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Anuario Farmacologico - Detalle de Producto


Anuario Farmacológico


Detalle de Producto

Nombre del Producto:
EYLIA
Generico:
NO
OTC:
NO
Bioequivalente:
NO
Nombre Laboratorio:
BAYER S. A.
Direccion:
Carlos Fernández 260
Comuna:
San Joaquín
Telefono / Fax:
520 8200 / 5208406
Email / Sitio Web:
elsa.jara@bayer.cl / www.bayer.cl
Accion Farmacologia:
- Agentes antineovascularización
Principios Activos:
- AFLIBERCEPT
Patologias:
- EDEMA MACULAR
Descripcion:

 CON RECETA

FOLLETO DE INFORMACION MÉDICA EYLIA*)  

  

Aflibercept  

40 mg/mL de solución para inyección  

  

Versión 08  

Forma  

Basada en la decisión del GLC fechada: 13 de Mayo de 2014  

  

  

  

  

  

  

  

 *)  También está comercializado bajo los siguientes nombres comerciales nacionales: Eylia, Wetlia  

/ 40 mg/mL de solución para inyección / xCCDS / Versió 

Índice  

  

  1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO ................................................................................. 3  

  1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA      ........................................... 3  

  1. FORMA FARMACÉUTICA ........................................................................................... 3  

  1. DATOS CLÍNICOS ......................................................................................................... 3  

  1. Indicación(es) ................................................................................................................... 3  

  1. Posología y forma de administración ............................................................................... 3  

  1. Contraindicaciones ........................................................................................................... 5  

  1. Advertencias y precauciones especiales de empleo.......................................................... 6  

  1. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ................................. 8  

  1. Embarazo y lactancia  ....................................................................................................... 8  

  1. Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas ............................................ 8  

  1. Eventos adversos .............................................................................................................. 9  

  1. Sobredosis ....................................................................................................................... 11  

  1. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS ....................................................................... 12  

  1. Propiedades farmacodinámicas ...................................................................................... 12  

  1. Propiedades farmacocinéticas ......................................................................................... 28  

  1. Datos preclínicos sobre seguridad .................................................................................. 30  

  1. DATOS FARMACÉUTICOS ........................................................................................ 30  

  1. Lista de excipientes ........................................................................................................ 30  

  1. Incompatibilidades .......................................................................................................... 31  

  1. Precauciones especiales de almacenamiento   ................................................................ 31  

  1. Naturaleza y contenido del envase   ............................................................................... 31  

  1. Instrucciones de uso / manipulación ............................................................................... 31  

  1. APÉNDICES .................................................................................................................. 36  

  1. Apéndice1: Lista de EA de la sección 4.8 con datos de frecuencia en porcentaje   ....... 36  

  1. Referencias ..................................................................................................................... 46  

1.             NOMBRE DEL MEDICAMENTO  

  

EYLIA, 40 mg / mL solución para inyección intravítrea1   

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA2 3 4 5 6 7  

Un mililitro de solución para inyección intravítrea contiene 40 mg de aflibercept.  

Cada jeringa precargada de dosis única proporciona una cantidad utilizable para dar una dosis única de 50 microlitros que contienen 2 mg de aflibercept.  

Cada jeringa precargada contiene un volumen de llenado de 165 microlitros de solución para inyección intravítrea que proporciona aproximadamente 90 microlitros de volumen extraíble.  

Cada vial proporciona una cantidad utilizable para dar una dosis única de 50 microlitros que contienen 2 mg de aflibercept.  

Cada vial contiene un volumen de llenado de 278 microlitros de solución para inyección intravítrea que proporciona aproximadamente 100 microlitros de volumen extraíble.  

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente "exento de sodio".  

Para la lista completa de excipientes, ver la sección “Lista de excipientes”.

 

Clase de órgano o  

sistema  

Muy frecuentes  

Frecuentes  

Poco frecuentes  

Muy poco  

frecuentes  

Trastornos del sistema inmunológico  

  

  

Hipersensibilidad  

  

Trastornos oculares  

Hemorragia  

conjuntival,   

  

Desgarro del epitelio pigmentario de la  

retina*,  

Desprendimiento del epitelio pigmentario  

Endoftalmitis**,  

Desprendimiento retiniano,  

Desgarro retiniano,  

Iritis  

Catarata traumática  

Vitritis   

UveítisHipópion 

  

 

 

 

de la retina,  

Catarata,  

Catarata nuclear,  

Cataratasubcapsular,  

Erosión corneal,  

Abrasión corneal,   

Aumento de la  

presión intraocular,Visión borrosa,  

Moscas volantes,Edema corneal,  

Desprendimiento vítreo,  

Dolor en el lugar de la inyección,  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos,  

Dolor ocular  

Aumento del  

lagrimeo,  

Edema palpebral,  

Hemorragia en el  

lugar de la inyección,  

Queratitis punteadaHiperemia conjuntival, Hiperemia ocular   

Iridociclitis,   

Catarata cortical,  

Opacidades  

lenticulares,  

Defecto del epitelio corneal,  

Turbidez del humor acuoso de la cámara anterior  

 

*Condiciones conocidas asociadas con DMAE húmeda. Observadas sólo en los estudios de DMAE húmeda.   

** Endoftalmitis con cultivo positivo y cultivo negativo  

Además, 157 pacientes de DMAE húmeda fueron tratados durante 44 meses en una extensión a largo plazo de los estudios de fase I y fase II.70 El perfil de seguridad fue consistente con el observado en los estudios de fase III de DMAE húmeda.71 72  

4.8.3 Descripción de las reacciones adversas seleccionadas 73 74  

4.8.3.1 Eventos tromboembólicos arteriales75 76  

Eventos tromboembólicos arteriales (ETA) son eventos adversos potencialmente relacionados con la inhibición sistémica del VEGF. Hay un riesgo teórico de ETA después del uso intravítreo de inhibidores del VEGF.  

Los ETA, definidos por criterios del Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), incluyen infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal o muerte vascular (incluyendo muertes de causa desconocida). La incidencia en los estudios de DMAE húmeda VIEW1 y VIEW2 durante las 96 semanas de duración del estudio fue de 3.3% (60 de 1,824) en el grupo combinado de pacientes tratados con EYLIA, en comparación con el 3.2% (19 de 595) en los pacientes tratados con ranibizumab (ver sección Propiedades farmacodinámicas / “Eficacia clínica”).77  

  

La incidencia de los ETA según APTC en los estudios de OVCR (GALILEO y COPERNICUS) en la duración del estudio de 76/100 semanas fue de 0.6% (2 de 317) en pacientes tratados con al menos una dosis de EYLIA en comparación con el 1.4% (2 de 142) en el grupo de pacientes que recibió sólo el tratamiento simulado.  

    

La incidencia de los ETA según APTC en el estudio ORVR (VIBRANT) durante las primeras 24 semanas de duración del estudio fue el 0% (0 de 91) de los pacientes tratados con EYLIA en comparación con el 1,1% (1 de cada 92) en el grupo de control del láser.  

  

La incidencia de los ETA según APTC en los estudios de EMD (VISTAEMD y VIVIDEMD) en la duración de los estudios de 52 semanas fue de 3.3% (19 de 578) en el grupo combinado de pacientes tratados con EYLIA en comparación con el 2.8% (8 de 287) en el grupo de control (ver sección Propiedades farmacodinámicas / “Eficacia clínica” para ver más detalles sobre las opciones de tratamiento del grupo tratado con EYLIA y el grupo de control).78  

La incidencia de los ETA según APTC en el estudio de NVC miópica (MYRROR) en la duración del estudio de 48 semanas fue de 1.1% (1 de 91) en el grupo de pacientes tratados con EYLIA en comparación con el 0% (0 de 31) de pacientes del grupo de tratamiento simulado.  

4.8.3.2 Inmunogenicidad79 80  

Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad con EYLIA.  

La inmunogenicidad se evaluó en muestras de suero. Los datos de inmunogenicidad reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados analíticos se consideraron positivos para anticuerpos contra EYLIA en inmunoensayos y son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad de los ensayos.  

  

En todos los estudios de fase III, la incidencia pretratamiento de inmunorreactividad a EYLIA fue  

1% - 3%, aproximadamente, en todos los grupos de tratamiento. Después de la administración de EYLIA por hasta 96 semanas (DMAE húmeda), 76 semanas (OVCR), 52 semanas (EMD), se detectaron anticuerpos contra EYLIA en un rango de porcentaje similar de pacientes. En ninguno de los estudios hubo diferencias de eficacia o seguridad entre los pacientes con o sin inmunorreactividad.81  

  

En general, el riesgo de inmunogenicidad significativa con EYLIA parece ser muy bajo.  

  

4.9 Sobredosis  

En general, fueron bien toleradas dosis de hasta 4 mg a intervalos mensuales en los ensayos clínicos y de 8 mg en casos aislados de sobredosis.82 83  

La sobredosis con aumento del volumen de inyección puede incrementar la presión intraocular.84 Por tanto, en caso de sobredosis se debe monitorizar la presión intraocular y, si se considera necesario por el médico responsable, debe iniciarse el tratamiento adecuado.85  

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  

5.1 Propiedades farmacodinámicas  

Grupo farmacoterapéutico:  Oftalmológicos / Agentes antineovascularización  

Código ATC: S01LA05  

Aflibercept es una proteína de fusión recombinante compuesta de porciones de dominios extracelulares del receptor 1 y 2 del VEGF humano que se fusionan al fragmento Fc de la IgG1 humana.86  

Aflibercept es producido en células K1 de ovario de hámster chino (CHO) por tecnología de ADN recombinante.87  

  

5.1.1   Mecanismo de acción88 89 90  

El factor de crecimiento vascular endotelial A (VEGF-A) y el factor de crecimiento placentario (PlGF) son miembros de la familia del VEGF de factores angiogénicos que pueden actuar como potentes factores mitogénicos, quimiotácticos y de permeabilidad vascular para las células endoteliales.91 El VEGF actúa por vía de dos receptores de las tirosincinasas, VEGFR-1 y VEGFR-2, presentes en la superficie de las células endoteliales.92 El PlGF se une sólo a VEGFR1, que también está presente en la superficie de los leucocitos.93 La excesiva activación de estos receptores por el VEGF-A puede ocasionar neovascularización patológica94y excesiva permeabilidad vascular.95 96 El PlGF puede sinergizar con el VEGF-A en estos procesos y también es conocido por promover la infiltración de leucocitos y la inflamación vascular.97 98 99 Diversas enfermedades oculares están asociadas a neovascularización patológica, exudación vascular y/o pueden ocasionar engrosamiento y edema de la retina, que se cree que contribuye a la pérdida de la visión.100 101  

  

Aflibercept actúa como receptor señuelo soluble que se une al VEGF-A y PlGF con mayor afinidad que sus receptores naturales y, en consecuencia, puede inhibir la unión y activación de estos receptores análogos del VEGF.102 103 La constante de equilibrio de disociación (KD) de la unión de aflibercept al VEGF-A165 humano es 0.5 pM y al VEGF-A121 humano es 0.36 pM.104 105La KD de unión al PlGF-2 humano es 39 pM.106 107 108  

En estudios en animales, aflibercept puede prevenir la neovascularización patológica y la exudación vascular en diversos modelos diferentes de enfermedad ocular.109 110 111 112 Por ejemplo, la administración intravítrea de aflibercept a monos previno el desarrollo de neovascularización coroidea (NVC) significativa después de lesión por láser y revirtió la exudación vascular por lesiones NVC establecidas.113 114 115 116  

  

5.1.2. Efectos farmacodinámicos  

5.1.2.1 Degeneración macular asociada a la edad (DMAE húmeda) neovascular (húmeda) La DMAE húmeda se caracteriza por neovascularización coroidea (NVC) patológica. La exudación de sangre y líquido de la NVC puede causar edema retiniano y/o hemorragia subrretiniana/intrarretiniana, ocasionando pérdida de la agudeza visual.117 118  

En pacientes tratados con EYLIA (una inyección mensual durante tres meses consecutivos, seguida de una inyección cada mes o cada 2 meses) disminuyó el espesor retiniano poco después de la iniciación del tratamiento y se redujo el tamaño lesional medio de la NVC, consistente con los resultados observados con ranibizumab 0.5 mg cada mes.119  

En el segundo año de los estudios, los pacientes siguieron recibiendo las concentraciones de dosis a las que fueron inicialmente asignados en forma aleatoria, pero con un cronograma de dosificación modificado, guiado por una evaluación de  resultados visuales y anatómicos con un intervalo máximo entre las dosis de 12 semanas, definido por el protocolo.  

En el estudio VIEW1 hubo disminuciones medias del espesor de la retina por tomografía de coherencia óptica (OCT, por sus siglas en inglés) (-123, -121, -130 y -129 micras en la semana 52 para los grupos estudiados de EYLIA 0.5 mg mensual, 2 mg mensual, 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0.5 mg cada mes, respectivamente).120También en el intervalo de 52 semanas, en el estudio VIEW2 hubo disminuciones medias del espesor de la retina por TCO (-130, -157, -149 y 139 micrones para los grupos estudiados de EYLIA 0.5 mg al mes, 2 mg al mes, 2 mg cada dos meses y ranibizumab 0.5 mg cada mes, respectivamente).121  

La reducción del tamaño NVC y la reducción en el espesor de la retina en general se mantuvieron en el segundo año de los estudios.  

  

  

5.1.2.2 Edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR) 122  

123 124 125  

En la OVCR, la isquemia retiniana tiene lugar y se produce la liberación del VEGF que, a su vez,  desestabiliza las uniones estrechas entre las células endoteliales y promueve su proliferación. La sobre regulación del VEGF está relacionada con la descomposición de la barrera hemato-retiniana y esta permeabilidad vascular aumentada, resulta en edema retinal, estimulación del crecimiento de las células endoteliales y neovascularización.  

En los pacientes tratados con EYLIA (una inyección cada mes durante seis meses), hubo una respuesta consistente, rápida y robusta en la morfología (espesor retinal central [ERC] como lo evaluó la OCT). Las mejoras en la ERC media se mantuvieron hasta la semana 24.  

El espesor de la retina en la OCT en la semana 24 en comparación con el valor basal fue una variable de eficacia secundaria tanto en el estudio COPERNICUS como en el GALILEO. En ambos estudios, el cambio medio en el ERC desde el valor basal hasta la semana 24 fue estadísticamente significativo favoreciendo a EYLIA.  

