CONTRAINDICACIONES:El irinotecan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a sus excipientes. (Ver la sección  Advertencias y precauciones).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Administración: El irinotecan solamente se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer. El manejo adecuado de las complicaciones sólo es posible, cuando se puede acceder fácilmente al diagnóstico adecuado e instalaciones para el tratamiento.El irinotecan se prescribirá solamente en los siguientes casos, luego que se hayan analizado los posibles beneficios en relación con los posibles riesgos terapéuticos:    en pacientes que presenten un factor de riesgo, particularmente aquellos con un status de desempeño de la OMS = 2.  en los casos aislados donde se considere improbable que los pacientes observen las recomendaciones relativas al manejo de los eventos adversos (necesidad de un tratamiento antidiarreico inmediato y prolongado, combinado con ingesta alta de líquidos al inicio de diarrea tardía). Para estos pacientes se recomienda una supervisión hospitalaria estricta. Síntomas colinérgicos. Los pacientes pueden tener síntomas colinérgicos de rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor (vasodilatación), bradicardia e hiperperistaltismo intestinal que puede causar calambres abdominales y diarrea temprana (es decir, la diarrea que ocurra generalmente durante o dentro de 8 horas de la administración del irinotecan). Se cree que estos síntomas, que se pueden observar durante o poco después de la infusión del irinotecan, están relacionados con la actividad anticolinesterasa del irinotecan inalterado y se espera que ocurran más frecuentemente con las dosis más altas de irinotecan. Se debe considerar la administración terapéutica o profiláctica de 0,25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea (a menos que esté clínicamente contraindicada), en los pacientes que experimenten síntomas colinérgicos. Extravasación. Aunque el irinotecan no es conocido como vesicante, se debe tener cuidado de evitar la extravasación y se debe vigilar el sitio de la infusión para detectar signos de inflamación. Si ocurre extravasación, se recomienda flujo copioso en el sitio y aplicar hielo. Hepáticas. En estudios clínicos se observaron anormalidades de las enzimas hepáticas grado 3 ó 4, de los Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) del Instituto Nacional de Cáncer (NCI, siglas en inglés), en menos del 10% de los pacientes. Estos eventos ocurren típicamente en los pacientes con metástasis hepáticas conocidas y no han sido relacionados claramente con el irinotecan. Comúnmente el irinotecan causa neutropenia, leucopenia y anemia, algunas de las cuales pueden ser severas y por ello no se debe usar en pacientes con insuficiencia severa de la médula ósea. La trombocitopenia seria es poco común. En los estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia grado 3 y 4 del NCI fue significativamente mayor en los pacientes que habían recibido previamente irradiación pélvica/abdominal, que en los pacientes que no habían sido expuestos a esta irradiación. Los pacientes con niveles basales de bilirrubina sérica total de 1,0 mg/dL o más, también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de neutropenia grado 3 ó 4 en el primer ciclo de la terapia, que los pacientes con niveles de bilirrubina por debajo de 1,0 mg/dL. No hubo diferencias significativas por la edad o el sexo en la frecuencia de neutropenia grado 3 ó 4. (ver la sección Posología y forma de administración). La fiebre neutropénica (neutropenia recurrente grado 4 del NCI y fiebre grado ≥ 2), ocurrió en menos del 10% de los pacientes en los estudios clínicos; sin embargo, en los pacientes tratados con irinotecan se han reportado muertes por septicemia después de neutropenia severa. Las complicaciones neutropénicas se deben manejar rápidamente con soporte antibiótico. 80,81 Si ocurre fiebre neutropénica, o si el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 1.000/mm3, se debe suspender temporalmente la terapia con irinotecan. La dosis de irinotecan se debe disminuir, si ocurre neutropenia clínicamente significativa (ver la sección Posología y forma de administración).Pacientes con disminución de la actividad UGT1A1. La conversión metabólica del irinotecan en su metabolito activo SN-38 está mediada por las enzimas carboxilesterasa y ocurre principalmente en el hígado. La SN-38, posteriormente sufre conjugación para formar el metabolito glucurónido inactivo SN-38G. Esta reacción de glucuronidación es mediada principalmente por uridina difosfato glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1), que es codificada por el gen UGT1A1. El gen UGT1A1 es altamente polimórfico, lo que resulta en diferentes capacidades metabólicas entre individuos. Una variante específica del gen UGT1A1 incluye un polimorfismo en la región del promotor conocido como el alelo variante UGT1A1 28. Esta variante y otras deficiencias congénitas en la expresión de UGT1A1 (como los síndromes de Crigler-Najjar y de Gilbert) se asocian con una disminución de la actividad enzimática y una mayor exposición sistémica a SN-38. Se han observado concentraciones plasmáticas más altas de SN-38 en los individuos que son homocigotos para el alelo UGT1A1 * 28 (también conocido como genotipo UGT1A1 7.7) comparado a los pacientes que tienen uno o dos alelos de tipo salvaje. Los datos de un meta-análisis de nueve estudios con un total de 821 pacientes indican que los individuos con síndrome de Crigler-Najjar (tipo 1 y 2) o aquellos que son homocigotos para el alelo UGT1A1 * 28 (síndrome de Gilbert) están en mayor riesgo de toxicidad hematológica (grados 3 y 4) tras la administración de irinotecan en dosis moderadas o altas (> 150 mg/m2). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de la diarrea inducida por irinotecan. A los pacientes que se sabe son homocigotos para UGT1A1 * 28 se debe administrar el irinotecan con la dosis inicial normalmente indicada. Sin embargo, estos pacientes deben ser monitoreados por toxicidad hematológica.  Se debe considerar una dosis de inico reducida de irinotecan para los pacientes que han experimentado previamente toxicidad hematológica con un tratamiento anterior. No se ha establecido la reducción exacta en la dosis de inicio en esta población de pacientes y cualquier modificación posterior de la dosis se debe basar en la tolerancia al tratamiento del paciente individual. Reacciones de hipersensibilidad. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Efectos inmunodepresores / aumento de la susceptibilidad a infecciones. La administración de vacunas vivas o vivas-atenuadas en pacientes inmunocomprometidos por agentes quimioterapéuticos, incluido el irinotecan, puede resultar en infecciones serias  o fatales. La vacunación con una vacuna viva debe evitarse en pacientes que reciben irinotecan. Las vacunas muertas o inactivadas pueden administrarse; sin embargo, la respuesta a tales vacunas podría verse disminuida. Diarrea tardía. La diarrea tardía (que generalmente ocurre después de más de 8 horas de la administración del irinotecan) puede ser prolongada, causar deshidratación, desequilibrio electrolítico o septicemia y poner en peligro la vida. En los estudios clínicos que utilizaron el régimen de dosificación cada 3-semanas, la mediana del tiempo para el inicio de la diarrea tardía fue de 5 días, después de la infusión del irinotecan. En los estudios clínicos que evaluaron el régimen de dosificación semanal, la mediana del tiempo para el inicio de la diarrea tardía fue de 11 días, después de la administración del irinotecan. Para los pacientes que empezaron el tratamiento con una dosis semanal de 125 mg/m2, la mediana de la duración de cualquier grado de diarrea tardía fue de 3 días. Entre los pacientes tratados con la dosis semanal de 125 mg/m2 que experimentaron diarrea tardía grado 3 ó 4, la mediana de la duración de todo el episodio de diarrea fue 7 días. Los resultados de un estudio prospectivo del régimen de dosificación semanal, no evidenciaron ninguna diferencia en la tasa de inicio de diarrea tardía en los pacientes con ≥65 años de edad, que los pacientes de 3,0 x límite superior normal institucional (LSNI), administrado como agente único con el régimen de dosificación una vez-cada-3-semanas, no se ha establecido (ver la sección Posología y forma de administración). La función hepática debe ser monitoreada antes del inicio del tratamiento y mensualmente, o como esté indicado clínicamente. Radioterapia. Los pacientes que han recibido previamente irradiación pélvica/ abdominal, tienen un mayor riesgo de mielosupresión después de la administración del irinotecan. Los médicos deben ser precavidos al tratar a pacientes que hayan tenido irradiación extensa previa. Para esta población se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, dependiendo del régimen utilizado (ver la sección Posología y forma de administración). Estatus de desempeño. Los pacientes con un status de desempeño pobre, tienen un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con el irinotecan. Se pueden aplicar recomendaciones de dosificación específicas, para los pacientes con un estatus de desempeño de 2 del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG, siglas en inglés), dependiendo del régimen utilizado (ver la sección Posología y forma de administración). Los pacientes con status de desempeño de 3 ó 4, no deben recibir irinotecan. Entre los pacientes que recibieron irinotecan/5-FU/LV ó 5-FU/LV en los estudios clínicos que compararon a esos agentes, se observaron tasas más altas de hospitalización, fiebre neutropénica, tromboembolismo, discontinuación en el primer ciclo de tratamiento y muertes tempranas en los pacientes que tuvieron un status de desempeño basal de 2, que en los que tuvieron un status de desempeño de 0 ó 1, en línea-base.Cáncer gástrico. Los pacientes con cáncer gástrico experimentan aparentemente mayor mielosupresión y otras toxicidades, cuando son tratados con irinotecan. En estos pacientes se debe considerar una dosis inicial menor (ver la sección Posología y forma de administración). Embarazo: El irinotecan es teratogénico en ratas y conejos (ver la sección Toxicidad). El irinotecan puede causar daño fetal, si es administrado a una mujer embarazada. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con irinotecan en mujeres embarazadas. Si el fármaco se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras esté recibiendo este fármaco, ella debe ser advertida del peligro potencial para el feto. A las mujeres en capacidad de concebir se les debe advertir que deben evitar quedar embarazadas, mientras estén recibiendo tratamiento con irinotecan. Lactancia. En ratas, la radioactividad apareció en la leche en los 5 minutos siguientes a la administración intravenosa de irinotecan marcado radiactivamente y se concentró hasta 65 veces, con relación a las concentraciones plasmáticas, a las 4 horas después de la administración. Como muchos fármacos se excretan en la leche humana y considerando el potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, se recomienda discontinuar la lactancia cuando se esté recibiendo terapia con irinotecan. INTERACCIONES: Inhibidores de CYP3A4 y/o UGT1A1. El irinotecan y el metabolito activo SN-38 se metabolizan mediante la isoenzima del citocromo humano P450 3A4 (CYP3A4) y la uridina difosfato-glucoronosil transferasa 1A1 (UGT1A1) (ver la sección  5.2 Propiedades farmacocinéticas). La coadministración de  irinotecan con inhibidores de CYP3A4 y/o UGT1A1 puede ocasionar un incremento en la exposición sistémica a irinotecan y al metabolito activo SN-38. Los médicos deberían tener esto en consideración al administrar irinotecan con dichos medicamentos. Ketoconazol. La depuración de irinotecan se ve considerablemente reducida en pacientes que reciben ketoconazol concomitante, lo cual lleva a un aumento en la exposición a SN-38. Se debería suspender la administración de ketoconazol al menos 1 semana antes de comenzar el tratamiento con irinotecan, y no se lo debe administrar durante este. Sulfato de atazanavir. La administración concomitante del sulfato de atazanavir, un inhibidor de CYP3A4 y UGT1A1, tiene el  potencial de aumentar la exposición sistémica al SN-38,  el metabolito activo del irinotecan. Los médicos deben tomar en cuenta esto cuando coadministren estos medicamentos. Inductores de CYP3A4. Anticonvulsivantes. La administración concomitante de drogas anticonvulsivantes que inducen la CYP3A (por ej., carbamazepina, fenobarbital o fenitoína), resulta en una exposición reducida al metabolito activo SN-38. En los pacientes que requieran tratamiento anticonvulsivante, se debe considerar el inicio de- o la sustitución por- anticonvulsivantes no-inductores de la enzima, por lo menos una semana antes del inicio del tratamiento con irinotecan.Hierba de San Juan (St. John’s Wort, Hypericum perforatum). La exposición al metabolito activo SN-38, está reducida en pacientes que reciben concomitantemente la Hierba de San Juan. Esta debe ser discontinuada por lo menos 1 semana antes del primer ciclo de irinotecan y no se debe administrar durante la terapia con irinotecan. Otras interacciones. Agentes bloqueadores neuromusculares. No se puede excluir interacción entre el irinotecan y agentes bloqueadores neuromusculares, ya   que   el   irinotecan   tiene   actividad   anticolinesterasa.   Las   drogas   con   actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos de bloqueo neuromuscular del suxametonio y puede verse antagonizado el bloqueo neuromuscular de las drogas no despolarizantes. Agentes atineoplásicos. Cabe esperar que los efectos adversos del irinotecan, tales como mielosupresión y diarrea, sean exacerbados por otros agentes antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar. Dexametasona. Se ha reportado linfocitopenia en pacientes que recibieron irinotecan y es posible que la administración de dexametasona como profilaxis antiemética pueda aumentar la probabilidad de linfocitopenia. Sin embargo, no se han observado infecciones oportunistas serias y ninguna complicación ha sido atribuida específicamente a linfocitopenia. Se ha observado hiperglicemia en pacientes con evidencia de intolerancia a la glucosa o con antecedentes de diabetes mellitus, antes de la administración del irinotecan. Es probable que la dexametasona, administrada como profilaxis antiemética, haya contribuido a la hiperglicemia en algunos pacientes. Laxantes: Se espera que el uso de laxantes durante la terapia con irinotecan empeore la incidencia o la severidad de la diarrea. Diuréticos. El irinotecan puede inducir deshidratación secundaria al vómito y/o la diarrea. El médico puede querer retener los diuréticos durante el tratamiento con irinotecan y durante los periodos de vómito o diarrea activos. Bevacizumab: Los resultados de un ensayo de interacción dedicada medicamento-medicamento no demostraron un efecto significativo del bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecan y su metabolito activo SN-38. REACCIONES ADVERSAS: Estudios clínicos. La data de eventos adversos del programa de estudios clínicos en cáncer colorrectal metastásico que recurre o progresa después de terapia a base de 5-FU (segunda línea), fue recolectada y analizada exhaustivamente y se presenta a continuación (la población de pacientes se describe más adelante).  