Anuario Farmacológico

Uplyso®

Polvo Liofilizado para perfusión intravenosa 200 UI (Taliglucerasa Alfa)

COMPOSICIÓN:Cada frasco ampolla de UPLYSO contiene 212 unidades* de Taliglucerasa alfa (*) Dosis extraíble 200 unidades. Excipientes

Manitol, polisorbato 80, citrato de sodio, acido cítrico para ajustar el pH.

INDICACIONES:UPLYSO está indicado para la terapia enzimática sustitutiva (TES) prolongada en adultos y pacientes pediátricos desde los 4 años, con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher Tipo 1.

POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION:Dosis Recomendada. Pacientes no tratados previamente: La dosis recomendada para pacientes no tratados previamente adultos y pediátricos mayores de 4 años de edad es 60 unidades/kg de peso corporal administradas semana por medio como perfusión intravenosa de 60 a 120 minutos. Pacientes que fueron cambiados de imiglucerasa: Los pacientes que actualmente se están tratando con imiglucerasa para la enfermedad de Gaucher Tipo 1 pueden cambiarse a UPLYSO. Se recomienda a los pacientes tratados previamente a una dosis estable de imiglucerasa iniciar el tratamiento con UPLYSO a la misma dosis que estaban recibiendo cuando fueron cambiados desde imiglucerasa a UPLYSO. Se pueden realizar ajustes de la dosis con base en el logro y mantenimiento de las metas terapéuticas de cada paciente [ver Estudios Clínicos]. Los estudios clínicos han evaluado dosis entre 11 Unidades/kg y 73 Unidades/kg administradas semana por medio. UPLYSO debe reconstituirse, diluirse, y administrarse bajo la supervisión de un profesional de la salud. Instrucciones de Preparación: Cada vial de UPLYSO proporciona 200  unidades  de taliglucerasa alfa y está diseñado para un único uso. No utilice el vial más de una vez. Los pasos de reconstitución y dilución deben realizarse utilizando técnicas asépticas. UPLYSO debe reconstituirse con Agua Estéril para Inyección y diluirse con Cloruro de Sodio para Inyección 0,9%, USP, para un volumen final de 100 mL a 200 mL, y administrarse mediante perfusión intravenosa. Prepare UPLYSO de acuerdo con los siguientes pasos. Utilice técnica aséptica.Determine el número de viales a reconstituir con base en el peso del paciente y la dosis recomendada de 60 unidades/kg, utilizando los siguientes cálculos (1-3): Dosis Total en unidades = Peso del Paciente (kg) x dosis (unidades/kg). Número Total de viales = Dosis Total en unidades dividida por 200 unidades/vial. Redondee al siguiente vial completo.Retire del refrigerador el número necesario de viales. No deje estos viales a temperatura ambiente durante más de 24 horas antes de la reconstitución. No caliente los viales ni los coloque en el microondas. Reconstituya cada vial de UPLYSO con 5,1 mL de Agua Estéril para Inyección para obtener un volumen de producto reconstituido de 5,3 mL y un volumen de extracción de 5 mL. Una vez realizada la reconstitución, mezcle suavemente los viales. NO LOS AGITE. Antes de la dilución adicional, inspeccione visualmente las solución en los viales; la solución deberá ser transparente e incolora. No la utilice si presenta coloración o si están presentes partículas suspendidas. Extraiga la dosis calculada de medicamento del número apropiado de viales y diluya con Cloruro de Sodio para Inyección de 0,9%, USP, para un volumen final de 100 mL a  200 mL. Para pacientes pediátricos, debe usarse un volumen final de 100 a 120 mL. Para pacientes adultos, debe usarse un volumen final de 130 a 150 mL. Sin embargo, si el volumen del producto reconstituido solo es igual o mayor que 130 a 150 mL, el volumen final no debería exceder los 200 mL.