Tabla 2: Parámetro farmacodinámico en la semana 24, semana 52 y semana 76/100 (grupo de análisis completo con LOCF) en los estudios COPERNICUS y GALILEO126 1

Resultados de eficacia  

 

COPERNICUS  

 

  

24 semanas  

52 semanas  

100 semanas  

  

EYLIA  

2 mg cada 4 semanas  

(N = 114)  

Control  

  

(N = 73)  

EYLIA  

2 mg  

(N = 114)  

ControlC)  

  

(N = 73)  

EYLIAD)  

2 mg  

(N = 114)  

ControlC,D)  

(N = 73)  

Cambio medio en el espesor de la retina desde el inicio  

-457  

-145  

-413  

-382  

-390  

-343  

Diferencia en MCmediaA,B,C,D)  

(ICdel95%)  

-312  

(-389,-234)  

  

-28  

(-121, 64)  

  

-45  

(-142, 53)  

  

Valor p  

p < 0.0001  

  

p = 0.5460  

  

p=0.3661  

  

  

  

  

  

  

Resultados de eficacia  

 

GALILEO  

 

 

  

 

24 semanas  

52 semanas  

76semanas  

EYLIA  

2 mg cada 4 semanas  

(N = 103)  

Control  

  

(N = 68)  

EYLIA  

2 mg  

(N = 103)  

Control  

  

(N = 68)  

EYLIAE)  

2 mg  

(N = 103)  

ControlE)  

  

(N = 68)  

Cambio medio en el espesor de la retina desde el inicio  

-449  

-169  

-424  

-219  

-389  

-306  

Diferencia en MCmediaA,B,E)  

(IC del95%)  

-239  

(-286,-193)  

  

-167  

(-217,-118)  

  

-44  

(-99, 10)  

  

Valor p  

p < 0.0001  

  

p < 0.0001  

  

p=0.1122  

  

  

  1. La diferencia es EYLIA 2 mg cada 4 semanas menos el grupo de control  

  1. MC: diferencia de media de mínimos cuadrados e intervalo de confianza (IC) derivada de ANCOVA con valor inicial como covariante y factores del grupo de tratamiento, región (América contra el resto del mundo para COPERNICUS y Europa contra Asia/Pacífico para GALILEO) y categoría inicial MAVC (> 20/200 y ≤ 20/200) C) En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo de control podían recibir EYLIA según fuera necesario con una frecuencia de hasta cada 4 semanas durante la semana 24 a la semana 52; los pacientes tenían visitas cada 4 semanas.  

  1. En el estudio COPERNICUS, los pacientes tanto del grupo de control como del grupo de EYLIA 2 mg recibieron EYLIA 2 mg según fue necesario con una frecuencia de hasta cada 4 semanas a partir de la semana 52 hasta la semana 96; los pacientes tenían visitas trimestrales obligatorias pero se los podía ver con una frecuencia de hasta cada 4 semanas según fuera necesario.  

  1. En el estudio GALILEO, los pacientes tanto del grupo de control como del grupo de EYLIA 2 mg recibieron EYLIA 2 mg según fue necesario cada 8 semanas a partir de la semana 52 hasta la semana 68; los pacientes tenían visitas obligatorias cada 8 semanas.  

  

  

  

5.1.2.4.  Edema macular diabético (EMD)128  

El edema macular diabético se caracteriza por el aumento de la permeabilidad vascular y daño de los capilares retinianos, lo cual puede llevar a pérdida de la agudeza visual.   

En pacientes tratados con EYLIA, se observó una respuesta rápida y robusta en la morfología (espesor retinal central [ERC]) evaluada por OCT se observó poco después del inicio del tratamiento. El cambio medio en el ERC desde el valor basal hasta la semana 52 fue estadísticamente significativo a favor de EYLIA.  

En el ensayo VIVID-DME, se produjeron reducciones medias del grosor retiniano en la tomografía de coherencia óptica (OCT) (-192,4 y -66,2 micras en la semana 52 para los grupos tratados con Eylia 2Q8 y láser, respectivamente). Asimismo, en la semana 52 del ensayo VISTADME se observaron reducciones medias del grosor retiniano en la OCT (-183,1 y -73,3 micras para los grupos tratados con Eylia 2Q8 y láser, respectivamente).  

  

Tabla 4: Parámetros farmacodinámicos en la semana 52  (grupo total para análisis con LOCF) en los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD  

Resultados de eficacia  

 

VIVIDEMD  

 

VISTAEMD  

 

52semanas  

 

52semanas  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 135)  

EYLIA  

2 mg cada 4 semanas  

(N= 136)  

Control activo  

(láser)  

(N= 132)  

EYLIA  

2 mg cada 8 semanasa  

(N= 151)  

EYLIA  

2 mg cada 4 semanas  

(N= 154)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 154)  

Cambio medio en puntaje de ERCcon respecto al valor basal(DE)  

-192.4  

(149.89)  

-195.0  

(146.59)  

-66.2  (138.99)  

-183.1  

(153.50)  

-185.9  

(150.68)  

-73.3   

(176.72)  

Diferencia en lamedia deMCa b  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

-142.8  

(-179.3, -106.3)p < 0.0001  

-157.0   

(-190.9, -123.1)p < 0.0001  

  

-113.47  

(-144.19,-82.75)p < 0.0001  

-110.78  

(-141.34,-80.22)p < 0.0001  

  

a  Media de MC e IC basados en un modelo ANCOVA con la medición basal de MAVC como covariable y un factor para el grupo de tratamiento. Además, se había incluido la región (Europa/Australia vs. Japón) como factor en VIVIDEMD, y los antecedentes de IM o ACV como factor en VISTAEMD). b  La diferencia es el grupo de EYLIA menos el grupo de control activo (láser).  

  1. és de 3 dosis iniciales mensuales (EYLIA 2Q8),  

  1. EYLIA administrado a 2 mg cada 4 semanas (EYLIA 2Q4),  

  1. EYLIA administrado a 0.5 mg cada 4 semanas (EYLIA 0.5Q4) y  

  1. Ranibizumab administrado a 0.5 mg cada 4 semanas (Ranibizumab 0.5Q4).131  

  

Los pacientes tenían edades entre 49 y 99 años, con una media de 76 años.132  

Durante el segundo año de los estudios, los pacientes siguieron recibiendo las concentraciones de dosis a las que fueron inicialmente asignados en forma aleatoria, pero con un cronograma de dosificación modificado, guiado por una evaluación de  resultados visuales y anatómicos con un intervalo de dosis máximo de 12 semanas definido por el protocolo.  

Durante el segundo año de los estudios, el 90% de los pacientes originalmente tratados con EYLIA 2 mg cada 8 semanas recibió 6 dosis o menos y el 72% recibió 4 dosis o menos entre aquellos pacientes que completaron el segundo año de los estudios.  

En ambos estudios, la variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes en el grupo por protocolo que mantenían visión, definida como la pérdida de menos de 15 letras de agudeza visual en la semana 52, en comparación con el valor basal.133  

En el estudio VIEW1, en la semana 52, el 95.1% de pacientes del grupo de tratamiento EYLIA 2 mg cada 8 semanas, el 95.1% de pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA 2 mg cada 4 semanas y el 95.9% de pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA 0.5 mg cada 4 semanas mantuvieron la visión, en comparación con el 94.4% de pacientes en el grupo ranibizumab 0.5 mg cada 4 semanas. En todos los grupos de tratamiento con EYLIA se demostró equivalencia clínica y no inferioridad con el grupo ranibizumab 0.5 mg cada 4 semanas.134  

En el estudio VIEW2, en la semana 52, el 95.6% de pacientes del grupo de tratamiento EYLIA 2 mg cada 8 semanas, el 95.6% de pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA 2 mg cada 4  

semanas y el 96.3% de pacientes en el grupo de tratamiento EYLIA 0.5 mg cada 4 semanas mantuvieron la visión, en comparación con el 94.4% de pacientes en el grupo ranibizumab 0.5 mg cada 4 semanas. En todos los grupos de tratamiento con EYLIA se demostró equivalencia clínica y no inferioridad con el grupo ranibizumab 0.5 mg cada 4 semanas.  

Los resultados detallados del análisis combinado de ambos estudios se presentan en la tabla y figura siguientes.135 136 137 138 139 140 141  

  

Tabla 6: Resultados de eficacia en la semana 52 (análisis primario) y semana 96; datos combinados de los estudios VIEW 1 y VIEW2B)  

Resultado de eficacia  

EYLIA  

2 mg cada 8semanasE)  

(N= 607)  

EYLIA  

2 mg cada 4 semanas  

(N= 613)  

EYLIA  

0.5 mg cada 4 semanas  

(N= 597)  

Ranibizumab  

0.5 mg cada 4 semanas  

(N= 595)  

  

52Semanas  

96 Semanas 

52Semanas  

96Semanas  

52Semanas  

96Semanas  

52 Semanas 

96  

  

Semanas  

Número medio de inyecciones  

7.6  

11.2  

12.3  

16.0  

12.2  

16.2  

12.3  

16.5  

Proporción de pacientes que mantuvieron la agudeza visual  

(< 15 letras de pérdida de  

MAVCA))(grupo por protocolo)  

95.33%B)  

92.42%  

95.35%B)  

92.17%  

96.10%B)  

91.46%  

94.42%B)  

91.60%  

DiferenciaC)(IC del 95%)D)  

0.9%  

(-1.7,  

3.5)F)  

0.8%  

(-2.3, 3.8)F)  

0.9%  

(-1.7, 3.5)F)  

0.6%  

(-2.5, 3.6)F)  

1.7%  

(-0.9, 4.2)F)  

-0.2%  

(-3.3, 3.0)F)  

  

  

Cambio medio en la MAVC medida por la puntuación de  

letras del ETDRSA)desde el  

valor basal  

8.40  

7.62  

9.26  

7.60  

8.29  

6.59  

8.74  

7.89  

Diferencia en el cambio medio de MCA)(letras de  

ETDRS)C)(IC del 95%)D)  

-0.32  

(-1.87,  

1.23)  

-0.25  

(-1.98, 1.49) 

0.60  

(-0.94,  

 2.14)  

-0.20  

(-1.93, 1.53) 

-0.43  

(-1.99,  

)1.12)  

-1.28  

(-3.02,  

0.46)  

  

  

  

Proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras de visión desde el valor basal  

  

30.97%  

  

33.44%  

  

33.44%  

  

31.16%  

  

29.82%  

  

28.14%  

  

32.44%  

  

31.60%  

DiferenciaC)(IC del 95%)D)  

-1.5%  

(-6.8,  

3.8)  

1.8%  

(-3.5,  

7.1)  

1.0%  

(-4.3,  

6.3)  

-0.4%  

(-5.6,  

4.8)  

-2.7%  

(-7.9,  

2.6)  

-3.5  

(-8.7,  

1.7)  

  

  

  1. MAVC: Mejor agudeza visual corregida  

  ETDRS: Estudio de tratamiento precoz de la retinopatía diabética (Early  Treatment of  Diabetic Retinopathy)  

     MC: Media de mínimos cuadrados derivada de ANCOVA  

  1. Grupo de análisis completo (FAS), referente a los datos de la última observación  realizada (LOCF por sus siglas en inglés) para todos los análisis excepto la proporción de pacientes que mantuvieron la agudeza visual en la Semana 52 para el grupo por protocolo (PPS)  

  1. La diferencia es el valor del grupo EYLIA menos el valor del grupo ranibizumab. Un valor positivo favorece a EYLIA.  

  1. Intervalo de confianza (IC) calculado por aproximación normal  

  1. Después de la iniciación del tratamiento con 1 dosis mensual por tres meses.  

  1. Un intervalo de confianza que se encuentre por encima del límite de -10% indica una no inferioridad de EYLIA respecto a ranibizumab  

 

Figura 1: Cambio medio en la agudeza visual desde el valor basal hasta la semana 96; datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2142 143  

  

Imagen  

  

  

Fueron evidentes las disminuciones del área media de la NVC en todos los grupos de dosis en ambos estudios.144  

En el análisis de datos combinados de los estudios VIEW1 y VIEW2, todas las dosis (2 mg cada 8 semanas, 2 mg cada 4 semanas y 0.5 mg cada 4 semanas) de EYLIA presentaron cambios clínicamente significativos desde el valor basal de la variable secundaria preespecificada de eficacia del Cuestionario de Calidad de Vida asociada al Funcionamiento Visual del Instituto Nacional del Ojo (NEI VFQ-25). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, que corresponde a una ganancia de 15 letras en la mejor agudeza visual corregida (MAVC).  

No se encontraron diferencias clínicamente significativas entre EYLIA y el producto de referencia ranibizumab en los cambios de las Subescalas (actividades de cerca, actividades de lejos y la dependencia específica de la visión) y puntuaciones totales del NEI VFQ-25 en la semana 52 con respecto al basal.  

En el segundo año de los estudios, la eficacia en general se mantuvo hasta la última evaluación en la semana 96. En el período de 2 años, los pacientes en el grupo de EYLIA 2 mg cada 8 semanas recibieron un promedio de 11.2 dosis y los pacientes en el grupo de ranibizumab recibieron un promedio de 16.5 dosis.  

     

 

Los resultados de eficacia en todos los subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, sexo, raza, agudeza visual inicial, tipo de lesión, tamaño de la lesión) en cada estudio y en el análisis combinado fueron congruentes con los resultados en la población general.145  

  

Pacientes geriátricos  

En los estudios clínicos de DMAE húmeda, aproximadamente el 89% (1616/1817) de los pacientes aleatorizados a tratamiento con EYLIA tenía 65 años o más y aproximadamente el 63% (1139/1817) tenía 75 años o más.146 147  

  

5.1.3.2   Edema macular secundario a la oclusión de la vena central de la retina (OVCR)148  

149 150 151 152 153   

  

La seguridad y eficacia de EYLIA se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento, controlados con inyección simulada en pacientes con edema macular secundario a OVCR. Un total de 358 pacientes fueron tratados y evaluables para la eficacia (217 con EYLIA) en los dos estudios COPERNICUS y GALILEO. En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:2 a, ya sea 2 mg de EYLIA administrados cada 4 semanas (2 mg cada 4 semanas) o al grupo de control que recibía inyecciones simuladas cada 4 semanas por un total de 6 inyecciones.  

Después de 6 inyecciones mensuales, los pacientes recibieron tratamiento sólo si cumplían con los criterios de retratamiento especificados previamente, excepto los pacientes en el grupo de control en el estudio GALILEO que continuaron recibiendo la inyección simulada (control para el control).  

Las edades de los pacientes oscilaban entre los 22 y 89 años con un promedio de 64 años.  

En ambos estudios, el criterio de valoración primaria de eficacia fue la proporción de pacientes que ganaron al menos 15 letras en la MAVC en la semana 24 en comparación con el valor basal.  

El cambio en la agudeza visual en la semana 24 en comparación con el inicio, fue una variable de eficacia secundaria en los estudios COPERNICUS y GALILEO.  

