COMPOSICION:

Cada ml de solución contiene:

Sertralina (como clorhidrato)                    20.0 mg

Excipientes                                                  c.s.

DESCRIPCION:

Sertralina es un inhibidor potente y selectivo de la recaptación neuronal de serotonina (5-HT) a nivel de la membrana presináptica neuronal, con lo que se potencia el efecto de dicho neurotransmisor.

Varios estudios han revelado que en los pacientes deprimidos disminuyen las concentraciones cerebrales de serotonina y disminuyen las de 5-HIAA en el LCR, se encuentran alteraciones en los receptores serotoninérgicos pre y post sinápticos en el SNC, alteraciones en la función periférica de la serotonina a nivel plaquetario (en la recaptación), en la densidad de receptores 5-HT2 plaquetarios y  en el contenido sanguíneo de serotonina. Todos los antidepresivos conocidos, virtualmente incrementan la eficacia de la neurotransmisión serotoninérgica en el SNC, en pacientes que muestran remisión del cuadro, una rápida depleción de la serotonina resulta en una recaída clínica, y todos los boqueadores conocidos de la recaptación de serotonina han demostrado ser efectivos antidepresivos.

El efecto de los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT (ó ISRS)en diferentes trastornos psiquiatricos parece deberse a su acción desensibilizadora a largo plazo sobre receptores 5-HT1A presinápticos, que permite una mayor liberación de serotonina a nivel de corteza prefrontal (efecto antidepresivo), ganglios basales (efecto antiobsesivo), sistema límbico e hipocampo (efecto antipánico) e hipotalamo (efecto antibulímico). Para lograr una suficiente cantidad de serotonina en el espacio sináptico, los ISRS deben inhibir entre 70 y 80% de los transportadores para serotonina disponibles a nivel somatodendrítico y en el telodendrión.

Esta inhibición de la recaptación incrementa la serotonina, principalmente a nivel del área somatodendrítica (donde existe mayor número de transportadores). La administración crónica de serotonina lleva a la desensibilización de los receptores 5-HT1A somatodendríticos, conduciendo a una desinhibición de la tasa de disparo de las neuronas serotoninérgicas a nivel de las áreas de proyección. Finalmente se produce la desensibilización de los receptores postsinápticos que pueden contribuir a las acciones terapéuticas.

Sertralina posee las siguientes ventajas: se administra en dosis oral única diaria, presenta bajo perfil de efectos indeseables, exhibe concentraciones plasmáticas estables al cabo de una semana, inhibe débilmente el citocromo P450 2D6 lo que condiciona un menor número de interacciones, presenta amplia seguridad a largo plazo, puede utilizarse en pacientes pediátricos, no requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal.

Mecanismo de acción:

Sólo ejerce un efecto muy leve sobre la recaptación neuronal de noradrenalina y dopamina. A dosis clínicas, Sertralina bloquea la captación de serotonina por las plaquetas humanas. Carece de actividad estimulante, sedante, anticolinérgica o cardiotóxica. De acuerdo con esta acción inhibidora selectiva de la recaptación de 5-HT, Sertralina no potencia la actividad catecolaminérgica .

Sertralina no presenta afinidad significativa por los receptores adrenérgicos (a₁, a₂, o b), receptores muscarínicos(colinérgicos); receptores de GABA, receptores dopaminérgicos, receptores histaminérgicos, receptores serotoninérgicos (5HT_1A , 5HT_1B, 5H_T2), o receptores de benzodiazepinas. No inhibe la MAO.

La administración crónica de Sertralina en animales ha resultado en una disminución de la sensibilidad de los receptores b-drenérgicos post-sinápticos similar a la observada con otros antidepresivos clínicamente eficaces.

Específicamente, Sertralina deprime el gatillamiento de las neuronas serotoninérgicas del rafe; ésto a su vez, aumenta la actividad del locus ceruleus, con la subsiguiente desensibilización de los b-receptores post-sinápticos y los receptores a₂ presinápticos.

Cuadro comparativo del bloque de receptores de ISRS

FARMACOCINÉTICA:

En el rango de dosis de 50 a 200 mg los parámetros farmacocinéticos de Sertralina son proporcionales a la dosis administrada.

Absorción y Biodisponibilidad:

Absorción gradual y completa por vía oral.