Mezcle suavemente. NO LOS AGITE. Debido a que es una solución de proteínas, ocasionalmente después de la dilución se presenta floculación leve (descrita como fibras traslucidas). Instrucciones de Administración: Luego  de  la  reconstitución  y  dilución,  la  preparación  debe  administrarse  vía  perfusión intravenosa y filtrarse a través de un filtro en línea de baja unión de proteínas de 0,2 μm. Para pacientes pediátricos: una tasa de perfusión inicial de 1 mL/minuto debe usarse. Luego de establecida la tolerabilidad a UPLYSO, la tasa de perfusión puede incrementarse, pero no debe exceder la tasa máxima de perfusión recomendada de 2 mL/minuto. El volumen total de perfusión debe ser entregado en un mínimo de 60 minutos. Para pacientes adultos: una tasa de perfusión inicial de 1,2 mL/minuto debe usarse. Luego de establecida la tolerabilidad a UPLYSO, la tasa de perfusión puede incrementarse, pero no debe exceder la tasa máxima de perfusión recomendada de 2,2 mL/minuto. El volumen total de perfusión debe ser entregado en un mínimo de 60 minutos. Como UPLYSO no contiene preservantes, el producto debe utilizarse inmediatamente una vez se haya reconstituido. Si no es posible la utilización inmediata, el producto reconstituido o diluido puede almacenarse hasta por 18 horas a 2 a 8°C. No congelar. Proteger de la luz. Desechar el producto no utilizado.

CONTRAINDICACIONES: Ninguna.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Reacciones de Hipersensibilidad incluyendo Anafilaxia. Reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafilaxia, han ocurrido en algunos  pacientes tratados con UPLYSO. En ensayos clínicos 2 de 72 (2,8%) pacientes tratados con UPLYSO experimentaron signos y síntomas consistentes con anafilaxia. Los signos y síntomas en estos pacientes incluyeron urticaria, hipotensión, enrojecimiento, sibilancia, opresión en el pecho, náusea, vómitos y mareos. Estas reacciones ocurrieron durante la perfusión con UPLYSO. En ensayos clínicos con UPLYSO, 21 de 72 (29%) pacientes experimentaron reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafilaxia. Los signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad incluyeron prurito, angioedema, enrojecimiento, eritema, erupción, náusea, vómitos, tos, opresión en el pecho e irritación de la garganta. Estas reacciones ocurrieron hasta 3 horas después del comienzo de la perfusión. [ver Reacciones Adversas]. Dado el potencial de reacción anafiláctica, se debe contar con apoyo médico apropiado al momento de administrar UPLYSO. Observe de cerca a los pacientes por un período de tiempo apropiado luego de la administración de UPLYSO, teniendo en cuenta el tiempo de aparición de anafilaxia observado en los ensayos clínicos. Informe a los pacientes de los signos y síntomas de anafilaxia, e instrúyalos sobre buscar cuidado médico inmediato de ocurrir esos signos y síntomas. En el caso de que ocurriera anafilaxia, UPLYSO debe ser inmediatamente discontinuado, e iniciarse el tratamiento médico apropiado. El manejo de las reacciones de hipersensibilidad deberá basarse en la severidad de la reacción e incluir la disminución de la velocidad o interrupción temporal de la perfusión, o administración de antihistamínicos, antipiréticos o corticoesteroides para reacciones leves.  El tratamiento previo con antihistamínicos y/o corticoesteroides puede prevenir las reacciones de hipersensibilidad posteriores. Los pacientes no fueron premedicados rutinariamente antes de la perfusión de UPLYSO durante los estudios clínicos. Si ocurren reacciones de hipersensibilidad severas, detenga la perfusión de UPLYSO inmediatamente e inicie el tratamiento apropiado. Considere los riesgos y beneficios de readministrar UPLYSO en pacientes que hayan experimentado una reacción severa asociada con UPLYSO. Se deben extremar las precauciones ante una nueva exposición, y tener disponible y listo el apoyo médico apropiado [ver Reacciones Adversas]. Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad. Los estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico o los estudios para evaluar el potencial mutagénico no se han realizado con taliglucerasa alfa. En un estudio de la fertilidad en machos y hembras con ratas, la taliglucerasa alfa, no produjo ningún efecto adverso significativo sobre los parámetros de fertilidad de los machos o las hembras hasta un máximo de dosis de 55 mg/kg/día (aproximadamente 5 veces la dosis recomendada para los humanos de 60 unidades/kg con base de la superficie corporal). Utilización EN POBLACIONES ESPECÍFICAS. Embarazo. Categoría B: Resumen de riesgo.

