Anuario Farmacológico

LETROZOL

Comprimidos recubiertos 2,5 mg

Tratamiento contra el cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido artificialmente, tras progresión o recurrencia de la enfermedad, que hayan sido previamente tratadas con antiestrógenos. Tratamiento de primera línea en mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama avanzado.

Terapia pre-quirúrgica en la mujer postmenopáusica con cáncer de mama positivo para receptor hormonal, con el fin de permitir la subsecuente cirugía conservadora de mama en mujeres originalmente no consideradas candidatas para este tipo de cirugía. El tratamiento subsecuente luego de la cirugía debe estar de acuerdo con el estándar de cuidado. Tratamiento adyuvante de continuación en el cáncer de mama incipiente en mujeres postmenopáusicas que han recibido de forma previa una terapia adyuvante estándar a base de tamoxifeno.

Tratamiento de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de hormona-dependiente avanzado. Tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusicos natural o inducido de forma artificial que han recibido tratamiento previo con antiestrogénicos. Tratamientos pre-quirúrgicos en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptor hormonal, a fin de facilitar la consiguiente cirugía conservadora de la mama en las mujeres que originalmente no habían sido consideradas aptas para este tipo de cirugía. El tratamiento postquirúrgico. El tratamiento postquirúrgico ulteriro debe ser congruente con las formas asistenciales. Tratamiento adyuvante en mujeres post-menopáusicas afectas de cáncer de mama incipiente con receptores hormonales positivos.

DOSIS Y ADMINISTRACION

Adultos y Pacientes Ancianos

La dosis recomendada del Letrozol (tabletas de Letrozol) es un comprimido de 2.5 mg administrado una vez al día, independientemente de las comidas. En los pacientes con enfermedad avanzada, el tratamiento con Letrozol debe continuar hasta que la progresión tumoral sea evidente. Se desconoce la duración óptima del tratamiento con Letrozol en el tratamiento adyuvante extendido. La duración prevista del tratamiento en el estudio fue de 5 años. Sin embargo, en el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 24 meses, el 25% de los pacientes fueron tratados durante al menos 3 años y menos del 1% de los pacientes fueron tratados durante la duración prevista de 5 años. La duración media del seguimiento fue de 28 meses. El tratamiento debe interrumpirse al producirse la recaída del tumor.

Se desconoce la duración óptima del tratamiento con Letrozol en el entorno adyuvante. La duración prevista del tratamiento en el estudio es de 5 años. Sin embargo, en el momento del análisis, la duración media del tratamiento fue de 24 meses, la duración media de seguimiento fue de 26 meses, y el 16% de los pacientes fueron tratados durante 5 años. El tratamiento debe interrumpirse al producirse la recaída. No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos. Los pacientes tratados con Letrozol no requieren terapia de reemplazo con glucocorticoides o mineralocorticoides.

Insuficiencia Renal

No es necesario ajustar la dosis para los pacientes con insuficiencia renal, si el aclaramiento de creatinina es de 10 mL/min.

Insuficiencia Hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, aunque las concentraciones Letrozol en sangre aumentaron moderadamente en sujetos con insuficiencia hepática moderada debida a cirrosis. La dosis del Letrozol en pacientes con cirrosis y disfunción hepática grave se debe reducir en un 50% (ver FARMACOLOGÍA CLÍNICA). La dosis recomendada de Letrozol para estos pacientes es de 2.5 mg administrados en días alternos. No se ha determinado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición al Letrozol en pacientes con cáncer no cirróticos con niveles elevados de bilirrubina. (Véase la FARMACOLOGÍA CLÍNICA).

CONTRAINDICACIONES

El Letrozol (tabletas de Letrozol) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Letrozol o a cualquiera de sus excipientes. El Letrozol está contraindicado en mujeres en estado endocrino premenopáusico.

