Anuario Farmacológico

1. 1.            NOMBRE DEL PRODUCT0

BICALUTAMIDA Comprimidos recubiertos  50mg

1. 2.            COMPOSICION CUALI - CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene:

Bicalutamida ………............... 50 mg

Excipientes: Lactosa monohidrato, Almidón glicolato de sodio, Dióxido de silicio colloidal, Povidona K-30, Estearato de Magnesio. hipromelosa, macrogol, dioxido de titanio, talco, c.s.

1. 3.            FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos

1. INFORMACION CLINICA

4.1         INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Indicado en el tratamiento del cáncer avanzado de próstata en combinación con un análogo de la LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante).

4.2         DOSIS Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

La dosis recomendada para la terapia de Bicalutamida en combinación con un análogo LHRH es de 50 mg una vez al día (mañana o tarde), con o sin alimentos. Se recomienda que Bicalutamida se tome a la misma hora cada día. El tratamiento con Bicalutamida debe iniciarse al mismo tiempo que el tratamiento con un análogo LHRH.

Ajuste de dosis en pacientes con daño renal:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con daño renal.

Ajuste de dosis en pacientes con daño hepático:No se requiere ajuste de dosis enpacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Aunque hay un 76% (5,9 y  10,4 días para los pacientes normales y deficientes, respectivamente) de aumento de la vida media del enantiómero activo de Bicalutamida en pacientes con daño hepático grave (n = 4), no requiere ajuste de dosis.

Administración

Via oral

4.3   CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad

Bicalutamida está contraindicada en cualquier paciente que haya mostrado una reacción de hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la formulación. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad tales como edema angioneurótico y urticaria.

Mujeres

Bicalutamida no tiene ninguna indicación para las mujeres, y no debe utilizarse en esta población

Embarazo:

Bicalutamida puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. La Bicalutamida está contraindicada en mujeres, incluyendo a aquellos que están o pueden quedar embarazadas. No hay estudios en mujeres embarazadas con Bicalutamida. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informado de los posibles riesgos para el feto.

4.4  ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO

Hepatitis:

Se han reportado casos post-comercialización raros de muerte u hospitalización debido a lesiones hepáticas severas en asociación con el uso de Bicalutamida. La hepatotoxicidad en estos informes generalmente ocurrió dentro de los primeros tres a cuatro meses de tratamiento. Se observó Hepatitis o notables aumentos en las enzimas hepáticas que conducen a la interrupción del tratamiento en aproximadamente el 1% de los pacientes Bicalutamida en ensayos clínicos controlados

Los niveles séricos de transaminasas deben ser medidos antes de iniciar el tratamiento con Bicalutamida, a intervalos regulares durante los primeros cuatro meses de tratamiento, y posteriormente a intervalos periódicos. Si los síntomas o signos clínicos sugieren disfunción hepática se producen (por ejemplo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, síntomas "similar a la gripe", orina oscura, ictericia, o dolor en el cuadrante superior derecho), las transaminasas séricas, en particular, la ALT en suero, se debe medir de inmediato. Si en algún momento un paciente tiene ictericia, o sus aumentos de ALT superior a dos veces el límite superior de la normalidad, la Bicalutamida debe interrumpirse inmediatamente con un seguimiento minucioso de la función hepática

Tolerancia a la Glucosa:

Una reducción en la tolerancia a la glucosa se ha observado en los varones que reciben agonistas de la LHRH. Esto puede manifestarse como la diabetes o la pérdida del control glucémico en pacientes con diabetes preexistente. Por tanto, debería monitorearse los niveles de glucosa en sangre en pacientes tratados con Bicalutamida en combinación con agonistas LHRH

Pruebas de Laboratorio:

Las evaluaciones periódicas en suero de Antígeno Prostático Específico (PSA) pueden ser utiles en el seguimiento de la respuesta del paciente. Si aumentan los niveles de PSA durante el tratamiento con Bicalutamida, el paciente debe ser evaluado para la progresión clínica. Para los pacientes que presenten una evolución objetiva de la enfermedad, junto con un PSA elevado, puede ser considerado un período libre de tratamiento de antiandrógeno, mientras continúa con el análogo de LHRH.