La diferencia entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa a favor de EYLIA en ambos estudios. En los dos estudios pivotales, el máximo aumento de agudeza visual se logró en el mes 3, con la posterior estabilización del efecto sobre la agudeza visual y el espesor retiniano central hasta el mes 6. Se mantuvo la diferencia estadísticamente significativa hasta la semana 52. Se mantuvo una diferencia hasta la semana 76/100.  

En la Tabla y la Figura a continuación se muestran los resultados detallados de los análisis de ambos estudios.  

Tabla 7:  Resultados de eficacia en la semana 24, la semana 52 y la semana 76/100 (Grupo de análisis completo con LOCFC)) en COPERNICUS y GALILEO154  

Imagen  

  

  

  

  

  

  

Figura 2: Cambio medio en la agudeza visual desde el valor basal hasta la semana 76/100 por grupo de tratamiento para los estudios COPERNICUS y GALILEO (Grupo de análisis completo, LOCF)  

  

Imagen  

  

La proporción de pacientes perfundidos del grupo Eylia al inicio fue del 67.5% (n = 77) en el estudio COPERNICUS y del 86.4% (n =89) en el estudio GALILEO. En los 2 estudios, el porcentaje de pacientes perfundidos se mantuvo o aumentó hasta la semana 76/100.  

El efecto beneficioso del tratamiento con Eylia sobre la función visual fue similar en los subgrupos iniciales de pacientes perfundidos y no perfundidos.  

En el análisis de datos combinados de los estudios COPERNICUS y GALILEO, Eylia demostró cambios clínicamente significativos desde el valor basal de la variable secundaria preespecificada de eficacia del Cuestionario calidad de vida relacionada con el funcionamiento Visual del Instituto Nacional del Ojo (NEI VFQ-25). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, que corresponde a una ganancia de 15 letras en la mejor agudeza visual corregida (MAVC).  

Los efectos del tratamiento en todos los subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, sexo, raza, agudeza visual basal, estado de perfusión retiniana, duración de OVCR) en cada estudio fueron en  general congruentes con los resultados en la población general.  

Pacientes geriátricos  

En los estudios OVCR, aproximadamente el 52% (112/217) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con EYLIA tenía 65 años de edad o más, y aproximadamente el 18% (38/217) tenía 75 años de edad o más.  

5.1.3.4     Edema macular diabético (EMD)155  

La seguridad y eficacia de EYLIA se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento, con control activo en pacientes con EMD. Un total de 862 pacientes aleatorizados y tratados fueron evaluables para la eficacia. De ellos, 576 fueron aleatorizados a los grupos de EYLIA en dos estudios (VIVIDEMD y VISTAEMD). En cada estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 regímenes de dosificación:  

  1. EYLIA 2 mg administrados cada 8 semanas después de 5 inyecciones mensuales iniciales (EYLIA 2 cada 8 semanas);  

  1. EYLIA 2 mg administrados cada 4 semanas (EYLIA 2 cada 4 semanas) y 3) fotocoagulación macular con láser (control activo).  

A partir de la semana 24, los pacientes que alcanzaban un umbral preespecificado de pérdida de la visión eran elegibles para recibir tratamiento adicional: los pacientes de los grupos de EYLIA podían recibir tratamiento láser y los pacientes del grupo de tratamiento láser podían recibir EYLIA.  

Las edades de los pacientes oscilaban entre los 23 y los 87 años con un promedio de 63 años.  

En ambos estudios, el criterio de valoración primaria de eficacia fue el cambio medio desde el valor basal de la MAVC en la semana 52 medido por el puntaje de letras ETDRS. Se demostró que tanto el grupo de EYLIA 2mg cada 8 semanas como el grupo de EYLIA 2mg cada 4 semanas tuvieron una eficacia que fue significativamente superior desde el punto de vista estadístico a la del grupo de control con láser.   

En la Tabla y la Figura a continuación se muestran los resultados detallados del análisis de los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD.  

Tabla 9: Resultados de eficacia en la semana 52 (grupo total para análisis con LOCF) en los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD   

Resultados de eficacia  

VIVIDEMD  

 

VISTAEMD  

52semanas  

 

52semanas  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 135)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 136)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 132)  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 151)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 154)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 154)  

Cambio medio en la  

MAVC medido por el puntaje de letras  

ETDRSedesde el valor basal(DE)  

10.7  

(9.32)  

10.5  

(9.55)  

1.2  

(10.65)  

10.7  

(8.21)  

12.5  

(9.54)  

0.2  

(12.53)  

Diferencia en lamedia deMCb, c, e      (IC del 97.5%)     Valor de p  

9.1  

(6.3, 11.8)p < 0.0001  

9.3  

(6.5, 12.0)p < 0.0001  

  

10.45  

(7.73, 13.17)p < 0.0001  

12.19  

(9.35, 15.04)p <0.0001  

  

Proporción de pacientes que  

obtuvieron al menos  

10letras en la  

MAVCedesde el valor basal  

53.3%  

54.4%  

25.8%  

58.3%  

64.9%  

19.5%  

Diferencia           ajustadad, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

27.5  

(14.6, 40.5)p < 0.0001  

28.7  

(15.8, 41.6)p< 0.0001  

  

38.8  

(27.2, 50.3)p < 0.0001  

45.9  

(34.7, 57.0)p < 0.0001  

  

Proporción de pacientes que  

obtuvieron al menos  

15letras en la  

MAVCedesde el valor basal  

33.3%  

32.4%  

9.1%  

31.1%  

41.6%  

7.8%  

Diferencia    

    ajustadad, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

24.2%  

(13.5, 34.9)p < 0.0001  

23.3%  

(12.6, 33.9)p < 0.0001  

  

23.3%  

(13.5, 33.1)p < 0.0001  

34.2%  

(24.1, 44.4)p < 0.0001  

  

Proporción de pacientes con una mejora>= 2en la  

DRSSedeETDRSf  

27.7%  

33.3%  

7.5%  

29.1%  

33.8%  

14.3%  

Resultados de eficacia  

VIVIDEMD  

VISTAEMD  

52semanas  

52semanas  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 135)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 136)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 132)  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 151)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 154)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 154)  

desde el valor basal  

 

 

 

 

 

 

Diferencia  

    ajustadad, c  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

19.3  

(6.6, 32.1)p = 0.0006  

25.8  

(12.2, 39.4)p < 0.0001  

  

14.9  

(4.4, 25.4)p = 0.0017  

19.7  

(9.0, 30.4)p < 0.0001  

  

Ver en laTabla4el cambio medio en elERC desde el valor basal  

Cambio medio enlasubescalade  

actividades de cerca de NEI VFQ-25edesde el valor basal  

5.29  

(19.058)  

5.73  

(18.932)  

3.54  

(16.768)  

9.4  

(18.50)  

9.0  

(20.60)  

5.4  

(20.44)  

Diferencia en lamedia de MCb, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

-1.21  

(-5.79, 3.37)p = 0.5537  

2.41  

(-2.01, 6.82)p = 0.2208  

  

4.36  

(-0.21, 8.93)p = 0.0323  

5.19  

(0.33, 10.04)p = 0.0168  

  

Cambio medio en lasubescalade  

actividades de lejos de NEI VFQ-25edesde el valor basal  

5.32  

(18.475)  

0.94  

(16.487)  

2.26  

(15.923)  

7.3  

(19.32)  

8.6  

(20.99)  

6.7  

(19.85)  

Diferencia en lamedia de MCb, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

-0.37  

(-4.79, 4.05)p = 0.8498  

-1.19  

(-5.29, 2.91)p = 0.5138  

  

1.65  

(-2.83, 6.13)p = 0.4067  

2.86  

(-1.82, 7.54)p = 0.1702  

  

  1. Después del inicio del tratamiento con 1 inyección al mes por 5 meses.   

  1. Media de MC e IC basados en un modelo ANCOVA con la medición basal de MAVC como covariable y un factor para el grupo de tratamiento. Además, se había incluido la región (Europa/Australia contra Japón) como un factor en VIVIDEMD y los antecedentes de IM o ACV como un factor en VISTAEMD. c  La diferencia es el grupo de EYLIA menos el grupo de control activo (láser).  

  1. La diferencia y el intervalo de confianza (IC) y la prueba estadística se calculan con el esquema de ponderación de  

Mantel-Haenszel ajustado por región (Europa/Australia contra Japón) en VIVIDEMD y los antecedentes médicos de IM o ACV en VISTAEMD  

  1. MAVC: Mejor agudeza visual corregida.  

ETDRS: Estudio de tratamiento precoz de la retinopatía diabética(Early tratment diabetic retinopathy)  

LOCF: Última observación realizada  

DE: Desviación estándar  

MC: Media de mínimos cuadrados derivada de ANCOVA  

DRSS: Escala de severidad de la retinopatía diabética  

IC: Intervalo de confianza  

NEI VFQ-25: Cuestionario de calidad de vida relacionada con el Funcionamiento Visual del Instituto Nacional del Ojo f    VIVIDDME  basado en los pacientes con imágenes graduables al inicio del estudio y después de la línea de base (n = 83 (2 mg EYLIA Q8), n = 81 (2 mg EYLIA Q4), n = 80 (láser)   

 Salto de página 

Figura 4:  Cambio medio en la MAVC medido por el puntaje de letras ETDRS desde el valor basal hasta la semana 52 en los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD  

  

  

Imagen  

En la semana 52, 33.3% y 33.8% de los pacientes del grupo 2 mg cada 4 semanas, 27.7% y 29.1% de los pacientes del grupo 2 mg cada 8 semanas y 7.5% y 14.3% de los pacientes del grupo de control con láser de los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD, respectivamente, experimentaron una mejora en la severidad de la retinopatía diabética, medida por una mejora ≥2 pasos en la escala de severidad de la retinopatía diabética (DRSS).   

Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal, terapia anti-VEGF previa) de cada estudio y en el análisis combinado fueron en general congruentes con los resultados de la población general.  

En los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD, 36 (8.9%) y 197 (42.9%) pacientes recibieron terapia anti-VEGF previa respectivamente, con un período de reposo farmacológico de 3 meses o más. Los efectos del tratamiento en el subgrupo de pacientes que habían sido tratados previamente con un inhibidor de VEGF antes de la participación en el estudio fueron similares a los observados en aquellos pacientes que no habían recibido un inhibidor de VEGF antes de la participación en el estudio.  

Los pacientes con enfermedad bilateral eran elegibles para recibir tratamiento anti-VEGF en el ojo contralateral. En el estudio VISTAEMD, 198 (64.5%) pacientes de EYLIA recibieron inyecciones bilaterales de EYLIA; en el estudio VIVIDEMD, 70 (26%) pacientes de EYLIA recibieron un tratamiento anti-VEGF diferente en el ojo contralateral.  

Pacientes geriátricos  

En los estudios de EMD de fase III, aproximadamente el 47% (268/576) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con EYLIA tenía 65 años de edad o más y aproximadamente el 9% (52/576) tenía 75 años de edad o más.  

  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

EYLIA se administra directamente en el vítreo para ejercer efectos locales en el ojo.  

5.2.1 Absorción / Distribución  

Aflibercept es absorbido lentamente desde el ojo en la circulación sistémica después de la administración intravítrea156 157 y se observa predominantemente en la circulación sistémica como un complejo estable, inactivo con el VEGF; sin embargo, sólo el "aflibercept libre" puede unirse al VEGF endógeno.158 159  

En un subestudio farmacocinético con muestreo frecuente en pacientes con DMRE, las concentraciones plasmáticas máximas de aflibercept libre (Cmáx sistémica) fueron bajas, con una media de aproximadamente 0.02 microgramos/mL (rango: 0 a 0.054 microgramos/mL) en 1 a 3 días después de una inyección intravítrea de 2 mg,160 y no eran detectables dos semanas después de la administración en casi todos los pacientes.161 Aflibercept no se acumula en el plasma cuando se administra de forma intravítrea cada 4 semanas.162 163  

La concentración plasmática máxima media de aflibercept libre es aproximadamente 50 a 500 veces inferior a la concentración de aflibercept requerida para inhibir la actividad biológica del VEGF sistémico al 50% en modelos animales, en donde se observaron cambios en la presión arterial luego de que niveles circulatorios de aflibercept libre alcanzaron aproximadamente 10 microgramos/mL y regresaron al valor basal cuando los niveles cayeron aproximadamente 1 microgramo/mL.164 165 166Se estima que después de la administración intravítrea de 2 mg a pacientes, la concentración media plasmática máxima de aflibercept libre es más de 100 veces menor que la concentración de aflibercept requerida para la unión semimáxima a VEGF sistémico (2.91 microgramos/mL) en un estudio de voluntarios sanos.167 168 169 Por tanto, son improbables los efectos farmacodinámicos sistémicos como cambios en la presión arterial.170 171  

  

  

Estos resultados farmacocinéticos se confirmaron en un subestudio farmacocinético en pacientes con OVCR (Cmáx media de aflibercept libre en plasma 0.046 microgramos/mL (rango: 0 a  

0.081 microgramos/mL); concentraciones no detectables alcanzadas en 1 semana).172  

  

Esos resultados se confirmaron en un subestudio farmacocinético en pacientes con EMD (Cmáx media de aflibercept libre en plasma 0.032 microgramos/mL (rango: 0 a 0.076 microgramos/mL); concentraciones no detectables alcanzadas en 1 semana).173  

  

  

5.2.2 Eliminación  

No se han realizado estudios de metabolismo ya que EYLIA es un producto terapéutico basado en proteínas.174  

El aflibercept libre se une a VEGF para formar un complejo estable e inerte.175 Como con otras proteínas grandes, es de esperar que tanto el aflibercept libre como el no libre se eliminen por catabolismo proteolítico.176 177 178  

  

5.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales  

  

5.2.3.1     Pacientes con insuficiencia renal  

No se han realizado estudios específicos con EYLIA en pacientes con insuficiencia renal.  

El análisis farmacocinético de pacientes con DMAE húmeda en el estudio VIEW2, de los que el 40% tenía insuficiencia renal (24% leve, 15% moderada y 1% severa),179 no reveló diferencias con respecto a las concentraciones plasmáticas de principio activo después de la administración intravítrea cada 4 u 8 semanas.180 181  

Se observaron resultados similares en pacientes con OVCR en el estudio GALILEO.  

Se observaron resultados similares en pacientes con EMD en el estudio VIVIDEMD.182  

5.2.3.2 Pacientes con insuficiencia hepática  

No se han realizado estudios especiales o formales con EYLIA en pacientes con insuficiencia hepática.   