Se espera  que las reacciones adversas  para otras indicaciones, sean similares a los observados para la terapia de segunda línea del cáncer colorrectal. Los efectos indeseables detallados en esta sección, se refieren al irinotecan. No existe ninguna prueba de que el perfil de seguridad del irinotecan se vea influenciado por el cetuximab o viceversa. En combinación con el cetuximab, las reacciones adversas adicionales reportadas fueron los esperadas con el cetuximab (tales como erupción acné-similar). Por lo tanto, refiérase también a la información de prescripción completa del cetuximab. La hipertensión grado 3 fue el principal riesgo significativo implicado por la adición de bevacizumab a bolo de irinotecan/5-FU/AF.  Además, con este régimen hubo un pequeño aumento en los eventos adversos diarrea y leucopenia de Grado 3/4 de la quimioterapia, en comparación con los pacientes que recibían solamente bolo de irinotecan/5-FU/AF. Para otra información sobre reacciones adversas en combinación con el bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. Estudios clínicos del régimen de dosificación de 100 a 125-mg/m2 semanales de agente único. El régimen de dosificación semanal del irinotecan fue evaluado en tres estudios clínicos de 304 pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto, que habían recurrido o progresado después de terapia a base de 5-FU. Cinco (1,6%) muertes fueron relacionadas potencialmente con el fármaco. Estos cinco pacientes experimentaron una variedad de eventos clínicos (mielosupresión, septicemia neutropénica sin fiebre, obstrucción del intestino delgado, acumulación de líquido, estomatitis, náusea, vómito, diarrea y deshidratación), que son efectos conocidos del irinotecan. En otros nueve pacientes se observó fiebre neutropénica, definida como neutropenia grado NCI 4 y fiebre grado NCI 2 o mayor; éstos pacientes se recuperaron con la atención de soporte. Ochenta y un pacientes (26,6%) fueron hospitalizados debido a eventos que se consideraron relacionados con la administración de irinotecan. Las razones principales para la hospitalización relacionada con el fármaco, fueron diarrea, con o sin náuseas y/o vómito; neutropenia/leucopenia con o sin diarrea y/o fiebre; y náusea y/o vómito. Durante el ciclo de tratamiento y en los ciclos subsiguientes, se realizaron ajustes en las dosis de irinotecan con base en la tolerabilidad individual del paciente. Las razones más comunes para disminuir la dosis, fueron diarrea tardía, neutropenia y leucopenia. Trece pacientes (4,3%) suspendieron el tratamiento con irinotecan, debido a eventos adversos. Estudios clínicos del régimen de dosificación 300- a 350-mg/m2 de agente único una vez- cada-3-semanas. Un total de 316 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cuya enfermedad había pro- gresado después de terapia previa con 5-FU, recibieron irinotecan en dos estudios que comprendieron la administración del fármaco una vez cada tres semanas. Tres muertes (1%) fueron consideradas potencialmente relacionadas con el irinotecan y se atribuyeron a infección neutropénica, diarrea grado 4 y astenia, respectivamente. Las hospitalizaciones debidas a eventos adversos serios, relacionados o no con la administración de irinotecan, ocurrieron al menos una vez en 60% de los pacientes que recibieron irinotecan y 8% de los pacientes tratados con irinotecan interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. Listado de eventos adversos. Los eventos adversos relacionados con la droga (grados NCI 1- 4) a juicio del investigador, que fueron reportados en más del 10% de los 304 pacientes reclutados en los tres estudios del régimen de dosificación semanal, están listados en la Tabla 7 en orden descendente de frecuencia, por sistema corporal.

* Incluyen angina de pecho, trombosis arterial, infarto cerebral, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda, émbolo de extremidad inferior, paro cardíaco, infarto del miocardio, isquemia            miocárdica,           trastorno          vascular         periférico,           embolia         pulmonar,           muerte         súbita, tromboflebitis, trombosis, trastorno vascular.

Los eventos adversos grado NCI 3 ó 4 reportados en los estudios clínicos de los regímenes de dosificación semanal y una vez-cada-3-semanas (N=620), están listados en las Tablas 8 a la 10.

Tabla 9.  Eventos Adversos Relacionados con la Droga Grado 3 ó 4 del NCI Observados en 1 al 10% de los Pacientes en Estudios Clínicos

Los siguientes eventos adicionales relacionados con la droga, fueron reportados en estudios clínicos con irinotecan, pero no satisficieron los criterios definidos anteriormente de evento relacionado con la droga de grado NCI 1-4 en >10% de los pacientes o de evento relacionado con la droga de grado NCI 3 ó 4: rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubefacción, bradicardia, mareo,  extravasación, síndrome  de lisis tumoral y ulceración del colon.

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