ADVERTENCIAS

Embarazo

El Letrozol (tabletas de Letrozol) puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. Estudios en ratas a dosis iguales o superiores a 0.003 mg / kg (aproximadamente 1 / 100 la diaria máxima recomendada en humanos sobre una base mg/m²) administrada durante el período de organogénesis, han demostrado que el Letrozol es embriotóxico y fetotóxico, como se indica por la mortalidad intrauterina, el aumento de la resorción, el aumento de pérdidas post-implantación, reducción del número de fetos vivos y las anomalías fetales, incluyendo la ausencia y el acortamiento de la papila renal, la dilatación del uréter, edema y osificación incompleta del cráneo frontal y metatarsianos. El Letrozol fue teratogénico en ratas.

Una dosis de 0.03 mg/kg (aproximadamente 1/10 la máxima diaria recomendada en humanos en base a mg/m²) causa cabeza fetal acupulada y fusión vertebral central/cervical.

El Letrozol es embriotóxico en dosis iguales o superiores a 0.002 mg/kg y fetotóxico cuando se administra a conejos a 0.02 mg/kg (aproximadamente 1/100.000 y 1/10.000 de la dosis diaria máxima recomendada en humanos en base a mg/m², respectivamente). Se observaron anomalías fetales incluidas osificación incompleta del cráneo, esternón, y las patas traseras y delanteras.

No hay estudios en mujeres embarazadas. El Letrozol está indicado en mujeres postmenopáusicas. Si hay exposición a Letrozol durante el embarazo, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo. El médico debe discutir la necesidad de un método anticonceptivo adecuado con las mujeres que tienen el potencial de quedar embarazadas incluidas las mujeres que son perimenopáusicas o recientemente postmenopáusicas, hasta que su estado postmenopáusicas esté completamente establecido.

PRECAUCIONES

Se recomienda precaución al conducir o utilizar maquinaria, dado que se ha observado fatiga y mareos con el uso de Letrozol (tabletas de Letrozol), así como somnolencia de forma más infrecuente.

Pruebas de Laboratorio

No se encontró ningún efecto evidente relacionado con la dosis del Letrozol en los parámetros hematológicos o químicos clínicos. Se han observado descensos moderados en el recuento de linfocitos, de significación clínica incierta, en algunos pacientes que recibieron Letrozol 2.5 mg. Esta disminución fue transitoria en aproximadamente la mitad de los afectados. Dos pacientes que usaban Letrozol desarrollaron trombocitopenia; la relación con el fármaco de estudio no estuvo clara. La salida del paciente del estudio debido a anomalías de laboratorio, relacionadas o no al tratamiento del estudio, fue infrecuente.

Los aumentos de TGO, TGP, y gamma GT >5 veces el límite superior normal (LSN) y de la bilirrubina, >1.5 veces el LSN se asocian más con enfermedad metastásica en el hígado. En alrededor del 3% de los participantes del estudio que recibieron el Letrozol se detectaron anomalías en la química del hígado no asociadas con metástasis documentada; estas anomalías pudieron haber estado relacionadas con la terapia de el fármaco en estudio. En el estudio comparativo de megestrol acetato en alrededor del 8% de los pacientes tratados con acetato de megestrol se detectaron anomalías en la química del hígado que no se asociaron con metástasis hepáticas documentada; en el estudio con aminoglutetimida, en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados con aminoglutetimida se detectaron anomalías en la química del hígado no asociadas con metástasis hepática.

En el tratamiento adyuvante, un aumento en el colesterol total (por lo general sin ayunar) en pacientes que tenían valores basales de colesterol sérico total dentro del rango normal y, que subsecuentemente tuvieron un aumento del colesterol en el suero total de 1.5 LSN fue de 173/3203 (5.4%) con Letrozol vs 40/3224 (1.2%) en el tratamiento con tamoxifeno. Medicamentos hipolipemiantes fueron utilizados por 18% de los pacientes con Letrozol y el 12% con tamoxifeno.

Efectos Óseos

En el tratamiento adyuvante extendido, la duración de los resultados preliminares (la mediana de seguimiento fue de 20 meses) desde el sub-estudio sobre el hueso (500 mg de calcio y vitamina D 400 UI por día obligatorio; sin permitir bisfosfonatos) demostraron que a los 2 años el descenso medio respecto a la basal en la DMO de la cadera en pacientes con Letrozol fue de 3% frente a 0.4% para el placebo (P = 0.048). El descenso medio de los resultados de la DMO basal para la columna lumbar a los 2 años con Letrozol fue de 4.6% y de 2.2% (P = 0.069) con placebo. Debería considerarse la vigilancia de la DMO.