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

Efectos en los estudios preclínicos sobre la toxicidad a dosis repetidas sólo se observaron a exposiciones sistémicas consideradas muy superiores a la exposición máxima humana después de la administración intravítrea de la dosis clínica propuesta, lo que indica la poca relevancia en el uso clínico.183  

Se observaron erosiones y ulceraciones del epitelio respiratorio en los cornetes nasales de monos tratados con aflibercept por vía intravítrea a exposiciones sistémicas superiores a la exposición máxima humana.184 185 La exposición sistémica basada en la Cmáx y el AUC de aflibercept libre fueron aproximadamente 200 y 700 veces mayores respectivamente, cuando se compararon con los valores correspondientes observados en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.186 187 Al nivel sin efecto adverso observable (NOAEL por sus siglas en inglés) de 0.5 mg/ojo en monos, la exposición sistémica fue 42 y 56 veces mayor basada en la Cmáx y el AUC, respectivamente.188 189  

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.190 191  

Se demostró un efecto de aflibercept en el desarrollo intrauterino en estudios de desarrollo embriofetal en conejas gestantes con administración intravenosa (3 a 60 mg/kg) así como con administración subcutánea (0.1 a 1 mg/kg). El NOAEL materno fue a la dosis de 3 mg/kg ó 1 mg/kg, respectivamente. No se identificó un NOAEL de desarrollo. A la dosis de 0.1 mg/kg, las exposiciones sistémicas basadas en la Cmáx y el AUC acumulada de aflibercept libre fueron aproximadamente 17 y 10 veces mayores, respectivamente, cuando se compararon con los valores correspondientes observados en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.192  

Los efectos sobre la fertilidad femenina y masculina se evaluaron como parte de un estudio de 6 meses en monos con administración intravenosa de aflibercept a dosis en el rango de 3 a 30 mg/kg.193 194Se observaron menstruaciones ausentes o irregulares asociadas a alteraciones en los niveles de hormonas femeninas de la reproducción y cambios en la motilidad y morfología de los espermatozoides a todos los niveles de dosis.195 196 En base a la Cmáx y al AUC de aflibercept libre observados con la dosis intravenosa de 3 mg/kg, las exposiciones sistémicas fueron aproximadamente 4900 y 1500 veces mayores, respectivamente, que la exposición observada en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.197 198 Todos los cambios fueron reversibles.199  

200  

  

6. DATOS FARMACÉUTICOS  

6.1 Lista de excipientes201  

Polisorbato 20  

Fosfato dihidrogenado de sodio, monohidrato (para ajuste de pH)  

Fosfato disódico hidrogenado, heptahidrato (para ajuste de pH) Cloruro de sodio  

Sacarosa  

Agua para inyectables  

6.2 Incompatibilidades  

EYLIA no debe mezclarse con otros medicamentos.  

  

6.3 Precauciones especiales de almacenamiento 202 203  

Conservar en frigorífico (de 2°C a 8°C).  

No congelar.  

Mantenga la jeringa precargada en su envase blíster y dentro del empaque de cartón externo para protegerla de la luz.  

Conservar el vial en el empaque de cartón para protegerlo de la luz.  

  

6.4 Naturaleza y contenido del envase 204 205  

  

Jeringa precargada  

  

Vial  

  

6.5 Instrucciones de uso / manipulación206   

La jeringa precargada y el vial son de un solo uso.  

Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución inyectable. No use la jeringa precargada o el vial si son visibles partículas, turbidez o descoloración.  

Antes de utilizar, el vial o el envase blíster no abiertos de EYLIA pueden conservarse a temperatura ambiente (25 °C / 77°F) hasta por 24 horas. 207 208 Después de abrir el vial o el envase blíster, continuar bajo condiciones asépticas.  

Para la inyección intravítrea se debe usar una aguja hipodérmica de 30 G x 0.5 pulgadas.209 Jeringa precargada:  

  1. Cuando esté listo para administrar EYLIA, abra el estuche y saque el envase blíster esterilizado. Despegue con cuidado el envase blíster, asegurando la esterilidad de su contenido. Mantenga la jeringa en la bandeja estéril hasta que usted esté listo para el ensamblaje.  

  1. Usando técnica aséptica, saque la jeringa del envase blíster esterilizado.  

  1. Para quitar el capuchón de la jeringa, sujete la jeringa con una mano mientras que usa la otra mano para asir el capuchón de la jeringa con los dedos  pulgar e índice. Observación: Quite (no gire o doble) el capuchón de la jeringa. 

  

  

  

Resultados de eficacia  

GALILEO  

 

24 semanas  

52 semanas  

76 semanas  

EYLIA  

2 mg cada 4 semanas  

(N = 103)  

Control  

  

(N= 68)  

EYLIA  

2 mg  

(N =103)  

Control  

  

(N = 68)  

EYLIAG)2 mg  

(N = 103)  

ControlG)  

  

(N = 68)  

Proporción de pacientes que obtuvieron al menos  

15 letras en el MAVCC)desde el valor basal  

60%  

22%  

60%  

32%  

57.3%  

29.4%  

DiferenciaponderadaA,B,G)  

(ICdel95%)  

Valor p  

38.3%  

(24.4, 52.1)p < 0.0001  

  

  

27.9%  

(13.0, 42.7)  

  

  

28.0%  

(13.3, 42.6)  

  

  

p = 0.0004  

p=0.0004  

 

 

Cambio medio en el  

MAVC medido por el puntajede letras ETDRSC)desde el valor basal(DE)  

18.0  

(12.2)  

3.3  

(14.1)  

16.9  

(14.8)  

3.8  

(18.1)  

13.7  

(17.8)  

6.2  

(17.7)  

Diferencia en MCmediaA,C,D,G)  

(IC 95%)  

Valor p  

14.7  

(10.8, 18.7)  

  

  

13.2  

(8.2, 18.2)  

  

  

7.6  

(2.1, 13.1)  

  

  

p < 0.0001  

p < 0.0001  

p=0.0070  

  

  1. La diferencia es EYLIA 2 mg cada 4 semanas menos el control    

  1. La diferencia y el intervalo de confianza (IC) se calculan usando la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)     ajustada por región (América contra el resto del mundo para COPERNICUS y Europa contra Asia/Pacífico para   

GALILEO) y la categoría de MAVC inicial (> 20/200 y ≤ 20/200)  

  1. MAVC: Mejor agudeza visual corregida  

  ETDRS: Estudio de tratamiento precoz de la retinopatía diabética (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) LOCF: Referente a la última observación realizada   

  DE: Desviación estándar  

  MC: Media de mínimos cuadrados derivada de ANCOVA  

  1. La diferencia MC media y el intervalo de confianza derivados del modelo ANCOVA con factores del grupo de tratamiento, región (América contra el resto del mundo para COPERNICUS y Europa contra Asia/Pacífico para   

GALILEO) y categoría de MAVC inicial (> 20/200 y ≤ 20/200)  

  1. En el estudio COPERNICUS, los pacientes del grupo de control podían recibir EYLIA según fuera necesario con una frecuencia de hasta cada 4 semanas durante la semana 24 hasta la semana 52; los pacientes tenían visitas cada 4 semanas.  

  1. En el estudio COPERNICUS, los pacientes tanto del grupo de control como del grupo de EYLIA 2 mg recibieron EYLIA 2 mg según fue necesario con una frecuencia de hasta cada 4 semanas a partir de la semana 52 hasta la semana 96; los pacientes tenían visitas trimestrales obligatorias pero se los podía ver con una frecuencia de hasta 4 semanas según fuera necesario.  

  1. En el estudio GALILEO, los pacientes tanto del grupo de control como del grupo de EYLIA 2 mg recibieron EYLIA 2 mg según fue necesario cada 8 semanas a partir de la semana 52 hasta la semana 68; los pacientes tenían visitas obligatorias cada 8 semanas.  

  

Figura 2: Cambio medio en la agudeza visual desde el valor basal hasta la semana 76/100 por grupo de tratamiento para los estudios COPERNICUS y GALILEO (Grupo de análisis completo, LOCF)  

  

Imagen  

  

La proporción de pacientes perfundidos del grupo Eylia al inicio fue del 67.5% (n = 77) en el estudio COPERNICUS y del 86.4% (n =89) en el estudio GALILEO. En los 2 estudios, el porcentaje de pacientes perfundidos se mantuvo o aumentó hasta la semana 76/100.  

El efecto beneficioso del tratamiento con Eylia sobre la función visual fue similar en los subgrupos iniciales de pacientes perfundidos y no perfundidos.  

En el análisis de datos combinados de los estudios COPERNICUS y GALILEO, Eylia demostró cambios clínicamente significativos desde el valor basal de la variable secundaria preespecificada de eficacia del Cuestionario calidad de vida relacionada con el funcionamiento Visual del Instituto Nacional del Ojo (NEI VFQ-25). La magnitud de estos cambios fue similar a la observada en estudios publicados, que corresponde a una ganancia de 15 letras en la mejor agudeza visual corregida (MAVC).  

Los efectos del tratamiento en todos los subgrupos evaluables (por ejemplo, edad, sexo, raza, agudeza visual basal, estado de perfusión retiniana, duración de OVCR) en cada estudio fueron en  general congruentes con los resultados en la población general.  

Pacientes geriátricos  

En los estudios OVCR, aproximadamente el 52% (112/217) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con EYLIA tenía 65 años de edad o más, y aproximadamente el 18% (38/217) tenía 75 años de edad o más.  

5.1.3.4     Edema macular diabético (EMD)155  

La seguridad y eficacia de EYLIA se evaluaron en dos estudios aleatorizados, multicéntricos, con doble enmascaramiento, con control activo en pacientes con EMD. Un total de 862 pacientes aleatorizados y tratados fueron evaluables para la eficacia. De ellos, 576 fueron aleatorizados a los grupos de EYLIA en dos estudios (VIVIDEMD y VISTAEMD). En cada estudio, los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1:1 a 1 de 3 regímenes de dosificación:  

  1. EYLIA 2 mg administrados cada 8 semanas después de 5 inyecciones mensuales iniciales (EYLIA 2 cada 8 semanas);  

  1. EYLIA 2 mg administrados cada 4 semanas (EYLIA 2 cada 4 semanas) y 3) fotocoagulación macular con láser (control activo).  

A partir de la semana 24, los pacientes que alcanzaban un umbral preespecificado de pérdida de la visión eran elegibles para recibir tratamiento adicional: los pacientes de los grupos de EYLIA podían recibir tratamiento láser y los pacientes del grupo de tratamiento láser podían recibir EYLIA.  

Las edades de los pacientes oscilaban entre los 23 y los 87 años con un promedio de 63 años.  

En ambos estudios, el criterio de valoración primaria de eficacia fue el cambio medio desde el valor basal de la MAVC en la semana 52 medido por el puntaje de letras ETDRS. Se demostró que tanto el grupo de EYLIA 2mg cada 8 semanas como el grupo de EYLIA 2mg cada 4 semanas tuvieron una eficacia que fue significativamente superior desde el punto de vista estadístico a la del grupo de control con láser.   

En la Tabla y la Figura a continuación se muestran los resultados detallados del análisis de los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD.  

Tabla 9: Resultados de eficacia en la semana 52 (grupo total para análisis con LOCF) en los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD   

Resultados de eficacia  

VIVIDEMD  

 

VISTAEMD  

52semanas  

 

52semanas  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 135)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 136)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 132)  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 151)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 154)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 154)  

Cambio medio en la  

MAVC medido por el puntaje de letras  

ETDRSedesde el valor basal(DE)  

10.7  

(9.32)  

10.5  

(9.55)  

1.2  

(10.65)  

10.7  

(8.21)  

12.5  

(9.54)  

0.2  

(12.53)  

Diferencia en lamedia deMCb, c, e      (IC del 97.5%)     Valor de p  

9.1  

(6.3, 11.8)p < 0.0001  

9.3  

(6.5, 12.0)p < 0.0001  

  

10.45  

(7.73, 13.17)p < 0.0001  

12.19  

(9.35, 15.04)p <0.0001  

  

Proporción de pacientes que  

obtuvieron al menos  

10letras en la  

MAVCedesde el valor basal  

53.3%  

54.4%  

25.8%  

58.3%  

64.9%  

19.5%  

Diferencia           ajustadad, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

27.5  

(14.6, 40.5)p < 0.0001  

28.7  

(15.8, 41.6)p< 0.0001  

  

38.8  

(27.2, 50.3)p < 0.0001  

45.9  

(34.7, 57.0)p < 0.0001  

  

Proporción de pacientes que  

obtuvieron al menos  

15letras en la  

MAVCedesde el valor basal  

33.3%  

32.4%  

9.1%  

31.1%  

41.6%  

7.8%  

Diferencia    

    ajustadad, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

24.2%  

(13.5, 34.9)p < 0.0001  

23.3%  

(12.6, 33.9)p < 0.0001  

  

23.3%  

(13.5, 33.1)p < 0.0001  

34.2%  

(24.1, 44.4)p < 0.0001  

  

Proporción de pacientes con una mejora>= 2en la  

DRSSedeETDRSf  

27.7%  

33.3%  

7.5%  

29.1%  

33.8%  

14.3%  

Resultados de eficacia  

VIVIDEMD  

VISTAEMD  

52semanas  

52semanas  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 135)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 136)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 132)  

EYLIA  

2 mg cada8semanasa  

(N= 151)  

EYLIA  

2 mg cada4semanas  

(N= 154)  

Controlactivo  

(láser)  

(N= 154)  

desde el valor basal  

 

 

 

 

 

 

Diferencia  

    ajustadad, c  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

19.3  

(6.6, 32.1)p = 0.0006  

25.8  

(12.2, 39.4)p < 0.0001  

  

14.9  

(4.4, 25.4)p = 0.0017  

19.7  

(9.0, 30.4)p < 0.0001  

  

Ver en laTabla4el cambio medio en elERC desde el valor basal  

Cambio medio enlasubescalade  

actividades de cerca de NEI VFQ-25edesde el valor basal  

5.29  

(19.058)  

5.73  

(18.932)  

3.54  

(16.768)  

9.4  

(18.50)  

9.0  

(20.60)  

5.4  

(20.44)  

Diferencia en lamedia de MCb, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

-1.21  

(-5.79, 3.37)p = 0.5537  

2.41  

(-2.01, 6.82)p = 0.2208  

  

4.36  

(-0.21, 8.93)p = 0.0323  

5.19  

(0.33, 10.04)p = 0.0168  

  

Cambio medio en lasubescalade  

actividades de lejos de NEI VFQ-25edesde el valor basal  

5.32  

(18.475)  

0.94  

(16.487)  

2.26  

(15.923)  

7.3  

(19.32)  

8.6  

(20.99)  

6.7  

(19.85)  

Diferencia en lamedia de MCb, c, e  

     (IC del97.5%)  

Valor de p  

-0.37  

(-4.79, 4.05)p = 0.8498  

-1.19  

(-5.29, 2.91)p = 0.5138  

  

1.65  

(-2.83, 6.13)p = 0.4067  

2.86  

(-1.82, 7.54)p = 0.1702  

  

  1. Después del inicio del tratamiento con 1 inyección al mes por 5 meses.   

  1. Media de MC e IC basados en un modelo ANCOVA con la medición basal de MAVC como covariable y un factor para el grupo de tratamiento. Además, se había incluido la región (Europa/Australia contra Japón) como un factor en VIVIDEMD y los antecedentes de IM o ACV como un factor en VISTAEMD. c  La diferencia es el grupo de EYLIA menos el grupo de control activo (láser).  