No hay estudios adecuados y bien controlados de UPLYSO en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal con taliglucerasa alfa en ratas preñadas con dosis intravenosas de hasta 5 veces la dosis humana recomendada (DHR) y en conejas preñadas con dosis intravenosas de hasta 5 veces la DHR, no hubo evidencia de daños al feto. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta en humanos, UPLYSO sólo debe utilizarse durante el embarazo si es claramente necesario.

Consideraciones Clínicas. Riesgo materno y embriofetal asociado con la enfermedad. Las mujeres con enfermedad de Gaucher Tipo 1 presentan riesgo aumentado de aborto espontáneo si los síntomas de la enfermedad no son tratados o controlados previamente a la concepción y durante el embarazo. El embarazo puede exacerbar los síntomas existentes de la enfermedad de Gaucher Tipo 1 o resultar en nuevas manifestaciones de la enfermedad. Las manifestaciones de la enfermedad de Gaucher Tipo 1 pueden llevar a resultados adversos en el embarazo, entre ellos hepatoesplenomegalia, la cual puede interferir con el crecimiento normal del feto y trombocitopenia que puede llevar a un mayor sangrado y posible hemorragia. Madres Lactantes. Se desconoce si UPLYSO está presente en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos están presentes en la leche materna, debe tenerse precaución cuando UPLYSO se administra a madres lactantes.

Uso Pediátrico. La utilización de UPLYSO para el tratamiento de pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher Tipo 1 se respalda en la evidencia de efectividad de ensayos adecuados y bien controlados de UPLYSO en adultos, con datos farmacodinámicos adicionales de 5 pacientes pediátricos y datos farmacocinéticos de 9 pacientes pediátricos que participaron en ensayos clínicos [ver Estudios Clínicos, Farmacología Clínica].Se agregaron datos de 14 pacientes pediátricos en la evaluación de seguridad [ver Reacciones Adversas].

Los pacientes pediátricos experimentaron una mayor frecuencia de vómitos durante el tratamiento con UPLYSO (4 de 9 pacientes no tratados anteriormente) que los pacientes adultos, y esto puede ser un síntoma de una reacción de hipersensibilidad. Las frecuencias de otras reacciones adversas fueron similares entre los pacientes pediátricos y adultos [ver Reacciones Adversas].Uso Geriátrico. Durante los ensayos clínicos 8 pacientes de 65 o más años de edad fueron tratados con UPLYSO. Los ensayos clínicos de UPLYSO no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 o más años de edad para determinar si respondían de forma diferente a los pacientes más jóvenes.

INTERACCIONES: REACCIONES ADVERSAS:Experiencia en los Ensayos Clínicos. Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las frecuencias de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las frecuencias en los ensayos clínicos de otro medicamento y podrían no reflejar las frecuencias observadas en la práctica.En los ensayos clínicos con UPLYSO, ya sea como terapia inicial o terapia a continuación del cambio por imiglucerasa (N= 72), las reacciones adversas más frecuentes (≥5%) fueron prurito, enrojecimiento, dolor de cabeza, artralgia, dolor en las extremidades, dolor abdominal, vómitos, fatiga, dolor de espalda, mareos, náusea y erupción. Ensayos Clínicos de UPLYSO como Terapia Inicial. Ensayos Clínicos en Pacientes de 19 años o Mayores. Se evaluó la seguridad de UPLYSO en dosis ya sea de 30 unidades/kg (n= 16) o 60 unidades/kg (n= 16) semana por medio en 32 pacientes adultos no tratados previamente (de 19 años a 74 años de edad) con enfermedad de Gaucher Tipo 1 en un ensayo clínico aleatorizado de 9 meses.