En humanos, al administrar una dosis oral única de 50 -200 mg , se traduce en que las concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) de Sertralina se alcanzan entre las 4,5 y 8,5 horas, tras su administración. y el área bajo la curva de tiempo concentración en plasma (AUC) fueron proporcionales a la dosis en el rango de 50 a 200 mg de Sertralina, se lograron concentraciones plasmáticas constantes en alrededor de 7 días en sujetos adultos y después de 2 a 3 semanas en pacientes de más edad.

El promedio de la semivida (t_1/2) de eliminación de Sertralina en plasma es de aproximadamente 26 horas. De acuerdo con ésta, existe una acumulación de aproximadamente dos veces hasta la obtención de las concentraciones del estado estable(C_ss), La Sertralina exhibe concentraciones plasmáticas estables al cabo de una semana, proporcionales a las dosis administradas (farmacocinética lineal).

Distribución:

Unión a proteínas muy alta, cerca del 98% del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas. Estudios en animales indican que Sertralina tiene un gran volumen aparente de distribución.

Tanto la Sertralina como sus metabolitos son ampliamente distribuidos a los tejidos. En estudios en animales, el volumen de distribución excedió los 20 l/kg.

Metabolismo:

Sertralina sufre un extenso metabolismo de primer paso.hepático a través de la CYP2D6 y CYP3A3/4. La vía inicial primaria es la N-demetilación para formar N-desmetilsertralina, que essustancialmente menos activa que el compuesto original, exhibiendo solo alrededor de 1/8 de su actividad in vitro; y las pruebas farmacológicas en animales han demostrado que la N-desmetil-sertralina no contribuyen a la actividad antidepresiva o la toxicidad del compuesto original.

Tanto la Sertralina como la N-desmetilsertralina experimentan desaminación oxidativa y subsiguiente reducción, hidroxilación y conjugación con ácido glucorónico.

La semivida de Sertralina:es de 24 a 26 horas y de  N-desmetilsertralina: 62 a 104 horas.

Tanto Sertralina como N-desmetil-sertralina se metabolizan ampliamente en el hombre por los mismos sistemas enzimáticos,.  y los metabolitos resultantes se excretan en heces y orina en cantidades similares.

Sertralina inhibe de forma débil el citocromo P450 2D, lo que condiciona un bajo número de interacciones.

Dado que el metabolismo de Sertralina es fundamentalmente hepático no requiere ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal.

Sertralina aunque presenta una inducción enzimática en un 5%, presenta un coeficiente de variación de las concentraciones plasmáticas  de sólo un 38%, en comparación con 71% para Paroxetina, 44% para Fluoxetina y 42% para Norfluoxetina.

Eliminación:

Eliminación renal: Sólo una pequeña cantidad (<0,2%) de Sertralina se excreta en la orina sin modificar.

Alrededor del 40 al 45%, de una dosis radioactiva administrada se recuperó en orina en el término de 9 días, con menos del 12 al 14% de Sertralina inalterada.

Eliminación fecal:Alrededor del 40 al 45% de una dosis radioactiva administrada se recuperó en heces en el plazo de 9 días, incluyendo 12 al 14% de Sertralina inalterada.

INDICACIONES Y USO CLÍNICO:

Sertralina esta indicada en el tratamiento de los síntomas de la depresión, tratamiento de desordenes obsesivos compulsivos, en los ataques de pánico con o sin agarofobia.

CONTRAINDICACIONES:

-          Hipersensibilidad conocida a Sertralina o a algún componente de la fórmula.

-          No se recomienda su uso en mujeres embarazadas o que estén amamantando.

-          Pacientes con antecedentes de abuso con drogas.

-          Insuficiencia hepática severa ó Insuficiencia renal severa. Estados convulsivos.

-          Pérdida de peso importante.

-          Contraindicado el uso concomitante en pacientes que toman IMAOs.

-          No debe administrarse a pacientes menores de 18 años, excepto en casos de trastorno obsesivo compulsivo (TOC).

REACCIONES ADVERSAS:

En los estudios realizados con dosis múltiples, los efectos secundarios que aparecieron con una frecuencia significativamente mayor que con placebo fueron: nauseas, diarrea/heces blandas, anorexia, dispepsia, temblor, vértigos, insomnio, somnolencia, incremento de la sudoración, sequedad de boca y disfunción sexual masculina (principalmente eyaculación retardada).