  1. La diferencia y el intervalo de confianza (IC) y la prueba estadística se calculan con el esquema de ponderación de  

Mantel-Haenszel ajustado por región (Europa/Australia contra Japón) en VIVIDEMD y los antecedentes médicos de IM o ACV en VISTAEMD  

  1. MAVC: Mejor agudeza visual corregida.  

ETDRS: Estudio de tratamiento precoz de la retinopatía diabética(Early tratment diabetic retinopathy)  

LOCF: Última observación realizada  

DE: Desviación estándar  

MC: Media de mínimos cuadrados derivada de ANCOVA  

DRSS: Escala de severidad de la retinopatía diabética  

IC: Intervalo de confianza  

NEI VFQ-25: Cuestionario de calidad de vida relacionada con el Funcionamiento Visual del Instituto Nacional del Ojo f    VIVIDDME  basado en los pacientes con imágenes graduables al inicio del estudio y después de la línea de base (n = 83 (2 mg EYLIA Q8), n = 81 (2 mg EYLIA Q4), n = 80 (láser)   

 Salto de página 

Figura 4:  Cambio medio en la MAVC medido por el puntaje de letras ETDRS desde el valor basal hasta la semana 52 en los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD  

  

  

Imagen  

En la semana 52, 33.3% y 33.8% de los pacientes del grupo 2 mg cada 4 semanas, 27.7% y 29.1% de los pacientes del grupo 2 mg cada 8 semanas y 7.5% y 14.3% de los pacientes del grupo de control con láser de los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD, respectivamente, experimentaron una mejora en la severidad de la retinopatía diabética, medida por una mejora ≥2 pasos en la escala de severidad de la retinopatía diabética (DRSS).   

Los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (p. ej., edad, sexo, raza, HbA1c basal, agudeza visual basal, terapia anti-VEGF previa) de cada estudio y en el análisis combinado fueron en general congruentes con los resultados de la población general.  

En los estudios VIVIDEMD y VISTAEMD, 36 (8.9%) y 197 (42.9%) pacientes recibieron terapia anti-VEGF previa respectivamente, con un período de reposo farmacológico de 3 meses o más. Los efectos del tratamiento en el subgrupo de pacientes que habían sido tratados previamente con un inhibidor de VEGF antes de la participación en el estudio fueron similares a los observados en aquellos pacientes que no habían recibido un inhibidor de VEGF antes de la participación en el estudio.  

Los pacientes con enfermedad bilateral eran elegibles para recibir tratamiento anti-VEGF en el ojo contralateral. En el estudio VISTAEMD, 198 (64.5%) pacientes de EYLIA recibieron inyecciones bilaterales de EYLIA; en el estudio VIVIDEMD, 70 (26%) pacientes de EYLIA recibieron un tratamiento anti-VEGF diferente en el ojo contralateral.  

Pacientes geriátricos  

En los estudios de EMD de fase III, aproximadamente el 47% (268/576) de los pacientes aleatorizados al tratamiento con EYLIA tenía 65 años de edad o más y aproximadamente el 9% (52/576) tenía 75 años de edad o más.  

  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

EYLIA se administra directamente en el vítreo para ejercer efectos locales en el ojo.  

5.2.1 Absorción / Distribución  

Aflibercept es absorbido lentamente desde el ojo en la circulación sistémica después de la administración intravítrea156 157 y se observa predominantemente en la circulación sistémica como un complejo estable, inactivo con el VEGF; sin embargo, sólo el "aflibercept libre" puede unirse al VEGF endógeno.158 159  

En un subestudio farmacocinético con muestreo frecuente en pacientes con DMRE, las concentraciones plasmáticas máximas de aflibercept libre (Cmáx sistémica) fueron bajas, con una media de aproximadamente 0.02 microgramos/mL (rango: 0 a 0.054 microgramos/mL) en 1 a 3 días después de una inyección intravítrea de 2 mg,160 y no eran detectables dos semanas después de la administración en casi todos los pacientes.161 Aflibercept no se acumula en el plasma cuando se administra de forma intravítrea cada 4 semanas.162 163  

La concentración plasmática máxima media de aflibercept libre es aproximadamente 50 a 500 veces inferior a la concentración de aflibercept requerida para inhibir la actividad biológica del VEGF sistémico al 50% en modelos animales, en donde se observaron cambios en la presión arterial luego de que niveles circulatorios de aflibercept libre alcanzaron aproximadamente 10 microgramos/mL y regresaron al valor basal cuando los niveles cayeron aproximadamente 1 microgramo/mL.164 165 166Se estima que después de la administración intravítrea de 2 mg a pacientes, la concentración media plasmática máxima de aflibercept libre es más de 100 veces menor que la concentración de aflibercept requerida para la unión semimáxima a VEGF sistémico (2.91 microgramos/mL) en un estudio de voluntarios sanos.167 168 169 Por tanto, son improbables los efectos farmacodinámicos sistémicos como cambios en la presión arterial.170 171  

  

  

Estos resultados farmacocinéticos se confirmaron en un subestudio farmacocinético en pacientes con OVCR (Cmáx media de aflibercept libre en plasma 0.046 microgramos/mL (rango: 0 a  

0.081 microgramos/mL); concentraciones no detectables alcanzadas en 1 semana).172  

  

Esos resultados se confirmaron en un subestudio farmacocinético en pacientes con EMD (Cmáx media de aflibercept libre en plasma 0.032 microgramos/mL (rango: 0 a 0.076 microgramos/mL); concentraciones no detectables alcanzadas en 1 semana).173  

  

  

5.2.2 Eliminación  

No se han realizado estudios de metabolismo ya que EYLIA es un producto terapéutico basado en proteínas.174  

El aflibercept libre se une a VEGF para formar un complejo estable e inerte.175 Como con otras proteínas grandes, es de esperar que tanto el aflibercept libre como el no libre se eliminen por catabolismo proteolítico.176 177 178  

  

5.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales  

  

5.2.3.1     Pacientes con insuficiencia renal  

No se han realizado estudios específicos con EYLIA en pacientes con insuficiencia renal.  

El análisis farmacocinético de pacientes con DMAE húmeda en el estudio VIEW2, de los que el 40% tenía insuficiencia renal (24% leve, 15% moderada y 1% severa),179 no reveló diferencias con respecto a las concentraciones plasmáticas de principio activo después de la administración intravítrea cada 4 u 8 semanas.180 181  

Se observaron resultados similares en pacientes con OVCR en el estudio GALILEO.  

Se observaron resultados similares en pacientes con EMD en el estudio VIVIDEMD.182  

5.2.3.2 Pacientes con insuficiencia hepática  

No se han realizado estudios especiales o formales con EYLIA en pacientes con insuficiencia hepática.   

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

Efectos en los estudios preclínicos sobre la toxicidad a dosis repetidas sólo se observaron a exposiciones sistémicas consideradas muy superiores a la exposición máxima humana después de la administración intravítrea de la dosis clínica propuesta, lo que indica la poca relevancia en el uso clínico.183  

Se observaron erosiones y ulceraciones del epitelio respiratorio en los cornetes nasales de monos tratados con aflibercept por vía intravítrea a exposiciones sistémicas superiores a la exposición máxima humana.184 185 La exposición sistémica basada en la Cmáx y el AUC de aflibercept libre fueron aproximadamente 200 y 700 veces mayores respectivamente, cuando se compararon con los valores correspondientes observados en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.186 187 Al nivel sin efecto adverso observable (NOAEL por sus siglas en inglés) de 0.5 mg/ojo en monos, la exposición sistémica fue 42 y 56 veces mayor basada en la Cmáx y el AUC, respectivamente.188 189  

No se han realizado estudios sobre el potencial mutagénico o carcinogénico de aflibercept.190 191  

Se demostró un efecto de aflibercept en el desarrollo intrauterino en estudios de desarrollo embriofetal en conejas gestantes con administración intravenosa (3 a 60 mg/kg) así como con administración subcutánea (0.1 a 1 mg/kg). El NOAEL materno fue a la dosis de 3 mg/kg ó 1 mg/kg, respectivamente. No se identificó un NOAEL de desarrollo. A la dosis de 0.1 mg/kg, las exposiciones sistémicas basadas en la Cmáx y el AUC acumulada de aflibercept libre fueron aproximadamente 17 y 10 veces mayores, respectivamente, cuando se compararon con los valores correspondientes observados en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.192  

Los efectos sobre la fertilidad femenina y masculina se evaluaron como parte de un estudio de 6 meses en monos con administración intravenosa de aflibercept a dosis en el rango de 3 a 30 mg/kg.193 194Se observaron menstruaciones ausentes o irregulares asociadas a alteraciones en los niveles de hormonas femeninas de la reproducción y cambios en la motilidad y morfología de los espermatozoides a todos los niveles de dosis.195 196 En base a la Cmáx y al AUC de aflibercept libre observados con la dosis intravenosa de 3 mg/kg, las exposiciones sistémicas fueron aproximadamente 4900 y 1500 veces mayores, respectivamente, que la exposición observada en humanos después de una dosis intravítrea de 2 mg.197 198 Todos los cambios fueron reversibles.199  

200  

  

6. DATOS FARMACÉUTICOS  

6.1 Lista de excipientes201  

Polisorbato 20  

Fosfato dihidrogenado de sodio, monohidrato (para ajuste de pH)  

Fosfato disódico hidrogenado, heptahidrato (para ajuste de pH) Cloruro de sodio  

Sacarosa  

Agua para inyectables  

6.2 Incompatibilidades  

EYLIA no debe mezclarse con otros medicamentos.  

  

6.3 Precauciones especiales de almacenamiento 202 203  

Conservar en frigorífico (de 2°C a 8°C).  

No congelar.  

Mantenga la jeringa precargada en su envase blíster y dentro del empaque de cartón externo para protegerla de la luz.  

Conservar el vial en el empaque de cartón para protegerlo de la luz.  

  

6.4 Naturaleza y contenido del envase 204 205  

  

Jeringa precargada  

  

Vial  

  

6.5 Instrucciones de uso / manipulación206   

La jeringa precargada y el vial son de un solo uso.  

Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución inyectable. No use la jeringa precargada o el vial si son visibles partículas, turbidez o descoloración.  

Antes de utilizar, el vial o el envase blíster no abiertos de EYLIA pueden conservarse a temperatura ambiente (25 °C / 77°F) hasta por 24 horas. 207 208 Después de abrir el vial o el envase blíster, continuar bajo condiciones asépticas.  

Para la inyección intravítrea se debe usar una aguja hipodérmica de 30 G x 0.5 pulgadas.209 Jeringa precargada:  

  1. Cuando esté listo para administrar EYLIA, abra el estuche y saque el envase blíster esterilizado. Despegue con cuidado el envase blíster, asegurando la esterilidad de su contenido. Mantenga la jeringa en la bandeja estéril hasta que usted esté listo para el ensamblaje.  

  1. Usando técnica aséptica, saque la jeringa del envase blíster esterilizado.  

  1. Para quitar el capuchón de la jeringa, sujete la jeringa con una mano mientras que usa la otra mano para asir el capuchón de la jeringa con los dedos  pulgar e índice. Observación: Quite (no gire o doble) el capuchón de la jeringa.  

 

 Para evitar comprometer la esterilidad del producto, no tire del émbolo.

 Forma
 
 

  1. Usando técnica aséptica, enrosque firmemente la aguja hipodérmica en la punta de la jeringa Luer-Lock.  

  1. Quite la protección de plástico de la aguja.  

  1. Sujete la jeringa con la aguja hacia arriba, compruebe que no hay burbujas en la jeringa. Si hay burbujas, golpee suavemente la jeringa con los dedos hasta que las burbujas se desplacen a la parte superior.  

  1. Para eliminar todas las burbujas y para expulsar el exceso de fármaco, empuje despacio el émbolo hasta alinear la base cilíndrica del émbolo en forma de cúpula con la línea negra de dosificación en la jeringa (equivalente a 50 microlitros).  

Forma 

  

  

  

  

  

FormaViales:    

  1. Quite la tapa de plástico y desinfecte la parte exterior del tapón de goma del vial.    

  1. Acople la aguja con filtro de 18 G y 5 micras suministrada en el estuche a una jeringa Luerlock estéril de 1 mL.  

  1. Introduzca la aguja con filtro en el centro del tapón del vial hasta que la aguja esté totalmente introducida en el vial y la punta contacte el fondo o el extremo inferior del vial.  

  1. Usando técnica aséptica, extraiga todo el contenido del vial de EYLIA en la jeringa, manteniendo el vial en una posición vertical, ligeramente inclinado para facilitar la extracción completa. Para que no entre aire, asegúrese de que el bisel de la aguja con filtro esté sumergido en el líquido. Continúe inclinando el vial mientras lo retira, manteniendo el bisel de la aguja con filtro sumergido en el líquido.  

Forma 

  1. Asegurése de que el vástago del émbolo se haya retirado lo suficiente cuando vacíe el vial para vaciar completamente la aguja con filtro. 6. Quite la aguja con filtro y deséchela adecuadamente.  

  

Nota: La aguja con filtro no debe utilizarse para la inyección intravítrea.  

  1. FormaUsando técnica aséptica, enrosque  

firmemente una aguja hipodérmica de 30 G x 0.5 pulgadas a la punta de la jeringa Luerlock.  

  1. Cuando esté listo para administrar EYLIA, quite la protección de plástico de la aguja.  

  1. FormaSujete la jeringa con la aguja hacia arriba, compruebe que no hay burbujas en la jeringa. Si hay burbujas, golpee suavemente la jeringa con los dedos hasta que las burbujas se desplacen a la parte superior.  

  1. Elimine todas las burbujas y expulse el exceso de fármaco empujando despacio el émbolo, de modo que el extremo del émbolo se alinee con la línea que marca 0.05 mL en la jeringa.  

 

Nota: La aguja con filtro no debe utilizarse para la inyección intravítrea.  

  1. FormaUsando técnica aséptica, enrosque  

firmemente una aguja hipodérmica de 30 G x 0.5 pulgadas a la punta de la jeringa Luerlock.  