Interacciones Medicamentosas

Los estudios clínicos de la interacción con cimetidina y warfarina indicaron que la coadministración de estos fármacos con el Letrozol no da lugar a interacciones medicamentosas clínicamente significativas.

Res. 8797 del 20.06.2011

La coadministración de Letrozol y tamoxifeno de 20 mg al día produjo una reducción de los niveles plasmáticos de Letrozol en un 38% en promedio. No hay experiencia clínica hasta la fecha sobre el uso de Letrozol en combinación con agentes contra el cáncer.

Insuficiencia Hepática

Los sujetos con cirrosis y disfunción hepática grave que fueron tratados con 2.5 mg de Letrozol experimentaron aproximadamente el doble de la exposición al Letrozol en comparación con voluntarios sanos con función hepática normal. Por lo tanto, recomienda para esta población de pacientes una reducción de la dosis se. No se ha determinado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la exposición al Letrozol en pacientes con cáncer y niveles elevados de bilirrubina.

Fármacos / Interacciones en Pruebas de Laboratorio

Ninguna observada.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Disfunción de la Fertilidad

Un estudio convencional sobre carcinogénesis en ratones en dosis de 0.6 y 60 mg/kg/día (alrededor de 1 a 100 veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos sobre una base de mg/m²), administrado por sonda oral durante hasta 2 años, reveló un incremento en la incidencia de tumores benignos del estroma ovárico relacionado con la dosis. La incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma combinados mostraron una tendencia significativa en las mujeres cuando el grupo de dosis alta fue excluido debido a la baja supervivencia. En otro estudio, los niveles plasmáticos del AUC_0-12h en ratones con 60 mg/kg/día fueron 55 veces superiores al nivel AUC_0-24h en pacientes con cáncer de mama a la dosis recomendada. En el estudio de carcinogenicidad en ratas con dosis orales de 0.1 a 10 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 a 40 veces la dosis máxima diaria recomendada en humanos sobre una base mg/m²) durante un máximo de 2 años, también se produjo un aumento en la incidencia de tumores benignos del estroma ovárico con dosis de 10mg/kg/día. La hiperplasia ovárica se observó en las mujeres con dosis iguales o superiores a 0.1 mg/kg/día. A los 10 mg/kg/día, los niveles plasmáticos del AUC_0-24hr en las ratas fueron 80 veces más altos que el nivel en pacientes con cáncer de mama a la dosis recomendada.

El Letrozol no fue mutagénico en ensayos in vitro (Ames y pruebas de E. coli bacteriana), pero se observó que un clastógeno potencial en ensayos in vitro (células de ovario de hámster chino CHO K1 y CCL 61). El Letrozol no fue clastogénico in vivo (ensayo de micronúcleos en ratas).

No se han realizado estudios para investigar el efecto de Letrozol en la fertilidad, sin embargo, la administración repetida causa inactividad sexual en mujeres y la atrofia del tracto reproductivo en machos y hembras a dosis de 0.6, 0.1 y 0.03 mg/kg en ratones, ratas y perros, respectivamente (cerca de uno, 0.4 y 0.4, la dosis máxima recomendada para humanos sobre una base mg/m², respectivamente).

Embarazo

Embarazo Categoría D (Ver ADVERTENCIAS)

Madres Lactantes

No se sabe si el Letrozol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra el Letrozol a una mujer en lactancia (ver ADVERTENCIAS y

PRECAUCIONES).

Uso Pediátrico

La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso Geriátrico

La edad media de los pacientes en todos los estudios de primera línea y el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama metastásico fue 64-65 años. Aproximadamente 1/3 de los pacientes fueron >70 años de edad. En el estudio de primera línea, los pacientes >70 años de edad experimentaron un mayor tiempo de progresión del tumor y mayores tasas de respuesta que los pacientes <70.