Informes voluntarios de acontecimientos adversos temporalmente asociados con  sertralina que se han recibido desde su introducción en el mercado y que pueden no tener relación causal con el fármaco incluyen los siguientes: vómitos, dolor abdominal, trastornos del movimiento (tales como síntomas extrapiramidales y anomalías de la marcha), convulsiones, irregularidades de la menstruación, hiperprolactinemia, galactorrea, eritema (incluyendo informes poco frecuentes de eritema multiformes) y, rara vez, pancreatitis y acontecimientos hepáticos graves (incluyendo hepatitis, ictericia e insuficiencia hepática). Se han comunicado con poca frecuencia casos de reacciones por retirada. Como con otros antidepresivos, los siguientes acontecimientos adverso se han comunicado con poca frecuencia y no pueden distinguirse de los antecedentes naturales de la enfermedad subyacente: parestesia, hipostesia, síntomas depresivos, alucinaciones, reacciones agresivas, agitación, ansiedad y psicosis.

Con muy poca frecuencia (0,8%) se han comunicado elevaciones asintomáticas de las transaminasas séricas (SGOT y SGPT), asociadas a laadministración de Sertralina. Las alteraciones aparecieron normalmente en las primeras nueve semanas del tratamiento y despararecieron rápidamente tras la interrupción del mismo.

Excepcionalmente se han comunicado casos de hiponatremia que fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con Sertralina. Algunos casos se debieron posiblemente al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. La mayoría de los casos se observaron en pacientes ancianos, y en pacientes que estaban recibiendo diuréticos u otras medicaciones.

Se han comunicado casos excepcionales de alteración de la función plaquetaria y/o resultados clínicos de laboratorio anormales en pacientes que tomaban Sertralina. Si bien ha habido informes de hemorragias ó púrpuras anormales en varios pacientes que tomaban Sertralina, no está claro que Sertralina tuviera un papel causal.

El perfil de efectos secundarios comúnmente observado en los estudios doble ciego  y bien controlados en pacientes con TOC, fue similar al observado en los ensayos clínicos en pacientes con depresión.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO:

ADVERTENCIAS:

* Inhibidores de Monoamino oxidasa (IMAO): Se han comunicado casos de reacciones graves, algunas veces fatales, en pacientes que tomaron Sertralina asociada con IMAOs, incluyendo el IMAO selectivo, Seleginina y el IMAO selectivo y reversible, Moclobemida. Algunos casos presentaron cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno. Casos similares, a veces fatales, se han comunicado durante el tratamiento con otros antidepresivos asociados con un IMAO y en pacientes que recientemente había interrumpido el tratamiento antidepresivo o antiobsesivo y habían comenzado el tratamiento con un IMAO. Los síntomas de una interacción entre un ISRS y un IMAO incluyen: hipertermia, rigidez, mioclonia, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios del estado mental que incluyen confusión, irritabilidad y agitación extrema que progresan a delirio y coma. Por consiguiente, no debe administrarse Sertralina en asociación con un IMAO y deben transcurrir 14 días entre la interrupción del tratamiento con los IMAO y el inicio del tratamiento con Sertralina. A su vez, no deben administrarse IMAO antes que hayan transcurrido 2 semanas una vez suspendido el tratamiento con sertralina.

* Cambio desde otros Fármacos Antidepresivos o Antiobsesivos: Es limitada la experiencia clínica controlada en relación al tiempo óptimo de cambio desde otros antidepresivos o antiobsesivos a Sertralina. En esta situación, debe realizarse un juicio clínico cuidadoso y prudente, particularmente cuando el cambio se realice desde fármacos de acción prolongada, tales como la fluoxetina. La duración del período de lavado que debe existir antes del cambio desde un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) a otro no ha sido establecida.

* Otros Fármacos Serotoninérgicos: La coadministración de Sertralina con otros fármacos que realzan la neurotransmición serotoninérgica, tales como Triptofano o Fenfluramina, debe evitarse cuando sea posible.

* Activación de Manía/Hipomanía: Durante los estudios previos a su comercialización se han comunicado casos de manía o hipomanía en aproximadamente el 0,4% de los pacientes tratados con Sertralina. También se ha comunicado activación de manía/hipomanía en un pequeño porcentaje de pacientes con trastorno afectivo severo tratados con otros antidepresivos y antiobsesivos comercializados.

* Suicidio: Dado que la posibilidad de un intento de suicida es inherente a la enfermedad depresiva grave y puede persistir hasta que aparece una remisión significativa, los pacientes deben ser controlados estrechamente al principio del tratamiento.

