficie corporal) con aumentos dosis dependientes en malformaciones esqueléticas incluyendo paladar hendido y fontanela agrandada a dosis  ≥ 1 mg/kg (aproximadamente 10% de la exposición clínica en base al ABC). A dosis  ≥ 1.6 mg/kg  (aproximadamente 11% de la dosis  recomendada en humanos en base al área de superficie corporal), hubieron aumentos dependientes de la dosis  en la incidencia de malformaciones cardiovasculares, anomalías externas, hernia diafragmática, y dilatación de la pelvis renal.

En conejas preñadas a las que se les administró regorafenib diariamente durante la organogénesis, hubo hallazgos de defectos del septum ventricular evidentes en la menor dosis  sometida a prueba de 0.4 mg/kg (aproximadamente 7% del ABC en pacientes con la dosis recomendada). En dosis  ≥ 0.8 mg/kg (aproximadamente 15% de la exposición humana con la dosis recomendada en humanos en base al ABC), la administración de regorafenib provocó aumentos dependientes de la dosis  en la incidencia de malformaciones cardiovasculares adicionales y anomalías esqueléticas así como efectos adversos significativos en el sistema urinario incluyendo agenesia renal/uréter; riñón pequeño, deformado y mal posicionado; e hidronefrosis. La proporción de fetos viables que fueron machos disminuyó con el aumento de la dosis  en dos estudios de toxicidad embriofetal en conejos.    

8.3       Madres en periodo de lactancia

Se desconoce si regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. En ratas, regorafenib y sus metabolitos se excretan en la leche. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido al potencial para reacciones adversas severas de Stivarga en lactantes, se debe tomar una decisión con respecto a descontinuar la lactancia o descontinuar el fármaco, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

8.4 Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia de Stivarga en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad no ha sido establecida.

En estudios de dosis  repetidas de 28 días en ratas se observaron hallazgos dependientes de la dosis  de alteración de la dentina y estasis vascular. Estos hallazgos se observaron en dosis  de regorafenib tan bajas como 4 mg/kg (aproximadamente 25% del ABC en humanos con la dosis recomendada). En estudios de dosis  repetidas de 13 semanas en perros se observaron hallazgos similares de alteración dentina en dosis  tan bajas como 20 mg/kg (aproximadamente 43% del ABC en humanos con la dosis recomendada). La administración de regorafenib en estos animales también provocó un crecimiento y engrosamiento persistente de la placa de crecimiento de la epífisis femoral.

8.5 Uso Geriátrico

De los 632 pacientes tratados con Stivarga quienes fueron enrolados en los Estudios 1 y 2,  el 37% tenían 65 años de edad y más, mientras que 8% tenían 75 años de edad y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes

8.6 Insuficiencia Hepática

No se observaron diferencias clínicamente importantes en la media de  exposición de regorafenib o los metabolitos activos M-2 y M-5 en pacientes con carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) en comparación con pacientes con función hepática normal [véase Farmacología Clínica (12.3)]. No se recomienda ningún ajuste de dosis  en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Monitorear cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática con respecto a reacciones adversas [véase Advertencias y Precauciones (5.1)].

El uso de Stivarga no se recomienda en pacientes  con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) debido a que no ha estudiado en esta población.

8.7 Insuficiencia Renal

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la media de exposición de regorafenib y los metabolitos activos M-2 y M-5 en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60-89 mL/min) en comparación con pacientes con función renal normal después de la administración diaria de 160 mg de regorafenib durante 21 días [véase Farmacología Clínica (12.3)]. No se recomienda ningún ajuste de dosis  en pacientes con insuficiencia renal leve.  Los datos farmacocinéticos son limitados hasta pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 30-59 mL/min). No existen estudios de Stivarga en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en estadío terminal.

8.8 Mujeres y Hombres con Potencial Reproductivo

Anticoncepción

Utilice un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 2 meses después de la finalización del tratamiento.