Para el tratamiento adyuvante extendido, más de 5.100 mujeres posmenopáusicas fueron incluidas en el estudio clínico. En total, el 41% de los pacientes eran mayores de 65 años de edad al momento de la inclusión, mientras que el 12% tenían 75 años o más. En el tratamiento adyuvante extendido, no se observaron diferencias significativas en cuanto a seguridad o eficacia entre estas pacientes mayores y pacientes más jóvenes, y otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y pacientes más jóvenes, pero una mayor sensibilidad en algunas personas mayores no puede ser descartada.

En el tratamiento adyuvante, más de 8.000 mujeres posmenopáusicas fueron incluidas en el estudio clínico. En total, el 36% de las pacientes eran mayores de 65 años de edad al momento de la inclusión, mientras que el 12% tenían 75 años o más. Más eventos adversos fueron reportados en los pacientes ancianos independientemente de la asignación del tratamiento en estudio. Sin embargo, en comparación con el tamoxifeno, no se observaron diferencias significativas en cuanto a los perfiles de seguridad y eficacia entre los pacientes ancianos y pacientes más jóvenes.

REACCIONES ADVERSAS

El Letrozol (tabletas de Letrozol) fue generalmente bien tolerado en todos los estudios de primera y segunda línea de cáncer de mama metastásico, como tratamiento adyuvante, así como en tratamiento adyuvante extendido en mujeres que han recibido tratamiento previo con tamoxifeno adyuvante.

En general, las reacciones adversas son leves o moderadas y se clasifican según su naturaleza.

Los eventos adversos más frecuentemente reportados de acuerdo a estudios clínicos, se mencionan a continuación según categoría: Desórdenes generales Fatiga, dolor de pecho, edema periférico, dolor no especificado, debilidad. Investigaciones: Variación de peso. Desórdenes vasculares: Sofocos, hipertensión. Desórdenes gastrointestinales: Náuseas, constipación, diarrea, vómitos. Infecciones/ Infestaciones: Influenza, infecciones de vías urinarias no especificadas. Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: Linfedema post-mastectomía Desórdenes metabólicos y nutricionales: Anorexia. Desórdenes musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, dolor en las extremidades. Desórdenes del sistema nervioso: Cefalea no especificada. Desórdenes psiquiátricos: Insomnio. Desórdenes del sistema reproductivo: Mastalgia. Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea, tos, dolor en la caja torácica.

Otras experiencias adversas de menor frecuencia (2%) incluyen eventos tromboembólicos periféricos, eventos cardiovasculares, y episodios cerebrovasculares. Eventos tromboembólicos periféricos como trombosis venosa, tromboflebitis, trombosis de la vena porta y la embolia pulmonar. Eventos cardiovasculares incluyen angina de pecho, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, y enfermedades coronarias. Eventos cerebrovasculares incluyen ataques isquémicos transitorios, trombosis o ictus hemorrágico y el desarrollo de hemiparesia.

Otros efectos adversos menos frecuentes (<5%) consideradas consecuenciales y reportadas en al menos 3 pacientes tratados con Letrozol, incluyeron hipercalcemia, fracturas, depresión, ansiedad, derrame pleural, alopecia, aumento de la sudoración y vértigo.

En análisis combinado de ensayos metastásicos de primera y segunda línea, y las experiencias posteriores a la comercialización, otros eventos adversos que se reportaron fueron cataratas, irritación de los ojos, palpitaciones, insuficiencia cardiaca, taquicardia, disestesias (incluyendo hipoestesia / parestesia), trombosis arterial, deterioro de la memoria, irritabilidad, nerviosismo, urticaria, aumento de la frecuencia urinaria, leucopenia, dolor por cáncer-estomatitis, fiebre, flujo vaginal, aumento del apetito, sequedad de piel y mucosas (como sequedad de boca) y alteraciones del gusto y la sed.

Experiencias Posteriores a la Comercialización

Los casos de visión borrosa y el aumento de las enzimas hepáticas han sido poco frecuentes (<1%) desde la introducción al mercado.