4.5  INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE

INTERACCIÓN

Los estudios clínicos no han demostrado ninguna interacción entre Bicalutamida y análogos de la LHRH (goserelina o leuprolida). No hay pruebas de que Bicalutamida induzca las enzimas hepáticas. Los estudios in vitro han mostrado que R-Bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4 con menores efectos inhibitorios en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6. Los estudios clínicos han demostrado que con los niveles de co-administración de Bicalutamida, la media de midazolam (un sustrato del CYP 3A4) puede aumentar 1,5 veces (para C max) y 1,9 veces (para el AUC). Por lo tanto, se debe tener precaución cuando Bicalutamida se co-administra con sustratos CYP 3A4

Los estudios in vitro de unión a proteínas han demostrado que Bicalutamida puede desplazar a los anticoagulantes cumarínicos de los sitios de unión. Los tiempos de protrombina deben ser monitoreados de cerca en pacientes que están recibiendo anticoagulantes cumarínicos, que se inician con Bicalutamida y puede ser necesario el ajuste de la dosis del anticoagulante.

4.6   EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Embarazo Categoría X: En base a su mecanismo de acción, Bicalutamida puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Bicalutamida está contraindicado en las mujeres, incluyendo a aquellas que están o pueden quedar embarazadas. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. Si bien no hay datos en humanos sobre el uso de Bicalutamida en el embarazo y Bicalutamida no es para uso en mujeres, es importante saber que el uso materno de un inhibidor de receptor de andrógenos podría afectar al desarrollo del feto.

En estudios de reproducción animal, la descendencia masculina de ratas que recibieron dosis de 10 mg / kg / día (aproximadamente 2 / 3 de la exposición clínica a la dosis recomendada) y superiores, se observó que ha reducido la distancia ano-genital e hipospadias. Estos efectos farmacológicos se han observado con otros antiandrógenos. No se observaron efectos teratogénicos en conejos que recibieron dosis de hasta 200 mg / kg / día (aproximadamente 1 / 3 de la exposición clínica a la dosis recomendada) o las ratas que recibieron dosis de hasta 250 mg / kg / día (aproximadamente 2 veces la exposición clínica a la dosis recomendada).

Mujeres en periodo de lactancia:

La Bicalutamida no esta indicada para ser utilizado en mujeres.

4.7   EFECTOS   SOBRE   LA   CAPACIDAD   DE   CONDUCIR   O   USAR MAQUINARIAS.

Bicalutamida es poco probable que reduzca la capacidad del paciente para conducir o manejar maquinaria. Sin embargo, cabe señalar que en ocasiones se puede producir somnolencia. Todos los pacientes afectados deben tener precaución

4.8   EFECTOS ADVERSOS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otra droga y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Experiencia en ensayos clínicos

En los pacientes con cáncer de próstata avanzado tratados con Bicalutamida en combinación con un análogo LHRH, la reacción adversa más frecuente fue sofocos (53%).

En un estudio clínico multicéntrico, a doble ciego, controlado que compara Bicalutamida 50 mg una vez al día con flutamida 250 mg tres veces al día, cada uno en combinación con un análogo LHRH las siguientes reacciones adversas con una incidencia del 5% o más, independientemente de la causalidad Se han notificado

Tabla 2: Incidencia de Events Adversos (≥ 5% en cada grupo de tratamiento) con respecto a la causalidad

Urogenital

Otros efectos adversos (mayor o igual al 2%, pero inferior al 5%) en el grupo de tratamiento Bicalutamida-LHRH análogo se enumeran a continuación por sistema corporal y son en orden decreciente de frecuencia dentro de cada sistema del cuerpo independientemente de la causalidad.

Cuerpo como un todo: Neoplasia, dolor de cuello, fiebre, escalofríos, sepsis,Hernia, Quiste

Cardiovasculares: angina de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto demiocardio; paro cardíaco, trastorno de la arteria coronaria; Síncope

Digestivo: Melena, hemorragia rectal, boca seca, disfagia, trastornogastrointestinal, absceso periodontal, cáncer gastrointestinal.

Metabólicos y nutrición: Edema, aumento de BUN, creatinina mayor;Deshidratación; Gota; hipercolesterolemia.