  1. Cuando esté listo para administrar EYLIA, quite la protección de plástico de la aguja.  

  1. FormaSujete la jeringa con la aguja hacia arriba, compruebe que no hay burbujas en la jeringa. Si hay burbujas, golpee suavemente la jeringa con los dedos hasta que las burbujas se desplacen a la parte superior.  

  1. Elimine todas las burbujas y expulse el exceso de fármaco empujando despacio el émbolo, de modo que el extremo del émbolo se alinee con la línea que marca 0.05 mL en la jeringa.  

 

Forma

 

 

 

APÉNDICES  

  

7.1 Apéndice1: Lista de EA de la sección 4.8 con datos de frecuencia en  

porcentaje210 211 212  

DMAE húmeda  

Los datos descritos a continuación reflejan los EA en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlado con ranibizumab, de fase III en (n =1,824; ranibizumab: n=595) pacientes con hasta 96 semanas de exposición a EYLIA, de los cuales 1,223 de 1,824  pacientes fueron tratados con la dosis de 2 mg (MedDRA Versión 14.0). Un total de 601 pacientes fuetratado con 0.5mg de EYLIA  

Tabla 11: Incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco reportadas en pacientes tratados con  

 

 

 

EYLIA o ranibizumab  (VIEW 1 y VIEW 2, datos de 2 años)  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIA  

(n=1,824) %  

Control activo  

(ranibizumab)  

(n=595) %  

Trastornos del sistema inmunológico  

Hipersensibilidad  

0.2%  

0.3%  

Trastornos oculares  

Hemorragia conjuntival  

26.7%  

29.9%  

Dolor ocular  

10.3%  

10.4%  

Desprendimiento vítreo  

8.4%  

8.1%  

Catarata  

7.9%  

6.2%  

Moscas volantes  

7.6%  

9.7%  

Aumento de la presión intraocular  

7.2%  

10.8%  

Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina  

4.7%  

4.5%  

Aumento del lagrimeo  

3.9%  

2.2%  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos  

3.7%  

3.9%  

Dolor en el lugar de inyección  

3.5%  

4.0%  

Visión borrosa  

3.5%  

2.9%  

Hiperemia ocular  

3.3%  

5.2%  

Queratitis punteada  

2.1 %  

2.7%  

Catarata nuclear  

2.2%  

2.5%  

Desgarro del epitelio pigmentariode la retina   

1.9%  

1.5%  

Cataratasubcapsular  

1.8%  

0.8%  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIA  

(n=1,824) %  

Control activo  

(ranibizumab)  

(n=595) %  

Hemorragia en el lugar de la inyección  

1.8%  

1.8%  

Edema palpebral  

1.8%  

2.5%  

Hiperemia conjuntival  

1.4%  

4.2%  

Edema corneal  

1.3%  

0.7%  

Abrasión corneal  

1.2%  

1.0%  

Desprendimiento de la retina  

1.0%  

1.0%  

Catarata cortical  

0.9%  

1.2%  

Erosión corneal  

0.9%  

1.7%  

Opacidades del cristalino  

0.8%  

0.2%  

Defecto del epitelio corneal  

0.8%  

0.8%  

Desgarro retiniano  

0.3%  

0.5%  

Endoftalmitis  

0.3%  

0.8%  

  

No se han reportado casos de catarata traumática (MedDRA PT)  

  

Edema macular secundario a OVCR  

Los datos descritos a continuación reflejan los EA de dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con inyección simulada, de fase III en (EYLIA n =218; inyección simulada n=142) pacientes con hasta 100 semanas de exposición a EYLIA (MedDRA Versión 14.1). Hubo 317 pacientes tratados al menos una vez con 2 mg de Eylia.  

Tabla 12:  Incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco reportadas en sujetos tratados con EYLIA o simulación (GALILEO y COPERNICUS, desde el inicio hasta 76/100 semanas)  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIA/PRN* (n=218) %  

Simulación/PRN* (n=142) %  

Trastornos oculares  

Hemorragia conjuntival  

18.3%  

14.1%  

Dolor ocular  

16.5%  

7.7%  

Aumento de la presión intraocular  

14.7%  

12.0%  

Desprendimiento vítreo  

9.2%  

5.6%  

Moscas volantes  

7.3%  

3.5%  

Hiperemia ocular  

6.9%  

2.8%  

Catarata  

5.0%  

3.5%  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIA/PRN* (n=218) %  

Simulación/PRN* (n=142) %  

Aumento del lagrimeo  

4.6%  

7.0%  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos  

4.1%  

5.6%  

Dolor en el lugar de inyección  

4.1%  

2.1%  

Queratitis punteada  

3.2%  

4.2%  

Abrasión corneal  

2.8%  

1.4%  

Visión borrosa  

2.3%  

1.4%  

Catarata nuclear  

1.8%  

0.7%  

Opacidades del cristalino  

1.8%  

0.7%  

Hemorragia en el lugar de la inyección  

1.4%  

1.4%  

Erosión corneal  

1.4%  

2.1%  

Desgarro retiniano  

1.4%  

1.4%  

Edema palpebral  

1.4%  

2.1%  

Edema corneal  

0.9%  

1.4%  

Hiperemia conjuntival  

0.9%  

1.4%  

Cataratasubcapsular  

0.5%  

0.0%  

Endoftalmitis  

0.5%  

0.0%  

Defecto del epitelio corneal  

0.5%  

0.0%  

Iridociclitis  

0.5%  

0.0%  

Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina  

0.0%  

0.7%  

Iritis  

0.0%  

2.1%  

PRN: Según sea necesario  (pro re nata)  

*  Según lo aleatorizado en el estudio GALILEO o COPERNICUS. Los sujetos en el grupo de simulación/PRN pueden haber recibido terapia activa con Eylia  

  

Tabla 13:  Incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco reportadas en pacientes que recibieron al  

menos una inyección activa de EYLIA, incluidos sujetos que fueron aleatorizados al grupo de simulación/PRN (GALILEO y COPERNICUS, desde el inicio hasta 76/100 semanas)  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal** (n=317) %  

Trastornos oculares  

 

Hemorragia conjuntival  

15.8%  

Aumento de la presión intraocular  

12.9%  

Dolor ocular  

12.6%  

Desprendimiento vítreo  

6.9%  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal** (n=317) %  

Moscas volantes  

5.7%  

Aumento del lagrimeo  

5.0%  

Hiperemia ocular  

5.0%  

Catarata  

4.4%  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos  

3.5%  

Dolor en el lugar de inyección  

3.2%  

Queratitis punteada  

3.2%  

Abrasión corneal  

2.2%  

Visión borrosa  

1.9%  

Catarata nuclear  

1.6%  

Hemorragia en el lugar de la inyección  

1.6%  

Opacidades del cristalino  

1.3%  

Erosión corneal  

1.3%  

Desgarro retiniano  

1.3%  

Edema corneal  

0.9%  

Edema palpebral  

0.9%  

Hiperemia conjuntival  

0.9%  

Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina  

0.3%  

Cataratasubcapsular  

0.3%  

Endoftalmitis  

0.3%  

Defecto del epitelio corneal  

0.3%  

Iritis  

0.3%  

Iridociclitis  

0.3%  

**  todos los sujetos que recibieron al menos una inyección activa de EYLIA o PRN incluidos los sujetos que estaban en el grupo de simulación y recibieron inyecciones activas de Eylia  

  

En los estudios de OVCR de fase III no se reportó hipersensibilidad relacionada con el fármaco, desprendimiento de la retina, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, catarata cortical, vitritis, uveítis, turbidez de la cámara anterior, hipópion. No se han reportado casos de catarata traumática (MedDRA PT).  

  

  

  

  

  

  

Edema macular diabético (EMD)  

Los datos descritos a continuación reflejan  los EA de los dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con láser, de fase III en (2 mg cada 4 semanas n =291, 2 mg cada 8 semanas n=287; láser: n=287) pacientes con hasta 52 semanas de exposición a EYLIA (MedDRA Versión 16.0). En total 658 pacientes fueron tratados al menos una vez con 2 mg de Eylia.  

Tabla 15:  Incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco reportadas en pacientes tratados con  

EYLIA o control activo (láser) (VIVID EMD y VISTAEMD, 52 semanas)  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

Grupos con EYLIA*   

  

Control activo  

(láser)*  

(n=287) %  

  

2 mg cada 4 semanas  

(n=291) %  

2 mg cada 8 semanas  

(n=287) %  

  

Trastornos oculares  

Hemorragiaconjuntival  

30.6%  

25.4%  

17.4%  

Dolor ocular  

10.7%  

7.3%  

6.3%  

Moscas volantes  

7.2%  

4.5%  

3.1%  

Aumento de la presión intraocular  

5.8%  

4.2%  

3.5%  

Catarata  

5.2%  

4.9%  

5.2%  

Aumento del lagrimeo  

4.1%  

2.1%  

1.7%  

Desprendimiento vítreo  

3.1%  

3.8%  

3.5%  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos  

3.1%  

3.1%  

3.1%  

Queratitis punteada  

3.1%  

2.8%  

1.0%  

Visión borrosa  

2.7%  

1.7%  

2.1%  

Hiperemia ocular  

2.7%  

3.8%  

4.2%  

Dolor en el lugar de inyección  

2.1%  

1.4%  

0.3%  

Hiperemia conjuntival  

2.1%  

0.7%  

1.4%  

Cataratasubcapsular  

1.4%  

1.7%  

1.4%  

Catarata cortical  

1.4%  

2.4%  

1.0%  

Abrasión corneal  

1.0%  

1.4%  

1.4%  

Erosión corneal  

1.0%  

1.7%  

0.7%  

Catarata nuclear  

0.7%  

0.7%  

2.1%  

Edema corneal  

0.3%  

0.3%  

0.7%  

Hemorragia en el lugar de la inyección  

0.3%  

0.0%  

0.3%  

Opacidades del cristalino  

0.3%  

0.3%  

0.7%  

Uveítis  

0.3%  

0.0%  

0.0%  

Iritis  

0.3%  

0.0%  

0.0%  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

Grupos con EYLIA*   

  

Control activo  

(láser)*  

(n=287) %  

  

2 mg cada 4 semanas  

(n=291) %  

2 mg cada 8 semanas  

(n=287) %  

  

Iridociclitis  

0.3%  

0.3%  

0.0%  

Edema palpebral  

0.0%  

1.0%  

1.0%  

Desprendimiento de la retina  

0.0%  

0.7%  

0.3%  

Desgarro retiniano  

0.0%  

0.3%  

0.0%  

Defecto del epitelio corneal  

0.0%  

0.3%  

0.0%  

Turbidezde la cámara anterior  

0.0%  

0.3%  

0.3%  

  

*  Según lo aleatorizado en el estudio VIVIDEMD y VISTAEMD. Debido al diseño de los estudios, los sujetos del grupo de control activo (láser) pueden haber recibido inyecciones activas de Eylia y los sujetos aleatorizados a Eylia pueden haber recibido láser  

  

Tabla 16:  Incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco reportadas en pacientes que recibieron al menos una inyección activa de EYLIA, incluidos los sujetos que fueron aleatorizados al grupo de control activo (láser) (VIVID EMD y VISTAEMD, 52 semanas)  

  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal** (n=658) %  

Trastornos oculares  

Hemorragia conjuntival  

25.8%  

Dolor ocular  

8.8%  

Moscas volantes  

5.8%  

Catarata  

5.2%  

Aumento de la presión intraocular,  

4.7%  

Hiperemia ocular  

3.2%  

Desprendimiento vítreo  

3.0%  

Queratitis punteada  

2.9%  

Aumento del lagrimeo  

2.9%  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos  

2.7%  

Visión borrosa  

2.1%  

Catarata cortical  

1.7%  

Dolor en el lugar de inyección  

1.5%  

Cataratasubcapsular  

1.4%  

Erosión corneal  

1.4%  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal** (n=658) %  

Hiperemia conjuntival  

1.2%  

Abrasión corneal  

1.1%  

Catarata nuclear  

0.8%  

Edema palpebral  

0.5%  

Opacidades del cristalino  

0.5%  

Desprendimiento de la retina  

0.3%  

Edema corneal  

0.3%  

Iridociclitis  

0.3%  

Hemorragia en el lugar de la inyección  

0.2%  

Desgarro retiniano  

0.2%  

Defecto del epitelio corneal  

0.2%  

Uveítis  

0.2%  

Iritis  

0.2%  

Turbidez de la cámara anterior  

0.2%  

  

**  todos los sujetos que recibieron al menos una inyección activa de EYLIA, incluidos sujetos que fueron aleatorizados originalmente al grupo de control activo (láser). Los EA solo se contaron después de que se había recibido la primera inyección de Eylia.  

  

No se reportaron hipersensibilidad relacionada al fármaco, hipópion, vitritis, endoftalmitis, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina en el ojo del estudio.  

No se han reportado casos de catarata traumática (MedDRA PT).  

DMAE húmeda y OVCR combinadas  

Los datos descritos a continuación reflejan los EA (MedDRA Versión 14.1) en cuatro estudios combinados de fase III:  

  • 96 semanas: VIEW 1 y VIEW 2  

  • 76/100 semanas: GALILEO y COPERNICUS   

Un total de 2,141 pacientes fueron tratados con Eylia, 1,540 pacientes recibieron la dosis de 2 mg.  

Tabla 19:  Incidencia bruta  de reacciones adversas al fármaco en 4 estudios de fase III sobre DMAE húmeda y OVCR (VIEW 1 y VIEW 2, 96 semanas, y GALILEO y COPERNICUS , 76/100 semanas)  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal (n=2,141) %  

Trastornos del sistema inmunológico  

Hipersensibilidad  

0.2%  

Trastornos oculares (ojo del estudio solamente)  

Hemorragia conjuntival  

25.1%  

Dolor ocular  

10.6%  

Desprendimiento vítreo  

8.2%  

Aumento de la presión intraocular  

8.1%  

Catarata  

7.4%  

Moscas volantes  

7.3%  

Aumento del lagrimeo  

4.1%  

Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina*  

4.0%  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos  

3.6%  

Hiperemia ocular  

3.6%  

Dolor en el lugar de inyección  

3.4%  

Visión borrosa  

3.3%  

Catarata nuclear  

2.1%  

Queratitis punteada  

2.1%  

Hemorragia en el lugar de la inyección  

1.8%  

Edema palpebral  

1.6%  

Desgarro del epitelio pigmentario de la retina*  

1.6%  

Cataratasubcapsular  

1.6%  

Hiperemia conjuntival  

1.4%  

Abrasión corneal  

1.3%  

Edema corneal  

1.3%  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal (n=2,141) %  

Erosión corneal  

1.0%  

Desprendimiento de la retina  

0.8%  

Opacidades del cristalino  

0.8%  

Catarata cortical  

0.7%  

Defecto del epitelio corneal  

0.7%  

Turbidez de la cámara anterior  

0.6%  

Desgarro retiniano  

0.4%  

Endoftalmitis**  

0.3%  

Iridociclitis  

0.2%  

Iritis  

0.1%  

Hipópion  

<0.1%  

Uveítis  

<0.1%  

Vitritis  

<0.1%  

* TP registrado en los pacientes con DMAE húmeda solamente (sin registro en los pacientes con OVCR)  

** Incluye endoftalmitis con cultivos positivos y con cultivos negativos  

  

No se han reportado casos de catarata traumática (MedDRA PT).  