* Epilepsia: La aparición de convulsiones es un riesgo con algunas clases de fármacos usados para tratar la depresión, los TOC y los Trastornos de Pánico. Las convulsiones se observaron en tres pacientes entre aproximadamente 4000 (alrededor del 0,08%) tratados con Sertralina en el programa de desarrollo para la depresión. Cuatro pacientes de unos 1800 expuestos durante el programa de desarrollo de los TOC (aproximadamente el 0,2%) experimentaron convulsiones. Tres de estos pacientes eran adolescentes, dos de ellos con epilepsia y otro con historia familiar de epilepsia; ninguno de ellos estaba recibiendo medicación anticonvulsiva. En todos los casos, la relación con el tratamiento de Sertralina fue incierta. Puesto que Sertralina no ha sido evaluada en pacientes con un trastorno convulsivo, debe evitarse su administración en pacientes con epilepsia inestable, y los pacientes con epilepsia controlada deben ser cuidadosamente supervisados.

El fármaco debe interrumpirse en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

* En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controladas, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo de suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo placebo (4% versus 2%).

* Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar.

* Todos los pacientes pediátricos tratados con antidepresivos por cualquier indicación deben ser estrechamente vigilados, especialmente al inicio de la terapia o al realizar ajustes de dosis, debido a que pueden experimentar empeoramiento del cuadro clínico, cambios en la conducta y surgimiento de ideas suicidas. Se debe controlar al paciente todas las semanas durante las primeras 4 semanas de tratamiento y posteriormente a las 12semanas o cuando sea clínicamente necesario. Se debe considerar la posibilidad de cambiar el régimen posológico o incluso discontinuar la medicación si el paciente presenta un empeoramiento de su condición o en quienes la ideación suicida es severa, abrupta en aparición o no fue partes de los síntomas iniciales.

* Se debe instruir a los familiares o quienes estén a cargo de los pacientes de reportar inmediatamente al médico tratante si el paciente desarrolla en forma abrupta o severa los siguientes síntomas: agitación, irritabilidad, ansiedad, ataques de pánico, insomnio, agresividad, impulsividad, acatisia, hipomanía o manía, así como el surgimiento de ideas suicidas.

PRECAUCIONES:

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Los estudios de farmacología clínica han demostrado que Sertralina no ejerce efectos sobre la función psicomotora. Sin embargo, como los fármacos usados para el tratamiento de la depresión, TOC o el pánico pueden alterar la capacidad física o mental requerida para el desempeño de tareas potencialmente peligrosas, como la conducción de vehículos o el uso de maquinaria, el paciente debe ser advertido al respecto. Se debe tener precauciones si se conduce o realizan trabajos que requieran alerta, por posible somnolencia, deterioro del juicio, pensamiento y destreza motora.

Enfermedad Cardíaca: Sertralina no produce cambios clínicamente significativos de la presión arterial, de la frecuencia cardíaca ni del ECG. No obstante, es necesario tomar las precauciones habituales en los pacientes con cardiopatías.

Pérdida de peso: puede ser un resultado indeseado del tratamiento con Sertralina en algunos pacientes, pero en promedio, los pacientes en ensayos controlados presentaron mínima pérdida de peso (1 a2 libras), frente a cambios más pequeños en los que recibían placebo.

Débil efecto uricosúrico: Sertralina clorhidrato está asociado con una reducción media del ácido úricosúrico de aproximadamente el 7%. El significado clínico de este débil efecto uricosúrico es desconocido y no hubo informes sobre insuficiencia renal aguda con Sertralina clorhidrato.

Dental El uso prolongado de Sertralina puede reducir o inhibir el flujo salival contribuyendo así al desarrollo de caries, a la enfermedad periodontal, candidiasis oral y malestar.

POBLACIÓN ESPECIAL:

Uso en Insuficiencia Hepática: Sertralina se metaboliza ampliamente en el hígado. Un estudio farmacocinético de dosis múltiple en sujetos con cirrosis estable leve demostró una prolongación de la semivida de eliminación , AUCy Cmax aproximadamente tres veces mayores en comparación con sujetos normales. No hubo diferencias significativas en la unión a proteínas plasmáticas observada entre los dos grupos. El uso de Sertralina en pacientes con enfermedad hepática debe realizarse con precaución. Si Sertralina se administra a pacientes con insuficiencia hepática, debe considerarse una reducción de la dosis o de la frecuencia de administración. Usar con precaución en enfermos con alteración hepática.