Músculo-esqueléticos: mialgia, calambres en las piernas.

Nervioso: Hipertonía, confusión, somnolencia, disminución de la libido; Neuropatía;Nerviosismo

Aparato respiratorio: el trastorno pulmonar, asma, epistaxis, sinusitis.

Piel y anexos: piel seca, alopecia, prurito, herpes zóster, Carcinoma de piel,Trastornos de la piel

Sentidos especiales: Catarata específicas

Urogenital: disuria, urgencia urinaria, hidronefrosis, enfermedad del tracto urinario

Valores anormales de prueba de laboratorio:

Las anomalías de laboratorio entre elevados de AST, ALT, bilirrubina, urea y creatinina y la disminución de la hemoglobina y el recuento de células blancas han

Experiencia post comercialización:

Casos raros de neumonitis intersticial y la fibrosis pulmonar se han reportado con Bicalutamida

4.9   SOBREDOSIS

Los ensayos clínicos a largo plazo se han realizado con dosis de hasta 200 mg de Bicalutamida al día y estas dosis han sido bien toleradas. Una sola dosis de Bicalutamida que produce síntomas de una sobredosis que implique tratamiento de por vida, no ha sido establecida

No hay antídoto específico, el tratamiento de sobredosis debe ser sintomático.

En el tratamiento de una sobredosis con Bicalutamida, el vómito puede ser inducido si el paciente está alerta. Hay que recordar que, en esta población de pacientes, varios medicamentos pueden haber sido tomadas. El procedimiento de Diálisis, puede no ser útil ya que la Bicalutamida se une en un alto porcentaje a las proteínas plasmáticas y se metaboliza ampliamente. Se recomiendan cuidados complementarios generales, incluyendo monitorización frecuente de los signos vitales y observación estrecha del paciente.

5             PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1         PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de acción:

Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroidal. Inhibe competitivamente la acción de los andrógenos mediante la unión a receptores citosol andrógenos en el tejido diana. El carcinoma de próstata es conocido por ser sensible a los andrógenos y responde al tratamiento que contrarresta el efecto de los andrógenos y / o elimina la fuente de andrógenos.

Cuando se combina Bicalutamida con la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) en el tratamiento con análogos, la supresión de la testosterona sérica inducida por el análogo de LHRH no se ve afectada. Sin embargo, en ensayos clínicos con Bicalutamida como agente único para el cáncer de próstata, se ha observado la elevación de la testosterona y el estradiol sérico. En un subgrupo de pacientes que han sido tratados con Bicalutamida y un agonista de la LHRH, y que han interrumpido el tratamiento con Bicalutamida por progresión del cáncer de próstata avanzado, puede observarse una reducción de Antígeno Prostático Específico (PSA) y / o la mejoría clínica (fenómeno de retirada del antiandrógeno).

5.2  PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción:

Bicalutamida se absorbe bien tras la administración oral, aunque la biodisponibilidad absoluta es desconocida. La administración conjunta de Bicalutamida con alimentos no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la velocidad o el grado de absorción.

Distribución:

La Bicalutamida se une en un alto porcentaje a proteína (96%).

Metabolismo/Eliminación:

La Bicalutamida presenta un metabolismo estéreo específico. El isómero S (inactivo) se metaboliza principalmente por glucuronidación. El isómero R (activo) también sufre glucuronidación, pero es predominantemente oxidado a un metabolito inactivo seguido por glucuronidación. Tanto el producto original como los metabolito glucurónicos se eliminan en la orina y las heces. El S-enantiómero se elimina rápidamente en relación con el enantiómero R, con una proporción de enantiómero R de alrededor del 99% del total de los niveles plasmáticos del estado-estable

Tabla 1: Farmacocinética del enantiómero activo de CASODEX en varones normales y pacientes con cáncer prostático

Bicalutamida 50 mg al día en combinación con un análogo LHRH-A

En un estudio multicéntrico, doble ciego, clínico controlado, 813 pacientes con cáncer de próstata avanzado no tratados previamente fueron asignados aleatoriamente para recibir Bicalutamida 50 mg una vez al día (404 pacientes) o flutamida 250 mg (409 pacientes) tres veces al día, cada uno en combinación con análogos de la LHRH (acetato de goserelina ya sea implante o leuprolide acetato de depósito).