DMAE húmeda, OVCR y EMDcombinadas  

Los datos descritos a continuación reflejan los EA (MedDRA Versión 16.0) en seis estudios combinados de fase III:  

  • 96 semanas: VIEW 1 y VIEW 2  

  • 76/100 semanas: GALILEO y COPERNICUS   

  • 52 semanas: VIVIDEMD y VISTAEMD  

Un total de 2,799 pacientes fueron tratados con Eylia, 2,198 pacientes recibieron la dosis de 2 mg.  

Tabla 20:  Incidencia bruta de reacciones adversas al fármaco en 6 estudios de fase III sobre DMAE  

húmeda, OVCR y EMD (VIEW 1 y VIEW 2, 96 semanas, y GALILEO y COPERNICUS, 76/100 semanas, VIVIDEMD y VISTAEMD, 52 semanas)  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal (n=2,799) %  

Trastornos del sistema inmunológico  

 

Hipersensibilidad  

0.3%  

Trastornos oculares  

 

Hemorragia conjuntival  

25.3%  

Dolor ocular  

10.2%  

Aumento de la presión intraocular  

7.3%  

Clase de órgano o sistemaTérmino preferido  

EYLIATotal (n=2,799) %  

Desprendimiento vítreo  

7.0%  

Catarata  

6.9%  

Moscas volantes  

6.9%  

Aumento del lagrimeo  

3.8%  

Hiperemia ocular  

3.5%  

Sensación de cuerpo extraño en los ojos  

3.4%  

Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina  

3.1%  

Visión borrosa  

3.0%  

Dolor en el lugar de inyección  

3.0%  

Queratitis punteada  

2.3%  

Cataratanuclear  

1.8%  

Cataratasubcapsular  

1.5%  

Edema palpebral  

1.4%  

Hemorragia en el lugar de la inyección  

1.4%  

Hiperemia conjuntival  

1.3%  

Desgarro del epitelio pigmentariode la retina  

1.3%  

Abrasión corneal  

1.3%  

Erosión corneal  

1.1%  

Catarata cortical  

1.0%  

Edema corneal  

1.0%  

Opacidades del cristalino  

0.8%  

Desprendimiento de la retina  

0.7%  

Defecto del epitelio corneal  

0.6%  

Turbidez del humor acuoso de la cámaraanterior  

0.5%  

Desgarro retiniano  

0.4%  

Iridociclitis  

0.3%  

Endoftalmitis  

0.2%  

Iritis  

0.1%  

Uveítis  

0.1%  

Hipópion  

<0.1%  

Vitritis  

<0.1%  

  

No se han reportado casos de catarata traumática (MedDRA PT).

 