Uso en Insuficiencia Renal: Puesto que Sertralina se metaboliza ampliamente, la excreción de fármaco sin modificar en orina es una vía de eliminación poco importante.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min), o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 0-24 o Cmax) no se diferenciaron de forma significativa respecto a los basales.Las semividas fueron similares y no hubo diferencias en la unión a proteínas plasmáticas en todos los grupos estudiados. Este estudio indica que, como se esperaba de la baja excreción renal de Sertralina, no hay razones farmacocinéticas para ajustar las dosis de Sertralina al grado de insuficiencia renal. Usar con precaución en enfermos con alteración renal.

Uso en Ancianos: Más de 700 pacientes ancianos (>65 años) han participado en estudios clínicos que demostraron la eficacia de Sertralina en esta población de pacientes.

El perfil farmacocinético en adolescentes o ancianos de 65 años o mayores no es significativamente diferente del de los adultos entre 18 y 65 años.

El perfil y la incidencia de reacciones adversas en el anciano fueron similares al de los pacientes jóvenes.

Uso en Niños: Más de 250 pacientes pediátricos con TOC han sido tratados con Sertralina en estudios completados o en marcha. El perfil de seguridad de Sertralina en estos estudios en pacientes pediátricos fue comparable al observado en los estudios en pacientes adultos con TOC. No se ha establecido la eficacia de Sertralina en pacientes pediátricos con depresión o trastorno de pánico en ensayos clínicos controlados. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Sertralina en pacientes pediátricos menores de 6 años.

La farmacocinética de Sertralina en pacientes pediátricos con TOC es comparable a la de los adultos (aunque los pacientes pediátricos metabolizan la Sertralina con una ligera mayor eficacia). Sin embargo, es aconsejable utilizar dosis menores para los pacientes pediátricos dado su menor peso corporal (especialmente en los niños de 6-12 años de edad) para evitar unos niveles plasmáticos excesivos.

Uso en embarazo:

No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre permiten pronosticar la respuesta humana, sólo debe utilizarse Sertralina durante el embarazo, cuando los beneficios superen los posibles riesgos. Las mujeres que potencialmente puedan quedar embarazadas, deben emplear un método anticonceptivo si están recibiendo Sertralina.

Uso durante la lactancia:

Hay pocos datos disponibles relativos a las concentraciones de Sertralina en la leche materna. Estudios aislados en un número muy pequeño de mujeres durante la lactancia y en sus hijos demostraron la presencia de cantidades despreciables o indetectables de Sertralina en el suero del niño, aunque la Sertralina detectada en la leche materna estaba más concentrada que en el suero de la madre. No se recomienda su uso en mujeres durante la lactancia a menos que, a juicio del médico, el beneficio supere al riesgo.

ALTERACIÓN DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alanino aminotransferasa (ALT [SEPT]) o Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]): Pueden producirse aumentos leves a partir de la 1° a la 9° semana que luego se normalizan espontáneamente.

Acido úrico en suero: Se han informado reducciones medias de aproximadamente 7%.

Colesterol total o Triglicéridos: Se han informado pequeños aumentos.

Alteración de la función plaquetaria: Se han comunicado casos excepcionales de alteración de la función plaquetaria y/o resultados clínicos de laboratorio anormales en pacientes que tomaban Sertralina. Si bien ha habido informes de hemorragias o púrpuras anormales en varios pacientes que tomaban Sertralina, no está claro que Sertralina tuviera un papel causal.

Hiponatremia: Excepcionalmente se han comunicado casos de hiponatremia que fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento con Sertralina. Algunos casos se debieron posiblemente al síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética. La mayoría de los casos se observaron en pacientes ancianos, y en pacientes que estaban recibiendo diuréticos u otras medicaciones.

SGOT y SGPT: Con muy poca frecuencia (0,8%) se han comunicado elevaciones asintomáticas de las transaminasas séricas (SGOT y SGPT), asociadas a la administración de Sertralina. Las alteraciones aparecieron normalmente en las primeras nueve semanas del tratamiento y desaparecieron rápidamente tras la interrupción del mismo.

ESTUDIOS DE TOXICIDAD:

Teratogenicidad:

Se han realizado estudios de reproducción en ratas y conejos a dosis de aproximadamente 10 y 20 veces la dosis máxima diaria en humanos (mg/kg), respectivamente. No se encontraron evidencias de teratogenicidad a ningún nivel de dosis.

Sin embargo, al nivel de dosis correspondiente a aproximadamente 2,5 a 10 veces la dosis diaria máxima en humanos (mg/kg), Sertralina se observó osificación retardada en los fetos de ratas y conejos probablemente secundario a los efectos ocasionados en las madres.