En un análisis realizado tras un seguimiento medio de 160 semanas se llegó a 213 (52,7%) pacientes tratados con análogos LHRH-Bicalutamida y 235 (57,5%) pacientes tratados con análogos LHRH flutamida habían muerto. No hubo diferencias significativas en la supervivencia entre los grupos de tratamiento. El índice de riesgo para el tiempo hasta la muerte (supervivencia) fue de 0,87 (intervalo de confianza 95% 0,72 a 1,05).

No hubo diferencias significativas en el tiempo en la progresión objetiva del tumor entre los grupos de tratamiento. La progresión objetiva del tumor se definió como la aparición de cualquier metástasis o el empeoramiento de las metástasis óseas existentes en la gammagrafía ósea atribuible a la enfermedad, o un aumento de un 25% o más de cualquiera metástasis extra esquelético medible existentes. El índice de riesgo para el tiempo de la progresión de Bicalutamida más análogo LHRH a la de la flutamida más análogo LHRH fue de 0,93 (intervalo de confianza 95%, 0,79 a 1,10).

La calidad de vida se evaluó mediante cuestionarios auto-administrados al paciente sobre el dolor, el funcionamiento emocional, bienestar emocional, vitalidad, limitación de la actividad, la permanencia en cama, estado general de salud, capacidad física, síntomas generales, síntomas y tratamientos relacionados. La evaluación de la calidad de vida de los cuestionarios no indicó diferencias significativas coherentes entre los dos grupos de tratamiento.

5.3         DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLÍNICA

Se realizaron estudios orales durante dos años de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras en dosis de 5, 15 o 75 mg/kg /día de Bicalutamida. Una variedad de objetivos tumorales en órganos diana fueron identificados y fueron atribuidos a la antiandrogenicidad de Bicalutamida, llamados, tumores testiculares de células intersticiales benignos (Leydig) en ratas macho, en todas las dosis (la concentración plasmática en estado estacionario con la dosis de 5 mg/kg/día es de aproximadamente 2/3 * de las concentraciones terapéuticas en humanos) y el adenocarcinoma uterino en ratas hembras a 75 mg/kg/día (aproximadamente 1 1/2 veces la concentración terapéutica humana *). No hay evidencia de hiperplasia de las células de Leydig en los pacientes, los tumores uterinos no son relevantes para la población de pacientes.

Se registró un pequeño aumento en la incidencia de carcinoma hepatocelular en ratones machos a los que se les administraron dosis de 75 mg/kg/ día de Bicalutamida (*aproximadamente 4 veces las concentraciones terapéuticas en humanos) y una mayor incidencia de adenomas benignos de células foliculares tiroideas en ratas que recibieron 5 mg/kg/día (aproximadamente 2/3* las concentraciones terapéuticas en humanos). Estos cambios neoplásicos fueron las progresiones de los cambios no neoplásicos relacionados con la inducción de enzimas hepáticas observadas en los estudios de toxicidad en animales. La inducción enzimática no se ha observado después de la administración de Bicalutamida en el hombre. No se observaron efectos tumorigénico sugerente de carcinogénesis genotóxica

Una batería completa, tanto in vitro como in vivo en las pruebas de genotoxicidad (gen de conversión de la levadura, Ames, E. coli, CHO / HGPRT pruebas, citogenético de linfocitos humanos, de micro núcleos de ratón, la rata y la médula ósea citogenética) ha demostrado que Bicalutamida no tiene actividad genotóxica. La administración de Bicalutamida puede conducir a la inhibición de la espermatogénesis. Los efectos a largo plazo de Bicalutamida en la fertilidad masculina no han sido estudiados.

Se observó que las ratas macho tratadas con 250 mg/kg/día (concentraciones terapéuticas de aproximadamente 2 veces humanos*), y un intervalo de tiempo precoital del apareamiento con éxito, aumentaron en el primer emparejamiento, pero no tiene efectos sobre la fertilidad tras el apareamiento con éxito. Estos efectos fueron revertidos a las 7 semanas después del período final 11 semanas de tratamiento.