Tabla 1: Reacciones Adversas en >5% de Pacientes Adultos sin tratamiento previo con UPLYSO

Se observaron reacciones adversas similares en pacientes que continuaron el tratamiento con UPLYSO durante la extensión del ensayo de hasta 24 meses. Un paciente experimentó una erupción fija Tipo III, mediada por inmunidad leve e intermitente, y continuó en el estudio.  Ensayos Clínicos en Pacientes de 16 años y menores.Se evaluó la seguridad de UPLYSO en dosis ya sea de 30 unidades/kg (n= 4) o 60 unidades/kg (n= 5) semana por medio en 9 pacientes pediátricos no tratados previamente (de 2 años a 13 años de edad) con enfermedad de Gaucher Tipo 1 en un ensayo clínico aleatorizado de 12 meses. La reacción adversa más frecuente (≥10%) fue vómitos, los cuales ocurrieron en 4 de 9 pacientes. Dos pacientes desarrollaron reacciones  de  hipersensibilidad: uno  de  ellos experimentó vómitos severos e inflamación gastrointestinal y el otro una leve irritación de la garganta y molestias en el pecho. Ambos pacientes respondieron al tratamiento con antihistamínicos y continuaron el tratamiento con UPLYSO. Ensayo Clínico en Pacientes que fueron cambiados de tratamiento con Imiglucerasa a UPLYSO. La seguridad de UPLYSO se evaluó en 31 pacientes (26 pacientes adultos y 5 pacientes pediátricos) de 6 años a 66 años de edad, con enfermedad de Gaucher Tipo 1 que habían recibido previamente tratamiento con imiglucerasa por un mínimo de 2 años. Se les administró UPLYSO por 9 meses con la misma cantidad de unidades de dosis de imiglucerasa para cada paciente. Tabla 2: Reacciones Adversas en >10% de Pacientes que fueron Cambiados de Tratamiento de Imiglucerasa a UPLYSO.

Inmunogenicidad. Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra el medicamento (ACM) para UPLYSO. En ensayos clínicos pacientes adultos no sometidos previamente a tratamiento 17 (53%) de 32 pacientes desarrollaron ACM durante el tratamiento con UPLYSO, y 2 (6%) de 32 pacientes obtuvieron ACM positiva al inicio anteriormente al tratamiento con UPLYSO. De los 17 pacientes que desarrollaron ACM durante el tratamiento con UPLYSO, 6 pacientes (35%) desarrollaron reacciones de hipersensibilidad, 2 de los cuales alcanzaron los criterios para anafilaxia. Dos de los 17 pacientes que desarrollaron ACM durante el tratamiento con UPLYSO interrumpieron el tratamiento debido a las reacciones de hipersensibilidad, uno de los cuales alcanzó los criterios para anafilaxia. De los 2 pacientes con ACM positiva anterior al  comienzo del tratamiento con UPLYSO, uno desarrolló una reacción de hipersensibilidad durante la primera dosis de UPLYSO y abandonó el estudio. El segundo paciente no experimentó ninguna reacción adversa.