Infertilidad

No existen datos sobre el efecto de Stivarga sobre la fertilidad humana. Los resultados de estudios en  animales indican que regorafenib puede afectar la fertilidad masculina y femenina [véase Toxicología No  Clínica (13.1)].

10 SOBREDOSIS

La mayor dosis  de Stivarga estudiada clínicamente es 220 mg por día. En caso de sospecha de sobredosis, interrumpir Stivarga, instituir tratamiento de soporte y observar hasta la estabilización clínica.

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11 DESCRIPCIÓN

Stivarga (regorafenib) tiene el nombre químico 4-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil] carbamoil} amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridina-2-carboxamida monohidrato. Regorafenib tiene la siguiente fórmula estructural:

Regorafenib es un monohidrato y tiene una fórmula molecular C₂₁H₁₅ClF₄N₄O₃ ? H₂O y un peso molecular de 500.83. Regorafenib es prácticamente insoluble en agua, ligeramente soluble en Acetonitrilo, metanol, etanol, y acetato etílico y escasamente soluble en acetona.

Los comprimidos de Stivarga para administración oral están formulados como comprimidos ovalados de color rosado claro marcado con “Bayer” en una cara y “40” en la otra cara. Cada comprimido contiene 40 mg de regorafenib en el estado anhidro, lo cual corresponde a 41.49 mg de regorafenib monohidrato, y los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, povidona, y dióxido de silicona coloidal. El recubrimiento contiene los siguientes ingredientes inactivos: óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, lecitina (soja), polietilenglicol 3350, alcohol polivinílico, talco, y dióxido de titanio.

12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Clasificación: Antineoplásico.

Código ATC: L01XE21

12.1 Mecanismo de Acción

Regorafenib es un inhibidor molecular de múltiples quinasas intracelulares y unidas a la membrana celular,  involucradas en las funciones celulares normales y en procesos patológicos tales como oncogénesis, angiogénesis tumoral, y mantenimiento del micro ambiente tumoral. En ensayos bioquímicos o celulares in vitro,  regorafenib o sus principales metabolitos activos humanos M-2 y M-5 inhibió la actividad de RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAF^V600E, SAPK2, PTK5, y Ab1 en concentraciones de regorafenib que han sido logradas clínicamente. En modelos in vivo, regorafenib demostró actividad anti-angiogénica en un modelo de tumor de rata, una inhibición de crecimiento tumoral así como actividad anti-metastásica en varios modelos de xenoinjerto de ratón incluyendo algunos de carcinoma colorrectal humano.

12.3 Farmacocinética

Absorción

Después de una dosis  única de 160 mg de Stivarga en pacientes con tumores sólidos avanzados, regorafenib alcanza un nivel plasmático máximo de la media geométrica (C_max) de 2.5 µg/mL en una promedio de tiempo de 4 horas y una  media geométrica del área bajo la curva de concentración plasmática frente a tiempo (ABC) de 70.4 g*h/mL. El ABC de regorafenib en estado de equilibrio aumenta menos que  proporcionalmente a la dosis con dosis  mayores de 60 mg. En estado de equilibrio, regorafenib alcanza una media geométrica de C_max de 3.9 µg/mL y una media geométrica del ABC de 58.3 µg*h/mL. El coeficiente de variación del ABC y la C_max es entre 35% y 44%.

La biodisponibilidad relativa media de los comprimidos en comparación con una solución oral es 60%  a 83%.

En un estudio de efecto sobre los alimentos, 24 hombres sanos recibieron una dosis  única de 160 mg de Stivarga en tres ocasiones separadas: en ayunas, con una comida alta en grasa y con una comida baja en grasa. Una comida alta en grasa (945 calorías y 54.6 g de grasa) aumentó la media del ABC de regorafenib en 48% y disminuyó la media del ABC de los  metabolitos M-2 y M-5 en 20% y 51%, respectivamente, en comparación con el estado de ayuno. Una comida baja en grasa (319 calorías y 8.2 g de grasa) aumentó la media del ABC de regorafenib, M-2 y M-5 en 36%, 40% y 23%, respectivamente, en comparación con el estado de ayuno. Stivarga se administró con una comida baja en grasa en los Estudios 1 y 2 [véase Dosificación y Administración (2.1), Estudios Clínicos (14)].