8. ReferenciasReferencias Referencias ReferenciasReferenciasReferencias
1 JD010, Mueller G, Editorial changes, 14AUG2013
2 Module section 3.2.P.1: Description and Composition of the Drug Product (40 mg/mL PFS)
3 Module section 3.2.P.1: Description and Composition of the Drug Product (40 mg/mL Vial)
4 Module section 3.2.P.2.4: Pharmaceutical Development - Container Closure System (40mg/mL PFS)
5 Module section 3.2.P.2.4: Pharmaceutical Development - Container Closure System (40mg/mL PFS)
6 Module section 3.2.P.5.1: Specifications (40 mg/mL PFS)
7 Module section 3.2.P.5.1: Specifications (40 mg/mL vial)
8 Module section 3.2.P.1: Description and Composition of the Drug Product (40 mg/mL PFS)
9 Module section 3.2.P.1: Description and Composition of the Drug Product (40 mg/mL Vial)
10 Module section 3.2.P.5.1: Specifications (40 mg/mL PFS)
11 Module section 3.2.P.5.1: Specifications (40 mg/mL vial)
12 European MAA, Sequence 0000, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy (wet AMD), Section 3.2.1: Visual Acuity Endpoints
13 European MAA, Sequence 0000, Module 2.5: Clinical Overview (wet AMD), Section 4.3: Efficacy conclusions
14 European MAA, Sequence 0006, Module 2.5: Clinical Overview (CRVO)
15 Clinical Overview (DME), Module 2.5, latest version
16 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 4: Analysis of Clinical Information Relevant to Dosing Recommendations
17 Clinical study report for COPERNICUS VGFT-OD-0819, dated 21 Aug 2012
18 Clinical study report for GALILEO, Study No. 14130 A52377, dated 15 Aug 2011 and A59664, dated 14 Feb 2012
19 Module 2.5 Clinical Overview
20 JD014a, Stemper B, Revision of dosage regimen for patients with macular edema secondary to central retinal vein occlusion (CRVO), 14AUG2013
21 JD014b, Stemper B Revision of dosage regimen for patients with macular edema secondary to central retinal vein occlusion (CRVO), 14AUG2013
22 Clinical Overview (DME), Module 2.5, latest version
23 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 4: Analysis of Clinical Information Relevant to Dosing Recommendations
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24 European MAA, Module 5.3.5.1, Clinical Study Report, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 25 Jan 2011, Section 8.2: Conclusions
25 European MAA Module 5.3.5.1, Clinical Study Report A36355, 311523 (VIEW2, VGFT-OD-0618). 14 January 2011, Section 8.2: Overall Conclusion
26 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.1: Intrinsic Factors
27 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 4: Analysis of Clinical Information Relevant to Dosing Recommendations
28 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.1: Intrinsic Factors
29 European MAA, Module 2.5: Clinical Overview, Section 1.1.1: Epidemiological and clinical aspects of age-related macular degeneration (wet AMD)
30 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
31 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.1.1: Key Inclusion and Exclusion Criteria
32 European MAA, Module 2.5: Clinical Overview, Section 5.3: Serious Adverse Events
33 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.1.15: Adverse Reactions in the Pivotal Studies in Subjects with wet AMD (Pool 1: Primary Safety)
34 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
35 European MAA, Module 5.3.5.1: Clinical Study Report A36355, 311523 (VIEW2, VGFT-OD-0618). 14 Jan 2011, Appendix 1.1, Protocol / Amendments, Section 14.1: Study Drug Administration
36 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
37 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
38 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
39 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.1.15: Adverse Reactions in the Pivotal Studies in Subjects with wet AMD (Pool 1: Primary Safety)
40 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
41 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.1.1: Key Inclusion and Exclusion Criteria
42 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
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43 European MAA, Module 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
44 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.3: Drug Interactions
45 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.4: Use in Pregnancy and Lactation
46 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.4: Use in Pregnancy and Lactation
47 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 6.2: Embryo-fetal Development in Rabbits
48 JD013, Zimmermann T, General revision and inclusion of information on use of contraception after the last intravitreal injection, 14AUG2013
49 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.8: Effects on Ability to Drive or Operate Machinery or Impairment of Mental Ability
50 Schmidt-Ott U, Justification Document 009: Undesirable Effects – dissolving LGs_addition PTs intraocular inflammation, dated 04 Sep 2012
51 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.1.15: Adverse Reactions in the Pivotal Studies in Subjects with wet AMD (Pool 1: Primary Safety)
52 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.3.3: Ocular Serious Adverse Events Related to Injection Procedure (Study Eye) in the Pivotal Studies in Subjects with AMD (Pool 1: Primary Safety)
53 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.3.8: Overall Conclusions for Serious Adverse Events
54 Stemper B, Justification document 008: VEGF Trap-Eye wet AMD and CRVO – ADR table of Section 4.8 Evaluation of AEs observed in clinical studies, dated 24 Aug 2012
55 JD012a, Schmidt-Ott U, Update based on wet AMD (96 weeks) and CRVO (76/100 weeks), 14AUG2013
56 JD012b, Schmidt-Ott U, Update based on wet AMD (96 weeks) and CRVO (76/100 weeks), 14AUG2013
57 JD016a, Stephan Regensburger, CCDS Section: 'Undesirable effects' - Update based on DME (52 weeks) and mCNV (24 weeks), dated 21 Oct 2013
58 JD016b, Stephan Regensburger, CCDS Section: 'Undesirable effects' - Update based on DME (52 weeks) and mCNV (24 weeks), dated 21 Oct 2013
59 JD019a (mandatory content), Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘Undesirable effects - Update based on BRVO (24 weeks) and mCNV (48 weeks)’, dated 14 May 2014
60 JD019b (optional content), Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘Undesirable effects - Update based on BRVO (24 weeks) and mCNV (48 weeks)’, dated 14 May 2014
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61 Schmidt-Ott U, Justification Document 009: Undesirable Effects – dissolving LGs_addition PTs intraocular inflammation, dated 04 Sep 2012
62 Stemper B, Justification document 008: VEGF Trap-Eye wet AMD and CRVO – ADR table of Section 4.8 Evaluation of AEs observed in clinical studies, dated 24 Aug 2012
63 JD012a, Schmidt-Ott U, Update based on wet AMD (96 weeks) and CRVO (76/100 weeks), 14AUG2013
64 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.1.15: Adverse Reactions in the Pivotal Studies in Subjects with wet AMD (Pool 1: Primary Safety)
65 JD016b, Stephan Regensburger, CCDS Section: 'Undesirable effects' - Update based on DME (52 weeks) and mCNV (24 weeks), dated 21 Oct 2013
66 JD016a, Stephan Regensburger, CCDS Section: 'Undesirable effects' - Update based on DME (52 weeks) and mCNV (24 weeks), dated 21 Oct 2013
67 JD019a (mandatory content), Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘Undesirable effects - Update based on BRVO (24 weeks) and mCNV (48 weeks)’, dated 14 May 2014
68 JD019b (optional content), Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘Undesirable effects - Update based on BRVO (24 weeks) and mCNV (48 weeks)’, dated 14 May 2014
69 JD020, Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘Undesirable effects - Addition of new ADR Punctate Keratitis; Addition of new ADR Cataract Traumatic’, dated 14 May 2014
70 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 1.2.4: Exposure in the Long-term Safety Study (VGFT-OD-0702)
71 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.1.13: Adverse Events in the Long-Term Safety Study (VGFT-OD-0702)
72 European MAA, Module 2.5: Clinical Overview, Section 6.2: Risk
73 Stemper B, Justification document 008: VEGF Trap-Eye wet AMD and CRVO – ADR table of Section 4.8 Evaluation of AEs observed in clinical studies, dated 24 Aug 2012
74 JD019b (optional content), Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘Undesirable effects - Update based on BRVO (24 weeks) and mCNV (48 weeks)’, dated dated 14 May 2014
75 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 2.1.1.15: Adverse Reactions in the Pivotal Studies in Subjects with wet AMD (Pool 1: Primary Safety)
76 JD012b, Schmidt-Ott U, Update based on wet AMD (96 weeks) and CRVO (76/100 weeks), 14AUG2013
77 Groetzbach G. Justification document 001 Undesirable effects: Correction of ATE figures (16 June 2011)
78 JD016b, Stephan Regensburger, CCDS Section: 'Undesirable effects' - Update based on DME (52 weeks) and mCNV (24 weeks), dated 21 Oct 2013
79 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology Studies, Section 3.4: Immunogenicity
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80 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 4.2.3: Immunogenicity
81 JD016b, Stephan Regensburger, CCDS Section: 'Undesirable effects' - Update based on DME (52 weeks) and mCNV (24 weeks), dated 21 Oct 2013
82 European MAA, Module 5.3.3.2: Clinical Study Report, VGFT-OD-0603.02. 26 Oct 2009, Section 4.3.2: Dosing Deviations
83 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.5.2: Recommended Treatment for Overdose
84 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.5.2: Recommended Treatment for Overdose
85 European MAA, Module 2.7.4: Summary of Clinical Safety, Section 5.5.2: Recommended Treatment for Overdose
86 European MAA, Module 3.2.S.1.2, Section 2: Structure Aflibercept
87 European MAA, Module 3.2.S.2.2, Section.2.1: Description of Manufacturing Process and Process Controls / Introduction
88 Cursiefen C et al. Inhibition of Hemangiogenesis and Lymphangiogenesis after Normal-Risk Corneal Transplantation by Neutralizing VEGF Promotes Graft Survival. Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 45, No. 8 (2004) 2666-2673
89 Cao J et al. A Subretinal Matrigel Rat Choroidal Neovascularization (CNV) Model and Inhibition of CNV and Associated Inflammation and Fibrosis by VEGF Trap. Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 51, No. 11 (2010) 6009-6017
90 Amended Preclinical Study Report: A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of VEGF Trap administered by Intravitreal Injection and Intravenous Infusion in a Cynomolgus Monkey Choroidal Neovascularization (CNV) Model of Age-Related Macular Degeneration (VGFT-TX-03027) (11-Oct-2010)
91 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.2: Primary Pharmacodynamics
92 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.2: Primary Pharmacodynamics
93 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.2: Primary Pharmacodynamics
94 Luttun A et al. Loss of placental growth factor protects mice against vascular permeability in pathological conditions. Biochemical and Biophysical Res.h Communications 295 (2002) 428-434
95 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.2: Primary Pharmacodynamics
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96 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.6: Discussion and Conclusions
97 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.2: Primary Pharmacodynamics
98 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.6: Discussion and Conclusions
99 Cao Y. Positive and Negative Modulation of Angiogenesis by VEGFR1 Ligands. Science Signaling 2 (59), re1. (24 Feb. 2009)
100 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.2: Primary Pharmacodynamics
101 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 2.1.1: In Vitro Characterization of VEGF Trap Activity
102 European MAA, Module 2.6.1: Nonclinical written and tabulated summaries / Introduction, Section 2: VEGF Trap-Eye
103 Holash J, Davis, et al. VEGF-Trap: A VEGF blocker with potent antitumor effects. Proc. Natl. Acad. Sci., USA (2002) 99:11393-8
104 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 2.1.1: In Vitro Characterization of VEGF Trap Activity
105 European MAA, Module 2.6.2: Nonclinical written and tabulated summaries / Pharmacology Written Summary, Section 1.2.1.1: Binding of VEGF Trap to VEGF Family Related Ligands / Table 1: Binding Parameters for the Interaction of VEGF Trap to VEGF Family Related Ligands (BiaCore Technology)
106 Luttun A et al. Loss of placental growth factor protects mice against vascular permeability in pathological conditions. Biochemical and Biophysical Res.h Communications 295 (2002) 428-434
107 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.2: Primary Pharmacodynamics
108 European MAA, Module 2.6.2: Nonclinical written and tabulated summaries / Pharmacology Written Summary, Section 1.2.1.1: Binding of VEGF Trap to VEGF Family Related Ligands / Table 1: Binding Parameters for the Interaction of VEGF Trap to VEGF Family Related Ligands (BiaCore Technology)
109 Cursiefen C et al. Inhibition of Hemangiogenesis and Lymphangiogenesis after Normal-Risk Corneal Transplantation by Neutralizing VEGF Promotes Graft Survival. Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 45, No. 8 (2004) 2666-2673
110 Cao J et al. A Subretinal Matrigel Rat Choroidal Neovascularization (CNV) Model and Inhibition of CNV and Associated Inflammation and Fibrosis by VEGF Trap. Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 51, No. 11 (2010) 6009-6017
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111 European MAA, Module 2.6.2: Nonclinical written and tabulated summaries / Pharmacology Written Summary, Section 1.2.2.2: VEGF Trap Inhibits the CNV Formation, Regresses Newly Formed CNV and Inhibits CNV-associated Inflammation and Fibrosis in the Rat Subretinal Matrigel Model
112 European MAA, Module 2.6.2: Nonclinical written and tabulated summaries / Pharmacology Written Summary, Section 1.2.2.6: VEGF Trap Prevents Inflammation and Neovascularization Induced by Corneal Injury in the Mouse
113 Amended Preclinical Study Report: A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of VEGF Trap administered by Intravitreal Injection and Intravenous Infusion in a Cynomolgus Monkey Choroidal Neovascularization (CNV) Model of Age-Related Macular Degeneration (VGFT-TX-03027) (11-Oct-2010)
114 European MAA, Module 2.6.2: Pharmacology Written Summary, Section 1.6: Discussion and Conclusions
115 European MAA, Module 2.6.2: Nonclinical written and tabulated summaries / Pharmacology Written Summary, section 1.2.2.3: VEGF Trap Prevents the Development of Experimental CNV, and Rapidly Reverses Vascular Leak in Established, Active Lesions in Non-human Primates
116 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 2.1.2: In Vivo Characterization of VEGF Trap Activity
117 European MAA, Module 2.5: Clinical Overview, Section 1.1.1: Epidemiological and clinical aspects of age-related macular degeneration (wet AMD)
118 European MAA, Module 2.6.2: Nonclinical written and tabulated summaries / Pharmacology Written Summary, Section 1.2.2: In Vivo Activity
119 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.3.1.1: Pivotal Studies (VIEW 1 and VIEW 2) and Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies
120 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.4.3: Morphologic Endpoints, Table 49: All Studies - Changes in CRT (microns) in VIEW 1 and VIEW 2 and CR/LT (microns) in the Supportive Studies
121 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.4.3: Morphologic Endpoints, Table 49: All Studies - Changes in CRT (microns) in VIEW 1 and VIEW 2 and CR/LT (microns) in the Supportive Studies
122 Clinical study report for COPERNICUS VGFT-OD-0819, dated 21 Aug 2012
123 Clinical study report for GALILEO, Study No. 14130 A52377,, dated 15 Aug 2011 and A59664, dated 14 Feb 2012
124 Module 2.5 Clinical Overview
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125 JD015, Stemper B, Update of information on Pharmacodynamic effects and Clinical efficacy based on CRVO (76/100 weeks), 14AUG2013
126 JD017, Brigitte Stemper, xCCDS Section: 'Pharmacodynamic properties' and 'Clinical efficacy' - Addition and amendment of information on Pharmacodynamic effects and Clinical efficacy based on CRVO (76/100 weeks), dated 21 Oct 2013
127 JD021, Friedrich Asmus, CCDS Section ‘Pharmacodynamic Properties - Harmonization of abbreviations for patients numbers to “N” in Tables in Sections 5.1.2 and 5.1.3’, dated 14 May 2014
128 Clinical Overview (DME), Module 2.5, latest version
129 European MAA, Module 2.5: Clinical Overview, Section 4.2: Pivotal Phase III studies (VIEW 1 and VIEW 2)
130 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.1.4.1: Pivotal Studies (VIEW 1 and VIEW 2) and Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies
131 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 2.3.1: Study Design and Conduct
132 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.1.2.1: Demographics / Table 31 All Studies - Baseline Demographics (Combined or Total Treatment Groups)
133 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.1.1.1: Pivotal studies (VIEW 1 and VIEW 2) and Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies
134 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.1.1.1: Pivotal studies (VIEW 1 and VIEW 2) and Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies
135 European MAA, Module 5.3.5.1, Clinical Study Report, (VIEW1,VGFT-OD-0605). 25 Jan 2011, Section 6.1: Extent of Exposure / Post-text Table 14.1.4/5: Study Medication: Number of Injections in the First Year Excluding Sham Injections (Full Analysis Set)
136 European MAA Clinical Study Report A36355, 311523 (VIEW2, VGFT-OD-0618). 14 January 2011. European MAA, Module 5.3.5.1 Study Report Body, section 6.1: Extend of Exposure / Post-text Table 14.1.4/5: Number of Injections in the First Year not Counting Sham Injections (Full Analysis Set)
137 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy,Section 3.2.1.1.1: Pivotal studies (VIEW 1 and VIEW 2) and Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies / Table 38: VIEW 1, VIEW 2, and the Integrated Analysis of the Pooled Data From the Pivotal Studies - Maintenance of Vision at Week 52 (LOCF, PPS)
138 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.1.2.2: Supportive Studies / Table 43: All Studies - ETDRS Letter Scores
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139 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.1.3.1: Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies / Table 44: VIEW 1, VIEW 2, and the Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies - Analysis of the Proportion of Subjects who Gained 15 or More Letters at Week 52 (LOCF; FAS)
140 European MAA, Module 5.3.5.1: Clinical Study Report, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 25 Jan 2011, Section 5.2.2.2: Change from Baseline in Best Corrected Visual Acuity as Measured by ETDRS Letter Score / Table 22: Change from Baseline to Week 52 in ETDRS Letter Score in the Study Eye (LOCF) (Full Analysis Set)
141 European MAA, Module 5.3.5.1: Clinical Study Report A36355, 311523 (VIEW2, VGFT-OD-0618). 14 Jan 2011, Section 5.2.2.2: Change from Baseline in best corrected visual acuity as measured by ETDRS letter score / Table 24: Change from Baseline to Week 52 in ETDRS Letter Score in the Study Eye LOCF (Full Analysis Set)
142 European MAA, Module 5.3.5.1: Clinical Study Report, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 25 Jan 2011, Section 5.2.2.2: Change from Baseline in Best Corrected Visual Acuity as Measured by ETDRS Letter Score, Figure 3: Mean Change from Baseline in Visual Acuity through Week 52 by Treatment Group (LOCF) (Full Analysis Set)
143 European MAA, Module 5.3.5.1: Clinical Study Report A36355, 311523 (VIEW2, VGFT-OD-0618). 14 Jan 2011, Section 5.2.2.2:Change from Baseline in best corrected visual acuity as measured by ETDRS letter score / Figure 4: Mean change from Baseline through Week 52 in ETDRS letter score in the study eye - LOCF (full analysis set)
144 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.2.3.1.1: Pivotal Studies (VIEW 1 and VIEW 2) and Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies
145 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.3.7: Conclusion
146 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.1.2.1: Demographics
147 European MAA, Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy, Section 3.3: Comparison of Results of Subpopulations / Table 51: VIEW 1, VIEW 2, and Integrated Analysis of the Pooled Data from the Pivotal Studies - Subgroups Relevant for Efficacy Analyses (FAS)
148 Clinical study report for COPERNICUS VGFT-OD-0819, dated 21 Aug 2012
149 Clinical study report for GALILEO, Study No. 14130 A52377, dated 15 Aug 2011 and A59664, dated 14 Feb 2012
150 JD015, Stemper B, Update of information on Pharmacodynamic effects and Clinical efficacy based on CRVO (76/100 weeks), 14AUG2013
151 Module 2.5 Clinical Overview
152 CRVO 4-Month Safety Update Report, dated 12 Mar 2012
153 Module 2.7.3: Summary of Clinical Efficacy
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154 JD017, Brigitte Stemper, xCCDS Section: 'Pharmacodynamic properties' and 'Clinical efficacy' - Addition and amendment of information on Pharmacodynamic effects and Clinical efficacy based on CRVO (76/100 weeks), dated 21 Oct 2013
155 Clinical Overview (DME), Module 2.5, latest version
156 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.1.4: Conclusions
157 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.5: Summary and Conclusions
158 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 1: Background and Overview
159 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.1.1: Absorption and Distribution
160 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.5: Summary and Conclusions
161 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 1: Background and Overview
162 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.5: Summary and Conclusions
163 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 2.4.5: Phase III Double-Masked Randomized Study (311523 [VIEW 2])
164 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.1.4: Conclusions
165 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.5: Summary and Conclusions
166 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 2.4.4: Phase II Open-Label Study of Patients that Previously Received VEGF Trap-Eye (VGFT-OD-0702.PK)
167 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.5: Summary and Conclusions
168 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.1.1: Absorption and Distribution
169 Rudge JS et al. VEGF Trap complex formation measures production rates of VEGF, providing a biomarker for predicting efficacious angiogenic blockade. PNAS vol. 104, no. 47 (Nov. 2007) 18363-18370
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170 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.5: Summary and Conclusions
171 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.1.1: Absorption and Distribution
172 Clinical study report for GALILEO, Study No. 14130 A52377, dated 15 Aug 2011 and A59664, dated 14 Feb 2012
173 Summary of Clinical Pharmacology (DME), Module 2.7.2, latest version
174 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.1.2: Elimination
175 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 1: Background and Overview
176 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 3.1.4: Conclusions
177 European MAA, Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology, Section 1: Background and Overview
178 Mould DR, Sweeney KRD. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of monoclonal antibodies - mechanistic modeling applied to drug development. Current opinion in Drug Discovery & Development 10(1) 84-96 (2007)
179 European MAA, Module 5.3.5.1, Clinical Study Report A36355, 311523 (VIEW2, VGFT-OD-0618) 14 Jan 2011, Section 4.3 Table 12 (VTE 2Q4 and 2Q8 treatment groups): Subgroups for safety analyses (safety analysis set)
180 European MAA, Module 5.3.5.1: Clinical Study Report A36355, 311523 (VIEW2, VGFT-OD-0618) 14 Jan 2011, Section 7.3.1.2: Exploratory subgroup analyses for free VEGF Trap
181 European MAA,. Module 2.7.2: Summary of Clinical Pharmacology Studies, Section 3.1.3: Intrinsic and Extrinsic Factors Affecting Pharmacokinetics
182 Summary of Clinical Pharmacology (DME), Module 2.7.2, latest version
183 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 9: Discussion and Conclusions
184 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 5: Integrated Overview and Conclusions
185 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 2.2.6: 8-Month Intravitreal Toxicity and Toxicokinetic Study with VEGF Trap in Cynomolgus Monkeys with a 4-Month Recovery
186 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 5: Integrated Overview and Conclusions
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187 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 2.2.6: 8-Month Intravitreal Toxicity and Toxicokinetic Study with VEGF Trap in Cynomolgus Monkeys with a 4-Month Recovery
188 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 5: Integrated Overview and Conclusions
189 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 2.2.6: 8-Month Intravitreal Toxicity and Toxicokinetic Study with VEGF Trap in Cynomolgus Monkeys with a 4-Month Recovery
190 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 4: Genotoxicity
191 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 5: Carcinogenicity
192 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 6.2: Embryo-fetal development in Rabbits (Range-Finding Studies Module 4.2.3.5.2, VGFT-TX-05007, VGFT-TX-06001, and Definitive VGFT-TX-06002, VGFT-TX-11034)
193 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 6.1: Fertility (A 6-Month Intravenous Toxicity Study of VEGF Trap in Cynomolgus Monkeys with a 5-Month Recovery Period
194 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 4.5: Reproductive Toxicity
195 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 9: Discussion and Conclusions
196 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 6.1: Fertility (A 6-Month Intravenous Toxicity Study of VEGF Trap in Cynomolgus Monkeys with a 5-Month Recovery Period
197 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 6.1: Fertility (A 6-Month Intravenous Toxicity Study of VEGF Trap in Cynomolgus Monkeys with a 5-Month Recovery Period
198 European MAA, Module 2.4: Nonclinical Overview, Section 4.5: Reproductive Toxicity
199 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 9: Discussion and Conclusions
200 European MAA, Module 2.6.6: Toxicology Written Summary, Section 6.1: Fertility (A 6-Month Intravenous Toxicity Study of VEGF Trap in Cynomolgus Monkeys with a 5-Month Recovery Period
201 Module section 3.2.P.2.1 Components
202 Module section 3.2.P.8.: Stability (40 mg/ml PFS)
203 Module section 3.2.P.8.: Stability (40 mg/ml vial)
204 Module section 3.2.P.7: Container Closure System (40 mg/mL PFS)
205 Module section 3.2.P.7: Container Closure System (40 mg/mL vial)
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206 JD011, Bogumil T, Inclusion of additional and more precise instructions for use and handling, 14AUG2013
207 Module section 3.2.P.8.: Stability, Section 1.2.2: Accelerated Stability Results and Conclusions (40 mg/mL PFS)
208 Module section 3.2.P.8.: Stability, Section 1.2.2: Accelerated Stability Results and Conclusions (40 mg/mL vial)
209 Module section 5.3.5.1, Study Protocol, (VIEW1, VGFT-OD-0605). 03 June 2009, Appendix D, Study Drug Administration
210 JD018, Ursula Schmidt-Ott, xCCDS Appendix 1: List of ADRs from section 4.8 with frequency data in percentage AMD (96 weeks), CRVO (76/100 weeks), DME (52 weeks), mCNV (24 weeks), dated 21 Oct 2013
211 JD019c, Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘CCDS Appendix 1: - List of ADRs from section 4.8 with frequency data in percentage AMD (96 weeks), CRVO (76/100 weeks), BRVO (24 weeks), DME (52 weeks), myopic CNV (24 and 48 weeks)’, dated 14 May 2014
212 JD019b (optional content), Ursula Schmidt-Ott, CCDS Section ‘Undesirable effects - Update based on BRVO (24 weeks) and mCNV (48 weeks)’, dated 14 May 2014

 

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