En un ensayo clínico con pacientes pediátricos no tratados previamente, 2 (22%) de 9 pacientes desarrollaron ACM durante el tratamiento con UPLYSO, y uno de los 9 pacientes fue positivo para ACM anterior a iniciar UPLYSO. Dos pacientes (1 que desarrolló ACM durante el tratamiento y 1 que era positivo para ACM al inicio) experimentaron reacciones de hipersensibilidad. Ambos pacientes continuaron el tratamiento con UPLYSO. En un ensayo clínico de 31 pacientes (26 pacientes adultos y 5 pacientes pediátricos) que fueron cambiados de tratamiento con imiglucerasa a UPLYSO, 4 adultos (13% de los pacientes) desarrollaron ACM durante  el tratamiento con UPLYSO. Cuatro pacientes adicionales (13%, 2 adultos y 2 niños) obtuvieron ACM positiva al inicio pero resultaron con ACM negativa luego del cambio a UPLYSO. Dos pacientes adultos (1 paciente que desarrolló ACM luego del cambio y uno que obtuvo ACM positiva al inicio) experimentaron reacciones de hipersensibilidad. Ambos pacientes continuaron el tratamiento con UPLYSO. La relación entre ACM e hipersensibilidad no se comprende completamente. El monitoreo de ACM para UPLYSO puede ser útil para pacientes ACM positivos o en pacientes que hayan experimentado reacciones de hipersensibilidad a UPLYSO u otras terapias de reemplazo enzimático. Veintinueve de 30 pacientes adultos y pediátricos que obtuvieron ACM positiva fueron evaluados sobre anticuerpos neutralizantes capaces de inhibir la actividad enzimática de UPLYSO. Se detectaron anticuerpos neutralizantes en 3 (10,3%) de 29 pacientes, 2 de ellos pacientes adultos no tratados previamente y 1 paciente adulto que fue cambiado de imiglucerasa. Dado lo limitado de los datos disponibles, no es posible determinar una relación entre la presencia de anticuerpos neutralizantes y la respuesta terapéutica con UPLYSO. Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad son muy dependientes de la sensibilidad y la especificidad al ensayo y pueden estar influidos por varios factores como: metodología del ensayo, manipulación de la muestra, tiempos de recolección de la muestra, medicaciones concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para UPLYSO con la incidencia de anticuerpos para otros productos podría ser errónea. Experiencia posterior a la comercialización. Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de UPLYSO en países donde es comercializado. Dado que estas reacciones son reportadas en forma voluntaria por una población de tamaño desconocido, no es siempre posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento. Trastornos del sistema inmune: anafilaxis [ver Advertencias y Precauciones especiales de uso].

INFORMACIÓN DE ASESORÍA AL PACIENTE. Reacciones de Hipersensibilidad Incluyendo Anafilaxia. Advierta a los pacientes y cuidadores que pueden ocurrir reacciones relacionadas con la administración y la perfusión durante y después del tratamiento con UPLYSO, entre ellas anafilaxia con riesgo para la vida y reacciones severas de hipersensibilidad. Informe a los pacientes los signos y síntomas de  anafilaxia y reacciones de hipersensibilidad, y que deben buscar atención médica si los signos y síntomas ocurren. Informe a los pacientes que reevalúen cuidosamente el tratamiento con UPLYSO si se presenta reacciones alérgicas serias. La disminución de la velocidad de la perfusión o tratamientos previos con antihistamínicos, antipiréticos y corticoesteroides pueden evitar las reacciones posteriores [ver Advertencias y Precauciones especiales de uso].

SOBREDOSIS: No aplica. TOXICIDAD: Datos en animales. Los estudios de reproducción se han realizado con taliglucerasa alfa administrada durante el período de organogénesis en ratas y conejos. En ratas, las dosis intravenosas de hasta 55 mg/kg/día (alrededor de 5 veces la DHR de 60 unidades/kg con base en el área de superficie corporal) no causaron efectos adversos en el desarrollo embriofetal. En conejos, las dosis intravenosas de hasta 27,8 mg/kg/día (alrededor de 5 veces la DHR de 60 unidades/kg con base en el área de superficie corporal) no mostraron toxicidad embriofetal alguna. PRESENTACIÓN: UPLYSO 200 UI x 1 frasco ampolla.

(*) Ver información completa para prescribir en documento de monografía entregado por Pfizer Chile S.A.