SOBREDOSIS

Se han notificado casos aislados de sobredosis por Letrozol (tabletas de Letrozol). En estos casos, la dosis máxima única ingerida fue de 62.5 mg o tabletas de 25. Aunque en estos casos no se reportaron efectos adversos graves, debido a los datos limitados disponibles, no se pueden establecer recomendaciones con firmeza. No obstante, podría inducirse la emesis si el paciente está alerta. En general, las medidas de soporte y monitorización frecuente de los signos vitales son también apropiadas. En los estudios de dosis única, la mayor dosis empleada fue de 30 mg, que fue bien tolerada; en los ensayos de dosis múltiples, la dosis mayor de 10 mg fue bien tolerada.

La letalidad se observó en ratones y ratas después de dosis orales únicas que son iguales o superiores a 2,000 mg/kg (alrededor de 4,000 a 8,000 veces la ingesta diaria máxima recomendada en humanos sobre una base de mg/m²); la muerte se asoció con actividad motora reducida, ataxia y disnea. Se observó letalidad en gatos después de una dosis única IV igual o superior a 10 mg/kg (alrededor de 50 veces la máxima diaria recomendada en humanos sobre una base de mg/m²), la muerte fue precedida por depresión de la presión arterial y arritmias.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

El crecimiento de algunos cánceres de mama es estimulado o mantenido por el estrógeno. El tratamiento del cáncer de mama que se piensa puede responder a la terapia hormonal (por ej., aquellos con receptores de estrógeno y/o de progesterona positivos, o receptores desconocidos) ha incluido una serie de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógeno (ooforectomía, adrenalectomía, hipofisectomía) o inhibir los efectos del estrógeno (antiestrógenos y agentes progestacionales). Estas intervenciones llevan a una disminución de la masa tumoral o a un retraso en la progresión del crecimiento tumoral en algunas mujeres.

En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales (principalmente androstenediona y testosterona) a estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido del cáncer que se puede lograr, entonces, mediante la inhibición específica de la enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor competitivo no esteroideo del sistema de la enzima aromatasa; éste inhibe la conversión de andrógenos a estrógenos. En animales femeninos adultos con y sin tumor, el Letrozol es tan efectivo como la ooforectomía en la reducción de peso uterino, elevando la LH en suero, y causando la regresión de tumores estrógeno-dependientes. A diferencia de la ooforectomía, el tratamiento con Letrozol no conduce a un aumento de la FSH sérica. El Letrozol inhibe selectivamente la esteroidogénesis gonadal, pero no tiene efecto significativo sobre la síntesis adrenal de glucocorticoides o mineralocorticoides.

El Letrozol inhibe la enzima aromatasa uniéndose de forma competitiva al hemo de la subunidad citocromo P450 de la enzima, resultando en una reducción de la biosíntesis de estrógenos en todos los tejidos. El tratamiento de las mujeres con Letrozol reduce significativamente la estrona sérica, el sulfato de estrona y estradiol y no se ha demostrado que afecte de manera significativa la síntesis de corticosteroides adrenales, la síntesis de aldosterona, o la síntesis de hormonas tiroideas.

Farmacocinética

El Letrozol es rápida y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal y la absorción no se ve afectada por los alimentos. Se metaboliza lentamente a un metabolito inactivo cuyo glucurónido conjugado se excreta por vía renal, lo que representa la vía de depuración mayor. Alrededor del 90% del Letrozol radiomarcado se recupera en la orina. La vida media de eliminación terminal del Letrozol es de aproximadamente 2 días y la concentración plasmática en estado estacionario después de una dosis única diaria de 2.5 mg se alcanza en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son de 1.5 a 2 veces mayores de lo previsto por las concentraciones medidas después de una dosis única, lo que indica una ligera no linealidad en la farmacocinética de Letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. No obstante, estos niveles de estado estacionario se mantienen durante largos periodos de tiempo, y no se produce la acumulación continua de Letrozol. El Letrozol se une débilmente a las proteínas y tiene un gran volumen de distribución (aproximadamente 1.9 L/kg).