Se produjo una disminución de la supervivencia neonatal tras la administración de Sertralina a la madre, a dosis de aproximadamente 5 veces la dosis máxima en humanos (mg/kg). La disminución de la sobrevida de las crías probablemente fue debida a exposición en útero a Sertralina; se desconoce el significado clínico de estos efectos.

Se han descrito efectos similares sobre la supervivencia neonatal con otros fármacos antidepresivos.

El significado clínico de estos efectos es desconocido. Por ello se recomienda que Sertralina no debe ser usada en embarazo  o lactancia.

Carcinogenicidad:

En estudios de carcinogenicidad hubo un incremento relacionado con la dosis en la incidencia de adenomas hepáticos en ratones machos CD-1, la Sertralina en dosis de 10 a 40 mg/kg de peso corporal (mg/kg) (hasta 10 veces la máxima dosis recomendada en humanos miligramo por metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2)). Sin embargo, los adenomas hepáticos tienen una proporción variable de ocurrencia espontánea en el ratón CD-1; se desconoce el significado de este resultado para su uso en humanos. No se observó un aumento de los adenomas hepáticos o carcinomas hepatocelulares en ratas Long Evans o en ratones hembras CD-1 que recibieron dosis de hasta 40 mg/kg. Las ratas hembra que recibieron 40 mg/kg presentaron un incremento de adenomas foliculares de las tiroides, no acompañados de hiperplasia tiroidea. Las ratas que recibieron 10 a 40 mg/kg evidenciaron un aumento de adenocarcinomas uterinos, comparados con los controles con placebo, pero este efecto no estaba claramente relacionado con la droga.

Debido a que los estudios en ratones mostraron aparición de carcinomas hepatocelulares y adenomas hepáticos.. Las dosis deben ser disminuidas en insuficiencia hepática.

Mutagenicidad:

Sertralina no tiene efectos genotóxicos en estudios con activación metabólica o sin ella, basada en la validación de mutación bacteriana, validación de mutación de linfoma murino o los test de aberraciones citogénicas in vivo en médula ósea murina y en linfoma murino o los tests de aberraciones citogénicas in vivo en médula ósea murina en linfocitos humanos in vitro.

INTERACCIONES:

Alcohol:Si bien se ha demostrado que la Sertralina altera el metabolismo alcohólico y no parece potenciar los efectos cognitivos y psicomotores del alcohol en sujetos normales, no se recomienda el uso concomitante.

Antidepresivos Tricíclicos(ATC): La magnitud  de la interacción entre Sertralina y los ATC, podría lleva a problemas clínicos, dependiendo del grado de inhibición y la farmacocinética que la Sertralina presente con este. Se recomienda tener precaución en la coadministración de ambos antidepresivos, ya que Setralina puede inhibir el metabolismo de los ATC a través de la isoenzima P450 2D6 (Debrisoquina hidrolasa), pudiendo aumentar las concentraciones plasmáticas de los ATC. Puede ser necesario controlar las concentracione plasmáticas del ATC  y reducir las dosis de ATC, tras la coadministración de Serotonina y ATC.

Atenolol: Sertralina no tiene efecto sobre la acción b-bloqueante del Atenolol.

Cimetidina: Un estudio mostró que la administración conjunta por 8 días de Sertralina HCl (100mg) con Cimetidina (800mg/día) causó la elevación de las C_max (24%), AUC (50%) y de la  vida media (26%) ; también ocasionó un descenso en el clearance de Sertralina, comparado con el grupo placebo.

Diazepam:El uso recurrente de Diazepam intravenoso con Sertralina puede reducir la excreción y prolongar la vida media de Diazepam en algunos pacientes; sin embargo, se desconoce el significado clínico de esta interacción.

Digitoxina:Se recomienda precaución en el uso concurrente con Sertralina, debido al posible desplazamiento de cualquier medicación de los lugares de combinación proteica, produciendo concentraciones aumentadas en plasma de los medicamentos libres (no combinados y aumento del riesgo de efectos adversos).

Fármacos depresores del SNC: La administración de 200 mg diarios de Sertralina, no potenció los efectos de Carbamazepina, Haloperidol o Fenitoina sobre las funciones cognitiva y psicomotora en sujetos sanos. Sin embargo, no se recomienda el uso concomitante de Sertralina.

Fenitoína: un estudio clínico controlado vs placebo en voluntarios sanos, indica que la administración de Sertralina en dosis de 200 mg/día, no causa una inibición clínicamente significativa al metabolismo de Fenitoína. No obstante, se aconseja monitorizar la concentración plasmática de Fenitoína luego del inicio de la terapia con  Sertralina, para evaluar si se requierede ajustar la dosis de Fenitoina.