Distribución

Regorafenib es sometido a la circulación enterohepática con múltiples picos de concentración plasmática observados a en 24 horas del intervalo de la dosis. Regorafenib tiene alta afinidad de unión a las proteínas de plasma humano (99.5%).

Metabolismo

Regorafenib se metaboliza por el CYP3A4 y el UGT1A9. Los principales metabolitos circulantes de regorafenib medidos en estado de equilibrio en plasma humano son M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetilo), los cuales tienen actividad farmacológica y concentraciones en estado estable in vitro similares a regorafenib. M-2 y M-5 tienen alta afinidad de unión proteínica (99.8% y 99.95%, respectivamente).

Eliminación

Después de una dosis  oral única de 160 mg de Stivarga, la media geométrica (rango) de vida media de eliminación para regorafenib y el metabolito M-2 en plasma son 28 horas (14 a 58 horas) y 25 horas (14 a 32 horas), respectivamente. M-5 tiene una media (rango) de la vida media de eliminación más prolongada de 51 horas (32 a 70 horas).

Aproximadamente 71% de la dosis  radiomarcada se excretó en las heces (47% como compuesto  precursor, 24% como metabolitos) y 19% de la dosis  se excretó en la orina (17% como glucurónidos) dentro de 12 días después de la administración de una solución oral radiomarcada en una dosis  de 120 mg.

Pacientes son insuficiencia hepática

La farmacocinética de regorafenib, M-2 y M-5 se evaluó en 14 pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A); 4 pacientes con HCC e insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B); y 10 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal después de la administración de una dosis  única de 100 mg de Stivarga. No se observaron diferencias clínicamente importantes en la media de exposición de regorafenib, M-2,  o M-5 en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada en comparación con los pacientes con función hepática normal. La farmacocinética de regorafenib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C).

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de regorafenib, M-2 y M-5 se evaluó en 10 pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 60-89 mL/min) y 18 pacientes con función renal normal después de la administración de Stivarga en una dosis  diaria de 160 mg durante 21 días.  No se observaron diferencias en la media de exposición en estado de equilibrio de regorafenib, M-2 o M-5 en pacientes con insuficiencia renal leve en comparación con pacientes con función renal normal. Existen datos limitados de la farmacocinética de pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 30-59 mL/min). La farmacocinética de regorafenib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en etapa terminal.

Interacciones Medicamentosas

Detección in vitro en enzimas del citocromo P450: Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos o enzimas recombinantes demostraron que regorafenib inhibe competitivamente CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6, CYP3A4, y CYP2C19 con valores R₁ > 1.1; M-2 inhibe CYP2C9, CYP2C8, CYP3A4, y CYP2D6 con valores R₁ > 1.1 y M-5 inhibe CYP2C8 con un valor R₁ > 1.1. Estudios in vitro con hepatocitos primarios humanos demostraron que no se espera que regorafenib induzca la actividad enzimática de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, y CYP3A4.

Detección in vitro en uridina difosfato glucuronosiltransferasas: Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos demostraron que regorafenib, M-2 y M-5 inhibe competitivamente UGT1A9 y UGT1A1 en concentraciones terapéuticamente relevantes.

Detección in vitro en transportadores: Datos in vitro  demostraron que regorafenib es un inhibidor de ABCG2 (Proteína de Resistencia de Cáncer de Mama) y ABCB1 (Glicoproteina-P).