Metabolismo y Excreción

El mayor mecanismo de depuración del Letrozol es su metabolismo a un metabolito carbinol farmacológicamente inactivo (4,4 '-metanolbisbenzonitrilo) y la excreción renal del glucurónido conjugado de dicho metabolito. De los metabolitos radiomarcados obtenidos en la orina, al menos el 75% era el glucurónido del metabolito carbinol, un 9% era de dos metabolitos no identificados, y el 6% fue Letrozol no modificado.

En microsomas humanos con actividad específica de isoenzimas CYP, la CYP3A4 metaboliza el Letrozol al metabolito carbinol, mientras que la CYP2A6 forma tanto este metabolito como su análogo de cetona. En los microsomas hepáticos humanos, el Letrozol inhibe fuertemente la CYP2A6 y moderadamente la CYP2C19.

Poblaciones Especiales

Pediatría, Geriatría y Raza

En las poblaciones estudiadas (adultos de edades comprendidas entre 35 y >80 años), no se observó ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos con la edad. No han se han estudiado las diferencias en la farmacocinética del Letrozol entre poblaciones adultas y pediátricas. No se han estudiado las diferencias en la farmacocinética de Letrozol según la raza.

Insuficiencia Renal

En un estudio en voluntarios con diversa función renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas: 9-116 ml/min), no se encontró ningún efecto de la función renal sobre la farmacocinética en dosis únicas de 2.5 mg de Letrozol (tabletas de Letrozol). Además, en un estudio de 347 pacientes con cáncer de mama avanzado, de los cuales aproximadamente la mitad recibió Letrozol 2.5mg y la otra mitad Letrozol 0.5mg, la disfunción renal (calculada como un aclaramiento de creatinina: 20-50ml/min) no afectó la concentración en estado estacionario.

Insuficiencia Hepática

En un estudio de sujetos con disfunción hepática leve a moderada no metastásica (por ejemplo, cirrosis, clasificación de Child-Pugh A y B), los valores medios del área por debajo de la curva (AUC) de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada fueron 37% mayores que en sujetos normales, pero aún dentro del rango observado en individuos sin deterioro de la función. En un estudio de farmacocinética, los sujetos con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (clasificación C de Child-Pugh, que incluía bilirrubinas alrededor de 2-11 veces el LSN con un mínimo de ascitis severa) tuvieron un incremento en la exposición de dos veces (AUC) y una reducción de 47% en el aclaramiento sistémico. Por lo tanto, se prevé que los pacientes con cáncer de mama e insuficiencia hepática grave, estarán expuestos a niveles más altos de Letrozol que los pacientes con función hepática normal, a pesar de recibir dosis similares.

Fármacos / Interacciones Medicamentosas

Un estudio de interacción farmacocinética con cimetidina no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del Letrozol. Un estudio de interacción con warfarina no mostró ningún efecto clínicamente significativo del Letrozol sobre la farmacocinética de la warfarina. En experimentos in vitro, Letrozol no mostró una inhibición significativa en el metabolismo de diazepam. Del mismo modo, el diazepam no mostró una inhibición significativa del metabolismo de Letrozol.

La coadministración de Letrozol y tamoxifeno de 20 mg al día produjo una reducción de los niveles plasmáticos del Letrozol del 38% en promedio. La experiencia clínica en los ensayos claves de segunda línea en el cáncer de mama indica que el efecto terapéutico del tratamiento con Letrozol no se ve afectado si Letrozol se administra inmediatamente después de tamoxifeno.

No hay experiencia clínica hasta la fecha sobre el uso de Letrozol en combinación con agentes contra el cáncer.

Farmacodinámica

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 mg y 5 mg de Letrozol suprimen las concentraciones plasmáticas de sulfato de estradiol, estrona y estrona sulfato en un 75% -95% del valor basal con una supresión máxima alcanzada en un plazo de dos a tres días. La supresión depende de la dosis, con dosis de 0.5 mg y superiores dando en los ensayos, diversos valores de sulfato de estrona y estrona que estaban por debajo del límite de detección. La supresión de estrógeno se mantuvo durante todo el tratamiento en todos los pacientes tratados con 0.5 mg o más.