Inhibidores de monoamino oxidasa (IMAO), incluyendo Procarbacina y Selegilina: Si un agente serotoninérgico tal como la Sertralina es administrado con un IMAO puede conducir a un estado hiperserotoninérgico potencialmente letal conocido como el síndrome de serotonina. Si es reconocido precozmente, el síndrome habitualmente se resuelve rápidamente al discontinuarse los agentes ofensores.

Litio:Si bien existe el potencial de una interacción de Sertralina con Litio, un ensayo clínico controlado a placebo en voluntarios sanos no demostró alteración alguna en la

farmacocinética del Litio, pero dio como resultado un incremento de los temblores en relación al placebo, indicando una posible interacción farmacodinámica. Además; la administración de Litio conjunta puede conducir a una mayor incidencia de efectos adversos asociados con los receptores 5HT.

Es recomendado el control cuidadoso de las concentraciones de Litio; igualmente, el uso concurrente puede llevar a una alta incidencia de los efectos colaterales asociados con serotonina.

Hipoglucemiantes: La coadministración de Sertralina con Tolbutamida puede resultar en disminución de la excreción de Tolbutamida dió lugar a pequeños cambios estadísticamente significativos de algunos parámetros farmacocinéticos, desconociéndose el significado clínico de este hecho. La glucosa en sangre debe ser controlada, y la dosis de Tolbutamida debe ser reducida si se produce hipoglicemia. La Tolbutamida, disminuye en un 16% su aclaramiento al ser administrada con Sertralina.

Estudios en animales han demostrado una interacción potencial con Insulina, desconociéndose el significado clínico de este hecho hasta el momento. No se ha observado interacción con Glibenclamida.

Sumatriptán: Posterior a la fase de comercialización, se han reportado inusualmente casos de pacientes que hayan presentado debilidad, hipereflexia, incordinación, confusion, ansiedad  y agitación seguido al uso Sertralina y Sumatriptan. Si se requiere clinicamente el tratamiento concomitante ente Sumatriptán y Sertralina, es recomendable mantener bajo segumiento al paciente.

Triptófano o Fenfluramina: La coadministración de Sertralina con estos fármacos que potencian la neurotransmisión serotoninérgica no debe ser, ya que podría conducir al síndrome serotoninérgico (esto no ocurre con Moclobemida con la que se han hecho estudios de administración concomitante sin efectos adversos mayores.

Warfarina: La co-administración de 200mg de Sertralina al día con Warfarina desencadenó un pequeño incremento, aunque estadísticamente significativo, del tiempo de protrombina, desconociéndose el significado clínico de este efecto. Por consiguiente, debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina cuando se inicia o se interrumpe el tratamiento con Sertralina.

Fármacos unidos a las proteínas: Puesto que Sertralina se une a las proteínas plasmáticas, debe tenerse en cuenta el potencial de Sertralina para interaccionar con otros fármacos unidos a las proteínas plasmáticas.

Puede producirse un aumento de las concentraciones plasmáticas de Sertralina cuando se administra junto con otros fármacos que presentan alta unión a proteínas plasmáticas..

Sin embargo, en tres estudios de interacción formales con Diazepam, Tolbutamida, y Warfarina, respectivamente, Sertralina no mostró tener efectos significativos sobre la unión del sustrato a las proteínas

Fármacos metabolizados por el Citocromo P450 (CYP) 2D6 : Existen diferencias entre los antidepresivos en el grado de inhibición clínicamente importante de aquellos fármacos metabolizados por el isoenzima CYP 2D6. En estudios de interacción formales, la dosificación crónica con 50 mg al día de Sertralina mostró una elevación mínima (media 30-40%) de los niveles plasmáticos de la Desipramina en el estado estable (un marcador de la actividad enzimática del isoenzima CYP 2D6).

Fármacos metabolizados por otros enzimas CYP: Estudios de interacción in vivo han demostrado  que  la  administración  crónica de 200 mg  al día de Sertralina no inhibe la

6-β -hidroxilación del cortisol endógeno ni el metabolismo de Carbamazepina ni el de Terfenadina mediados por el CYP 3A3/4. La ausencia de evidencia de efectos clínicamente significativos de la administración crónica de 200 mg al día de Sertralina en las concentraciones plasmáticas de Tolbutamida, Fenitoína y Warfarina, sugiere que Sertralina no es un inhibidor clínicamente relevante del CYP 2C9. La ausencia de evidencia de efectos clínicamente significativos de la administración crónica de 200 mg al día de Sertralina sobre las concentraciones plasmáticas de Diazepam sugiere que Sertralina no es un inhibidor clínicamente relevante de CYP 2C19. Estudios in vitro indican que Sertralina tiene un potencial pequeño o ninguno para inhibir CYP 1A2.