Efecto de Potentes Inductores de CYP3A4 sobre Regorafenib: Veintidós hombres sanos recibieron una dosis  única de 160 mg de Stivarga solo y luego 7 días después de iniciar Rifampicina. La Rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, se administró en una dosis  diaria de 600 mg durante 9 días. La media del ABC de regorafenib disminuyó en 50% y la media del ABC de M-5 aumentó en 264%. No se observó ningún cambio en la media del ABC de M-2 [véase Interacciones Medicamentosas (7.1)].

Efecto de Potentes Inhibidores de CYP3A4 sobre Regorafenib: Dieciocho hombres sanos recibieron una dosis  única de 160 mg de Stivarga solo y luego 5 días después de iniciar ketoconazol. Ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, se administró en una dosis  diaria de 400 mg durante 18 días. La media del ABC de regorafenib aumentó en 33% y la media del ABC de M-2 y M-5 disminuyó en ambos casos en 93%.

Efecto de regorafenib sobre un sustrato de sustratos de UGT1A1: Once pacientes recibieron quimioterapia de combinación que contenía irinotecán con Stivarga en una dosis  de 160 mg. La media del ABC de irinotecán aumentó en 28% y la media del ABC de SN-38 aumentó en 44% cuando se administró irinotecán 5 días después de la última de las 7 dosis  diarias de Stivarga.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad

No se han realizado estudios que examinan el potencial carcinogénico de regorafenib. Regorafenib por sí mismo no demostró Genotoxicidad en ensayos in vitro o in vivo; sin embargo, un metabolito activo humano principal de regorafenib, (M-2), fue positivo para clastogenicidad, provocando aberración cromosómica en células de hámster chino V79.

No se han realizado estudios dedicados a examinar los efectos de regorafenib sobre  la fertilidad; sin embargo, hubo hallazgos histológicos de atrofia tubular y degeneración de los testículos, atrofia en la vesícula seminal, y residuos celulares y oligoespermia en los epidídimos en ratas machos en dosis  similares a aquellas en humanos en las dosis  clínicas recomendadas en base al ABC. En ratas  hembras, hubo aumento en los hallazgos de  necrosis de cuerpo lúteo en los ovarios en las mismas exposiciones. Hubo hallazgos similares en perros de ambos sexos en estudios de dosis  repetidas en exposiciones de aproximadamente 83% de la exposición humana con la dosis recomendada en humanos en base al ABC. Estos hallazgos sugieren que regorafenib pueden afectar adversamente la fertilidad en humanos.

13.2 Toxicología y/o Farmacología Animal

En un estudio de dosis  crónica repetida de 26 semanas en ratas,  hubo un aumento dependiente de la dosis  en el hallazgo de engrosamiento de la válvula aurículo-ventricular. En una dosis  que resultó en una exposición de aproximadamente 12% de la exposición humana con la dosis recomendada, este hallazgo estuvo presente en la mitad de los animales examinados.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS

14.1 Cáncer colorrectal

La eficacia y seguridad clínica de Stivarga se evaluaron en un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado (2:1), doble ciego, controlado con placebo (Estudio 1) en 760 pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratado previamente. La medida de la eficacia de los resultados principales fue la sobrevida general (SG); las medidas de la eficacia de los resultados complementarios incluyeron sobrevida libre de progresión de la enfermedad (SLP) y la tasa de respuesta objetiva del tumor.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis  diaria por vía oral de 160 mg de regorafenib (N=505) más el Mejor Cuidado de Soporte (MCS) o placebo (N=255) más MCS durante los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. Stivarga se administró con un desayuno bajo en grasa que contenía menos de 30% de grasa [véase Dosificación y Administración (2.1), Farmacología Clínica (12.3)]. El tratamiento continuó hasta el avance de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

En toda la población aleatorizada la edad promedio fue 61 años, 61% fueron hombres, 78% fueron blancos, y todos los pacientes tuvieron un estado funcional del ECOG basal de 0 ó 1. El sitio primario de enfermedad fue el colon (65%), recto (29%), o ambos (6%). Se informó historia de evaluación del KRAS para 729 (96%) pacientes; 430 (59%) de estos pacientes informaron tener mutación del KRAS. La media del número de líneas de terapia previa para enfermedad metastásica fue 3. Todos los pacientes recibieron tratamiento previo con terapia en base a fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán, y con bevacizumab. Todos excepto uno de los pacientes con tumores negativos para mutación del KRAS recibieron panitumumab o cetuximab.

La adición de Stivarga a MCS provocó una aumento estadísticamente significativo en la supervivencia en comparación con placebo más MCS (véase la Tabla 5 y la Figura 1).

Tabla 5 Resultados de Eficacia del Estudio 1

^a     Estratificado por región geográfica y tiempo a partir del diagnóstico de la enfermedad metastásica.

^b    Cruzó  el límite de O’Brien-Fleming (valor-p de prueba de doble lado <0.018) en  el   segundo análisis provisional

14.2 Tumores estromales gastrointestinales (GIST)

Se evaluó la eficacia y seguridad de Stivarga en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado (2:1) doble ciego, controlado con placebo (Estudio 2) en 199 pacientes con tumor estromal gastrointestinal no extirpable, localmente avanzado o metastásico (GIST) que habían sido tratados previamente con mesilato de imatinib y malato de sunitinib. Se estratificó la aleatorización por línea de terapia (tres vs. cuatro o más) y región geográfica (Asia frente al resto del mundo).

La medida de resultado de eficacia mayor del Estudio 2 fue sobrevida libre de progresión (SLP) en base a la evaluación de la enfermedad mediante la revisión radiológica independiente utilizando los criterios modificados de RECIST 1.1, en los cuales los ganglios linfáticos y lesiones óseas no fueron lesiones objetivo y el ganglio tumoral nuevo con crecimiento progresivo dentro de la masa de tumor pre-existente fue la progresión. La medida clave de resultado secundario fue la sobrevida general.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 160 mg de regorafenib oralmente una vez al día (N=133) más el Mejor Cuidado de Soporte (MCS) o placebo (N=66) más MCS por los primeros 21 días de cada ciclo de 28 días. El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En el Estudio 2, la edad promedio de los pacientes fue 60 años, 64% fueron hombres, 68% fueron de raza blanca y todos los pacientes tuvieron un estado de rendimiento de ECOG basal de 0 (55%) o 1 (45%). Al momento de la progresión de la enfermedad según se evaluó por la revisión central, se rompió el ciego del estudio y todos los pacientes recibieron la oportunidad de tomar Stivarga a criterio del investigador. Cincuenta y seis (85%) pacientes aleatorizados a placebo y 41 (31%) pacientes aleatorizados a Stivarga, recibieron de manera abierta Stivarga.

Se demostró una mejora estadísticamente significativa en SLP entre los pacientes tratados con Stivarga en comparación con el placebo (ver la Tabla 6 y Figura 2). No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa en la sobrevida general al momento del análisis provisional planeado en base a 29% de los eventos totales para el análisis final.

Tabla 6 Resultados de eficacia para el Estudio 2

^a     Estratificado por línea de tratamiento y región geográfica.

^b    NR: no se alcanzó

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de Sobrevida libre de progresión para el Estudio 2

16 PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN        

16.1 Presentación

Los comprimidos de Stivarga se suministran en empaques que contienen tres frascos, en donde cada frasco contiene 28 comprimidos, por un total de 84 comprimidos por empaque.

16.2 Almacenamiento y Manipulación

Almacenar los comprimidos en el frasco original y no retirar el desecante. Mantener el frasco cerrado herméticamente después de abrir por primera vez.  

No se exponga a temperaturas superiores a 30 °C.

Desechar cualquier comprimido que no se usó 28 días después de abrir el frasco. Eliminar los comprimidos que no se usaron de acuerdo con los requisitos locales.

Manténgase fuera del alcance de los niños. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el empaque.

 Fecha de revisión: Febrero 2013