Inducción de las enzimas microsomales:. En base a los estudios realizados sobre la disminución de la semivida de Antipirina administrada concomitantemente con Sertralina, se puede concluir que Sertralina no presenta un efecto inductor clínicamente significativo sobre las enzimas hepáticas.

Tratamiento electroconvulsivante (TEC): No existen estudios clínicos que establezcan los riesgos o beneficios del uso combinado de TEC y Sertralina.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

Sertralina debe administrarse por vía oral .

Dosis en adultos: La dosis terapéutica habitual para la depresiónes de 50 mg/día.

Para los Trastornos Obsesivo Compulsivos (TOC) y los Trastornos de Pánico, la dosis mínima efectiva recomendada es de 50mg/día. Sin embargo, el tratamiento para los Trastornos de Pánico debe comenzar con 25mg/día, incrementándose hasta 50mg/día después de una semana. Se ha demostrado que este régimen de dosis reduce la frecuencia de los efectos colaterales tempranos emergentes con el tratamiento característicos de los Trastornos de Pánico.

La dosis diaria para todas las indicaciones puede incrementarse de 50 en 50 mg a lo largo de un período de semanas. La dosis máxima recomendada de Sertralina es de 200mg/día.

La aparición del efecto terapéutico puede observarse en 7 días., aunque normalmente se necesitan de dos a cuatro semanas (e incluso un período mayor en el caso de TOC), para obtener una actividad terapéutica completa.

Durante los períodos prolongados de tratamiento de mantenimiento, la dosis debe ajustarse al nivel mínimo eficaz, con ajustes posteriores dependiendo de la respuesta terapéutica.

Dosis en niños: Se ha establecido la seguridad y eficacia de Sertralina en pacientes pediátricos (6-17 años) con TOC. La administración de Sertralina en pacientes de 13 a 17 años de edad con TOC debe iniciarse con 50 mg/día. El tratamiento de los pacientes de 6 a 12 años de edad con TOC debe iniciarse con 25 mg/día e incrementarse a 50 mg/día tras 1 semana. En caso de no obtener respuesta, las dosis pueden incrementarse de 50 en 50 mg hasta un máximo de 200 mg/día. Sin embargo, el menor peso corporal de los niños en comparación con el de los adultos debe tenerse en cuenta al aumentar la dosis por encima de 50 mg con el fin de evitar una dosis excesiva. Dado que la semivida de eliminación de Sertralina es de 24 h., los cambios de dosis no deberían hacerse en intervalos de menos de 1 semana.

Dosis geriátrica usual: 12,5mg a 25mg (base) al día, como dosis única en la mañana o en la noche; la dosis puede ser aumentada gradualmente, según respuesta y tolerancia.

SOBREDOSIS Y TRATAMIENTO:

En base a las evidencias disponibles, Sertralina tiene un amplio margen de seguridad en el caso de sobredosificación. No se han comunicado secuelas graves después de sobredosis de Sertralina de hasta 8 g. Aunque no se han comunicado muertes cuando Sertralina fue administrada sola, sí se han comunicado fallecimientos en casos en que se tomaron sobredosis de Sertralina en asociación con otros fármacos y/o alcohol. Por consiguiente, todos los casos de sobredosis deben ser tratados de forma agresiva.

Manejo de sobredosis: No existe tratamiento específico y tampoco antídotos específicos para Sertralina. Se debe establecer y mantener la vía aérea, asegurar una oxigenación adecuada y ventilación. El carbón activado, que puede utilizarse con Sorbitol, puede ser tanto o más eficaz que la emesis o lavado gástrico, y debe considerarse como tratamiento de la sobredosis. Se recomienda la monitorización de los signos cardíacos y vitales junto con medidas generales de soporte y sintomáticas. Se recomienda el monitoreo conjuntamente con medidas sintomáticas generales y de apoyo.

Debido al gran volumen de distribución de Sertralina, es improbable que la diuresis forzada, la diálisis, la hemoperfusión y la plasmaferesis sean beneficiosas.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología.