Anuario Farmacológico

Anastrozol Comprimido Recubierto

DESCRIPCIÓN

Las tabletas de anastrozol para la administración oral contienen 1 mg de anastrozol, un inhibidor de la aromatasa no esteroidal. Está químicamente descrito como l ,3-Benzenediacetonitrilo, a, a, a ', a'-tetrametil-5-(1H-l, 2,4-triazol-1-ilmetil). Su fórmula molecular es C _l7H _l9 N ₅ y su fórmula estructural es:

Anastrozol es un polvo cristalino de color blanco a blanquecino con un peso molecular de 293,4. El Anastrozol tiene una solubilidad acuosa moderada (0,5 mg / ml a 25 ° C); la solubilidad es independiente del pH en el rango fisiológico. El Anastrozol es soluble en cloruro de metileno y acetato de etilo; muy poco soluble en agua, insoluble en n-hexano.

Las tabletas de anastrozol son de color blanco a blanquecino, circulares recubiertas, biconvexas, con la inscripción "DB02" en una cara y lisos por el otro lado

COMPOSICIÓN:

Cada comprimido recubierto contiene:

Anastrozol 1 mg

Excipientes:  Lactosa  monohidratada,  almidón  glicolato  de  sodio,  estearato  de

magnesio, povidona K-30, Opadry^® Blanco (hipromelosa, dioxido de titanio, macrogol 400), c.s.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de Acción

El crecimiento de muchos cánceres de mama se estimula o mantiene por los estrógenos. El tratamiento del cáncer de mama se cree que es hormonalmente sensible (es decir, receptor es de estrógenos y / o de progesterona positivo o receptor desconocido) se han incluido una variedad de esfuerzos para disminuir los niveles de estrógenos (ovariectomía, adrenalectomía, hipofisectomía) o inhibir los efectos del estrógeno (anti-estrógenos y los progestágenos) .Estas intervenciones llevan a la disminución de la masa tumoral o progresión del retraso del crecimiento tumoral en algunas mujeres.

En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos se derivan principalmente de la acción de la enzima aromatasa, que convierte los andrógenos suprarrenales (principalmente androstendiona y testosterona) a estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el mismo tejido del cáncer puede ser conseguido por inhibidores específicos de la enzima aromatasa.

El Anastrozol es un potente inhibidor selectivo no esteroidal de la aromatasa. Reduce significativamente las concentraciones de estradiol en el suero y no tiene ningún efecto detectable sobre la formación de los corticoides adrenales o aldosterona.

FARMACODINAMIA

Efectos sobre el estradiol

Las concentraciones séricas medias de estradiol fueron evaluadas en múltiples ensayos con dosis diarias de 0,5, 1, 3, 5 y 10 mg de anastrozol en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. Se encontró una supresión clínicamente significativa del estradiol sérico con todas las dosis. Las dosis de 1 mg o mayor resultó en la supresión de las concentraciones séricas medias de estradiol al límite inferior de la detección (3,7 pmol / L). La dosis diaria recomendada de anastrozol 1 mg redujo el estradiol en aproximadamente un 70% dentro de las 24 horas y de aproximadamente un 80% después de 14 días de la dosificación diaria. La supresión de estradiol sérico se mantuvo durante 6 días después de la cesación de la dosis única diaria con anastrozol 1 mg.

El efecto de anastrozol en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado o temprano no se ha estudiado. Debido a que la aromatización de los andrógenos suprarrenales no es una fuente importante de estradiol en las mujeres premenopáusicas, no se espera que se disminuyan los niveles de estradiol en mujeres premenopáusicas.

Efecto de los corticosteroides

En ensayos de dosis múltiples diarias con 3, 5 y 10 mg, se evaluó la selectividad de anastrozol mediante el examen de los efectos sobre la síntesis de corticosteroides. Para todas las dosis, el anastrozol no afectó la secreción de cortisol o de aldosterona basal o en respuesta a la ACTH. No es necesaria una terapia de reemplazo con mineralocorticoides o glucocorticoides con anastrozol.

Otros efectos endocrinos

En múltiples ensayos de dosificación diaria con 5 y 10 mg, se midió la hormona estimulante de la tiroides (TSH), durante la administración de anastrozol; no hubo un aumento de TSH. El anastrozol no posee actividad en la progesterona, andrógeno o estrógenos de manera directa en los animales, pero si perturba los niveles circulantes de progesterona, andrógenos y estrógenos.

FARMACOCINÉTICA:

Absorción

La inhibición de la actividad de la aromatasa se debe principalmente al anastrozol, el fármaco original. La absorción de Anastrozol tiene una concentración plasmática máxima rápida y normalmente se producen dentro de las 2 horas de la administración en condiciones de ayuno. Los estudios con fármaco radiomarcado han demostrado que el anastrozol por vía oral se absorbe bien en la circulación sistémica. Los alimentos reducen la velocidad pero no la magnitud global de la absorción de anastrozol. La media de la Cmax de anastrozol disminuyó en un 16% y el Tmax medio se retrasó 2-5 horas cuando se administró anastrozol 30 minutos después de las comidas. La farmacocinética de anastrozol es lineal en el rango de dosis de 1 a 20 mg, y no cambia con dosis repetidas. La farmacocinética del Anastrozol fue similar en pacientes y voluntarios sanos.

Distribución

Los niveles de equilibrio del estado de plasma son aproximadamente 3 a 4 veces mayores que las observadas después de una dosis única de anastrozol. Las concentraciones plasmáticas logran un estado estable en los niveles alrededor de los 7 días con una dosis única diaria. El Anastrozol se une en un 40% a las proteínas plasmáticas con un rango terapéutico.

Metabolismo

El metabolismo de anastrozol se produce por N-desalquilación, hidroxilación y glucuronidación. Tres metabolitos del anastrozol (triazol, un conjugado glucurónido de hidroxi-anastrozol, y un conjugado glucurónido de anastrozol en sí) se han identificado en el plasma humano y en la orina. El metabolito circulante principal de anastrozol, triazol, carece de actividad farmacológica. El Anastrozol inhibió reacciones catalizadas por el citocromo P450 1A2, 2C8 / 9 y 3A4 in vitro con valores de Ki, que fueron aproximadamente 30 veces superiores a la media en estado de equilibrio los valores de Cmax observados después de una dosis de 1 mg al día. El Anastrozol no tuvo ningún efecto inhibitorio sobre las reacciones catalizadas por el citocromo P450 2A6 y 2D6 in vitro. La administración de una única dosis de 30 mg / kg o múltiple de 10 mg / kg de dosis de anastrozol a sujetos sanos no tuvo efectos sobre el aclaramiento de antipirina o la recuperación urinaria de metabolitos de antipirina.

Excreción

Ochenta y cinco por ciento del anastrozol radiomarcado se recuperó en las heces y la orina. El metabolismo hepático cuenta con aproximadamente el 85% de la eliminación de anastrozol. La eliminación renal representa aproximadamente el 10% del aclaramiento total. La eliminación de vida media de anastrozol es de 50 horas.

Población Especial: Efecto del sexo y edad

La farmacocinética del anastrozol ha sido investigada en mujeres voluntarias posmenopáusicas y en pacientes con cáncer de mama. No se observaron efectos en la edad en el rango de <50 y> 80 años.

Efecto de la Raza

Los niveles séricos de estradiol y sulfato de estrona fueron similares entre las mujeres caucásicas posmenopáusicas y japonesas que recibieron 1 mg de anastrozol al día durante 16 días. El estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas de Anastrozol medio mínimo en mujeres japonesas y caucásicas posmenopáusicas fueron de 25,7 y 30,4 ng / mL respectivamente.

Efecto de la insuficiencia renal

La farmacocinética del anastrozol ha sido investigada en sujetos con insuficiencia renal. El aclaramiento renal de anastrozol disminuyó proporcionalmente con el aclaramiento de creatinina y fue de aproximadamente 50% menor en los voluntarios con insuficiencias renales graves (aclaramiento de creatinina <30 ml/min/1.73m ²⁾ en comparación con los controles. El aclaramiento total se redujo sólo en un 10%. No es necesario ajustar la dosis para la insuficiencia renal. [Ver

Dosis y Administración y Uso en poblaciones específicas]

Efecto de la insuficiencia hepática

La farmacocinética del anastrozol ha sido investigada en sujetos con cirrosis hepática relacionada con el abuso del alcohol. El aclaramiento oral aparente (CL / F) de Anastrozol fue de aproximadamente 30% menos en sujetos con cirrosis hepática estable que en los sujetos control con función hepática normal. Sin embargo, estas concentraciones plasmáticas se mantuvieron dentro de los rangos de valores observados en sujetos normales. El efecto de la insuficiencia hepática grave no ha sido estudiado. No es necesario ajustar la dosis necesaria para la cirrosis hepática estable. [Ver Dosis y Administración y Uso en poblaciones específicas]

ESTUDIOS CLÍNICOS

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas

Un estudio multicéntrico, doble ciego (ATAC) asignó al azar de 9.366 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama operable al tratamiento adyuvante con anastrozol 1 mg al día, 20 mg de tamoxifeno al día, o una combinación de los dos tratamientos durante cinco años o hasta la recurrencia de la enfermedad. El objetivo primario del ensayo fue la supervivencia libre de enfermedad (es decir, el tiempo de ocurrencia de una recurrencia a distancia o local, o cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa). Los objetivos secundarios del estudio incluyeron supervivencia libre de enfermedad a distancia, la incidencia de cáncer de mama contralateral y la supervivencia global. Con una mediana de seguimiento de 33 meses, la combinación de anastrozol y tamoxifeno no mostró ningún beneficio en la eficacia en comparación con el tamoxifeno en todos los pacientes, así como en los receptores positivos de la subpoblación hormonas. Esta parte del tratamiento se suspendió a partir del ensayo.

Características demográficas y basales fueron similares entre los tres grupos de tratamiento (ver Tabla 1).

Tabla 1 - Características demográficas y de referencia para el ensayo ATAC

Otros Tratamientos (%) antes de la aleatorización

¹  Incluye los pacientes que fueron receptores de estrógeno (ER) positivo o receptor de progesterona (PgR) positiva, o ambos positivos

² Incluye los pacientes con ambos ER  negativos y estado del receptor PgR negativo

³ Incluye todas las demás combinaciones de ER y el estado del  receptor PgR desconocido

⁴  Entre los pacientes que tenían conservación de la mama, la radioterapia se administró a 95,0% de los pacientes en el grupo con anastrozol, 94,1% en el grupo de tamoxifeno y el 94,5% en el grupo de anastrozol más tamoxifeno.

* N = Número de pacientes asignados al tratamiento al azar

** El grupo de combinación fue suspendido debido a la falta de beneficio de la eficacia a los 33 meses de seguimiento

Los pacientes en el grupo de monoterapia con el ensayo ATAC fueron tratados durante una media de 60 meses (5 años) y seguidos durante una media de 68 meses. La supervivencia libre de enfermedad en la intención de tratar a la población fue significativamente mejor [Razón de riesgo (HR) = 0,87, IC 95%: 0,78, 0,97, P = 0,0127 en el grupo de anastrozol en comparación con el grupo con tamoxifeno. La subpoblación de hormonas con receptor positivo representa alrededor del 84% de los pacientes incluidos en el ensayos, la supervivencia libre de enfermedad fue también significativamente mejor (HR = 0,83, IC 95%: 0,94, 0,73 p = 0,0049) en el grupo con anastrozol en comparación con el grupo con tamoxifeno.

Los datos de supervivencia a los 68 meses de seguimiento se presentan en la Tabla 3.

En el grupo de pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante previa (N = 698 para anastrozol y N = 647 para tamoxifeno), la razón de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad fue de 0,91 (IC 95%: 0,73 a 1,13) en el grupo de anastrozol en comparación con el grupo de tamoxifeno.

La frecuencia de los eventos individuales en la población con intención de tratamiento y la subpoblación con receptores positivos a la hormona se describen en la Tabla 2.

Tabla 2 - Todos los Eventos de recurrencia y muerte *

^a pacientes pueden caer en más de una categoría. N = Número de pacientes asignados al azar

* El grupo de combinación fue suspendido debido a la falta de beneficios en la eficacia a 33 meses de seguimiento

Tabla 3 - Tabla 9 - Resumen de eficacia ATAC

* El grupo de combinación fue suspendido debido a la falta de beneficio de la eficacia a 33 meses de seguimiento.

Terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado

Dos estudios clínicos doble-ciego, bien controlados con un diseño similar (0030, un estudio de América del Norte y el 0027, un estudio principalmente europeo) se llevaron a cabo para evaluar la eficacia de anastrozol frente al tamoxifeno como terapia de primera línea de receptores positivos de hormonas, o por receptores desconocido localmente de cáncer de mama metastásico o avanzado en mujeres posmenopáusicas. Un total de 1021 pacientes entre las edades de 30 y 92 años fueron aleatorizados para recibir tratamiento según el ensayo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 1 mg de anastrozol una vez al día o 20 mg de tamoxifeno una vez al día. Los criterios principales para ambos ensayos fueron el tiempo hasta la progresión del tumor, la tasa de respuesta objetiva del tumor, y la seguridad.

La demografía y las características basales, incluyendo los pacientes que tenían enfermedades medibles y no medibles, los pacientes que recibieron terapia adyuvante anteriores, la localización de la enfermedad metastásica y el origen étnico fueron similares para los dos grupos de tratamiento en ambos ensayos. La siguiente tabla resume el estado del receptor de la hormona en la entrada para todos los pacientes aleatorizados en los ensayos 0030 y 0027.

Tabla 4: Características demográficas y otras características de referencia:

Número (%) de los sujetos

ER = receptor de estrógeno:; PgR = receptor de progesterona

Para los criterios principales de valoración, el ensayo 0030 mostró que anastrozol tenían una ventaja estadísticamente significativa sobre el tamoxifeno (p = 0,006) para el tiempo de la progresión del tumor, las tasas de respuesta objetiva del tumor fueron similares para anastrozol y tamoxifeno. El ensayo 0027 mostró que anastrozol y tamoxifeno tenían tasas similares de respuesta objetiva del tumor y el tiempo hasta la progresión tumoral (ver Tabla 5

En la Tabla 5 se resumen los resultados del ensayo 0030 y el 0027 para los criterios de valoración de eficacia principal

CR = Respuesta completa

PR = Respuesta Parcial

IC = Intervalo de Confianza

LCL = Límite inferior de confianza

¹ Tamoxifeno: Anastrozol

² ranking de logaritmo a Dos caras

³ anastrozol: Tamoxifeno

Los resultados de las variables secundarias de tiempo para el fracaso del tratamiento, la duración de la respuesta del tumor, y la duración del beneficio clínico apoyan los resultados de las variables de eficacia primaria. Hubo pocas muertes ocurridas durante el tratamiento en ambos ensayos como para extraer conclusiones sobre las diferencias de la supervivencia global.

Terapia de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que tenían progresión de la enfermedad tras la terapia con Tamoxifeno

El Anastrozol fue estudiado en dos ensayos clínicos bien controlados (0004, un estudio Norteamericano , 0005, un estudio principalmente europeo) en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que tuvieron una progresión de la enfermedad después del tratamiento con tamoxifeno, ya sea para el cáncer de mama temprano o avanzado. Algunos de los pacientes habían recibido tratamiento citotóxico anterior. La mayoría de los pacientes fueron ER-positivo, una fracción más pequeña fue ER-desconocido o ER-negativos, los pacientes ER-negativo eran elegibles sólo si hubieran tenido una respuesta positiva al tamoxifeno. Los pacientes elegibles con y sin enfermedad medible fueron aleatorizados para recibir una dosis diaria única de 1 mg o 10 mg de anastrozol o el acetato de megestrol 40 mg cuatro veces al día. Los estudios fueron doble ciego con respecto a anastrozol. El tiempo hasta la progresión y la respuesta objetiva (sólo los pacientes con enfermedad medible podrían considerarse respondedores parciales) fueron las variables principales de eficacia. Las tasas de respuesta objetiva se calcularon sobre la base de los criterios de la Unión International de Control del Cáncer (UICC). También se calcularon la tasa de enfermedad estable prolongada (más de 24 semanas) , la tasa de progresión y la supervivencia.

Los dos ensayos incluyeron más de 375 pacientes; datos demográficos y otras características basales fueron similares para los tres grupos de tratamiento en cada ensayo. Los pacientes en el ensayo de 0005 habían respondido mejor al tratamiento con tamoxifeno anteriormente. De los pacientes que habían entrado en la terapia previa con tamoxifeno para la enfermedad avanzada (58% en el Ensayo 0004 y el 57% en el Ensayo 0005), el 18% de estos pacientes en el ensayo 0004 y el 42% en el Ensayo 0005 fueron notificados por el investigador principal que habían respondido. En el Ensayo 0004, el 81% de los pacientes con ER positivo, 13% eran ER-desconocido, y 6% de ER-negativo. En el Ensayo 0005, el 58% de los pacientes con ER positivos, 37% eran ER-desconocido, y el 5% ER negativo. En el Ensayo 0004, el 62% de los pacientes tenían enfermedad medible, frente al 79% en el Ensayo 0005. Los sitios de metástasis fueron similares entre los grupos de tratamiento para cada ensayo. En promedio, el 40% de los pacientes tenían metástasis de tejidos blandos, el 60% tenían metástasis en los huesos, y el 40% tenía metástasis visceral (15% del hígado).

Los resultados de eficacia de los dos estudios fueron similares a los presentados en la tabla 6, en ambos estudios no se observaron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento con respecto a cualquiera de los parámetros de eficacia que se encuentran enlistados en la tabla a continuación.

Tabla 6: Resultados de eficacia del tratamiento de segunda línea

* Los pacientes sobrevivientes

Cuando los datos de los dos ensayos controlados se combinan, las tasas de respuesta objetiva y mediana del tiempo hasta la progresión y la muerte fueron similares en los pacientes asignados al azar a anastrozol 1 mg y el acetato de megestrol. En estos datos, no hay indicios de que 10 mg de anastrozol sean superiores a 1 mg de anastrozol.

Tabla 7: Resultados combinados de eficacia de los tratamientos de segunda línea

Las tasas de respuesta objetiva y tiempo medio hasta la progresión y la muerte con anastrozol 1 mg fueron similares al acetato de megestrol para las mujeres mayores o menores de 65 años. Hubo pocos pacientes no-blancos en el estudio como para sacar conclusiones sobre las diferencias de las respuestas entre razas.

INDICACIONES Y USO

Tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres post menopaúsicas cuya enfermedad ha progresado después del tratamiento con tamoxifeno u otros antiestrogénicos.

No se ha demostrado la eficacia de anastrozol en pacientes con receptores de estrógeno negativos, a menos que hayan presentado previamente una respuesta clínica positiva al tamoxifeno.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama invasivo incipiente en mujeres postmenopáusicas con receptores de estrógenos positivos que no puedan recibir un tratamiento con tamoxifeno debido a un elevado riesgo de tromboembolia o anormalidades endometriales.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama incipiente en mujeres postmenopáusicas con receptores hormonales positivos que han recibido un tratamiento adyuvante con el tamoxifeno durante 2 a 3 años.

CONTRAINDICACIONES

El embarazo y las mujeres premenopáusicas

Anastrozol puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada y no ofrece ningún beneficio clínico para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama. El anastrozol está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con anastrozol. Si se utiliza Anastrozol durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto o del riesgo potencial de pérdida del embarazo. [Véase Uso en poblaciones específicas]

Hipersensibilidad

El anastrozol está contraindicado en cualquier paciente que haya mostrado una reacción de hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los excipientes. Dentro de las reacciones observadas se incluyen anafilaxis, angioedema y urticaria. [Ver

Reacciones Adversas

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES Evento cardiovascular Isquémico

En las mujeres con las enfermedades cardiacas isquémicas pre-existentes, se observó una mayor incidencia de eventos isquémicos cardiovasculares con anastrozol en el ensayo ATAC (17% de los pacientes con anastrozol y el 10% de los pacientes con tamoxifeno). Considere los riesgos y beneficios de la terapia de anastrozol en pacientes con las enfermedades cardiacas isquémicas pre-existentes. [Ver Reacciones Adversas]

Efectos en los huesos

Los resultados del estudio ATAC del subestudio de los huesos a los 12 y los 24 meses demostró que los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una reducción media de la densidad mineral ósea tanto en la columna lumbar como en la cadera total (BMD) en comparación con el valor basal. Los pacientes que reciben tamoxifeno tenían un aumento medio en la BMD tanto la columna lumbar como en la cadera total en comparación con la BMD basal.

Colesterol

Durante el ensayo ATAC, hubo un aumento en los informes de colesterol sérico elevado en los pacientes que recibieron anastrozol en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno (9% frente al 3,5%, respectivamente).

TOXICOLOGÍA NO-CLÍNICA:

Carcinogénesis

Un estudio de carcinogénesis en ratas convencionales en dosis de 1.0 a 25 mg / kg / día (aproximadamente 10 a 243 veces la dosis máxima humana diaria recomendada en mg / m ²⁾ que se administró por sonda oral durante un máximo de dos años reveló un aumento en la incidencia de adenoma hepatocelular y carcinoma uterino y pólipos del estroma en hembras y adenomas tiroideos en machos a la dosis más alta. Un aumento relacionado a la dosis se observó en la incidencia de hiperplasia de ovario y de útero en las mujeres. A los 25 mg / kg / día, el nivel del plasma AUC0-24 horas en las ratas fue 110 a 125 veces más alto que el nivel exhibido en voluntarios posmenopáusicos a la dosis recomendada. Un estudio de carcinogenicidad por separado en ratones con dosis orales de 5 a 50 mg / kg / día (alrededor de 24 a 243 veces la máxima dosis humana diaria recomendada en mg / m ²⁾ durante un máximo de dos años produjo un aumento en la incidencia de estroma ovárico benigno, de células epiteliales y tumores de la granulosa en todas las dosis. Un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de la hiperplasia de ovario también se observó en ratones hembras. Estos cambios en el ovario consideran los efectos específicos de los roedores a la inhibición de la aromatasa y son de dudosa importancia para los seres humanos. La incidencia de linfosarcoma fue mayor en los machos y hembras en la dosis más alta. A los 50 mg / kg / día, los niveles plasmáticos de AUC en ratones fueron de 35 a 40 veces más altos que el nivel exhibido en voluntarias posmenopáusicas a la dosis recomendada.

Mutagénesis

Anastrozol no ha demostrado ser mutagénico en ensayos in vitro (E. coli, bacterias y pruebas de Ames, ensayo de mutación genética CHO-K1) o clastogénico o in vitro (aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos) o in vivo (ensayo de micronúcleos en ratas).

Deterioro de la Fertilidad

La administración oral de anastrozol a ratas hembras (desde 2 semanas antes del apareamiento hasta el día 7 de embarazo) producen incidencia significativa de la infertilidad y la reducción del número de embarazos viables a 1 mg / kg / día (aproximadamente 10 veces la dosis humana recomendada en mg / m ² base y 9 veces mayor que el AUC _0-24 h en voluntarias posmenopáusicas a la dosis recomendada). Pre-implantación de la pérdida de huevos o el feto se incrementó en dosis iguales o superiores a 0,02 mg / kg / día (aproximadamente una quinta parte de la dosis humana recomendada en mg / m ^2). La recuperación de la fertilidad se observó después de un periodo de 5 semanas de no dosificación, que siguió a 3 semanas de dosificación. No se sabe si estos efectos observados en ratas hembras son indicativos de alteración en la fertilidad en humanos.

Estudios de dosis múltiples en ratas con  anastrozol durante 6 meses a dosis iguales o superiores a 1 mg / kg / día (lo que produce el plasma anastrozol C _ssmax y AUC _{0-24 horas} que fueron 19 y 9 veces superiores a los valores respectivos se encuentran en voluntarias posmenopáusicas a la dosis recomendada) dio lugar a

la hipertrofia de los ovarios y la presencia de quistes foliculares. Además, se observaron cuello hiperplásicos en estudios de perros hembras en estudios de 6 meses que recibieron dosis iguales o superiores a 1 mg / kg / día (lo que produce

el plasma anastrozol C _ssmax y AUC _{0-24 horas} que fueron 22 veces y 16 veces más alto que los valores respectivos encontrados en las mujeres posmenopáusicas con la dosis recomendada). No se sabe si estos efectos sobre los órganos reproductivos de los animales se asocian con alteración de la fertilidad en las mujeres premenopáusicas.

USO DE LA POBLACIÓN ESPECÍFICA:

Embarazo

Embarazo Categoría X [véase Contraindicaciones]

El Anastrozol puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada y no ofrece ningún beneficio clínico para las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama. El anastrozol está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. En el estudio con animales, el anastrozol causo problemas en la preñez, el aumento de la pérdida del embarazo, y los signos de retraso en el desarrollo fetal. No hay estudios del uso de anastrozol en mujeres embarazadas. Si se utiliza Anastrozol durante el embarazo, o si el paciente se queda embarazada mientras recibe este medicamento, la paciente debe ser informada del daño potencial para el feto y el riesgo potencial de pérdida del embarazo.

Madres lactantes

No se sabe si el anastrozol se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a la tumorigenicidad del anastrozol mostrada en los estudios con animales, o la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o discontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Uso pediátrico

La seguridad y eficacia de anastrozol en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico

En los estudios 0030 y 0027 alrededor del 50% de los pacientes eran mayores de 65 años. Los pacientes mayores de 65 años de edad tuvieron una mejor respuesta moderadamente a los tumores y el tiempo hasta la progresión del tumor que los pacientes menores de 65 años de edad, independientemente del tratamiento al azar. En los estudios 0004 y 0005 el 50% de los pacientes eran mayores de 65 años. Las tasas de respuesta y el tiempo de progresión fueron similares para los mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal

Dado que sólo el 10% de anastrozol se excreta sin cambios por la orina, la insuficiencia renal no influye en el aclaramiento corporal total. El ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal no es necesario [véase Dosis y

Administración y Farmacología Clínica].

Insuficiencia hepática

Las concentraciones plasmáticas de anastrozol en los sujetos con cirrosis hepática se encontraban dentro del rango de concentraciones observadas en sujetos normales en todos los ensayos clínicos. Por lo tanto, un ajuste de dosis no es necesario en pacientes con cirrosis hepática estable. Anastrozol no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave [véase Dosis y Administración y Farmacología Clínica].

REACCIONES ADVERSAS

Terapia adyuvante

Los datos de la reacción adversa de la terapia adyuvante se basan en el ensayo con adyuvante (ver Estudios clínicos). La duración media del tratamiento adyuvante para la evaluación de la seguridad fue de 59,8 meses y 59,6 meses para los pacientes que recibieron 1 mg de anastrozol y 20 mg de tamoxifeno, respectivamente. Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquier grupo de tratamiento durante el tratamiento o dentro de los 14 días siguientes a la finalización del tratamiento se presentan en la tabla 8.

Tabla 8 - Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquier grupo de tratamiento durante el tratamiento, o dentro de los 14 días siguientes a la finalización del tratamiento

COSTART Codificación de los signos por Tesauro de términos de reacción adversa. N = Número de pacientes que recibieron el tratamiento.

*   Un paciente puede haber tenido más de un evento adverso, incluyendo más de un evento adverso en el sistema mismo cuerpo.

~Hemorragia vaginal sin otro diagnóstico

**  El grupo combinado fue suspendido debido a la falta de eficacia a los 33 meses de seguimiento. Algunos eventos adversos y las combinaciones de efectos adversos se han especificado de forma prospectiva para el análisis, basado en las propiedades farmacológicas conocidas y efectos secundarios de los perfiles de los dos fármacos (ver Tabla 9).

Tabla 9: Número de pacientes con eventos adversos Pre especificados en un ensayo de ATAC¹

¹ pacientes con eventos múltiples en la misma categoría se cuentan una sola vez en esa categoría.

² Se refiere a síntomas articulares, como alteraciones de las articulaciones, artritis, artrosis y artralgia.

³ Porcentajes calculados sobre el número de pacientes con un útero intacto al inicio del estudio.

Eventos cardiovasculares Isquémicos

Entre los grupos de tratamiento en la población total de 6.186 pacientes, no hubo diferencia estadísticamente significativa en eventos cardiovasculares isquémicos (4% anastrozol frente a 3% tamoxifeno). En la población general, la angina de pecho se reportó en 71 / 3092 (2,3%) pacientes del grupo de anastrozol y 51/3094

(1,6%) pacientes en el grupo de tamoxifeno; se reportaron infartos al miocardio en 37 / 3092 (1,2%) del grupo de pacientes con anastrozol y 34/3094 (1,1%) pacientes en el grupo con tamoxifeno.

En las mujeres con enfermedades isquémicas del corazón pre-existentes 465/6186 (7,5%), la incidencia de eventos isquémicos cardiovasculares fue del 17% en pacientes tratados con anastrozol y de 10% en pacientes tratados con tamoxifeno. En esta población de pacientes, la angina de pecho se informó en 25/216 (11,6%) pacientes que recibieron anastrozol y 13/249 (5,2%) pacientes que recibieron tamoxifeno, el infarto al miocardio se informó en 2 / 216 (0,9%) pacientes que recibieron anastrozol y 8 / 249 (3,2%) pacientes que recibieron tamoxifeno.

Resultados en la densidad ósea mineral

Los resultados del estudio ATAC del subestudio óseo a los 12 y los 24 meses demostró que los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una reducción media tanto en la densidad mineral ósea (BMD) tanto en columna lumbar como en cadera total en comparación con el valor basal. Los pacientes que reciben tamoxifeno tenían un aumento medio de la BMD tanto en la columna lumbar como en la cadera total en comparación con la BMD basal.

Colesterol

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un aumento en la hipercolesterolemia (278 [9%]) en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno (108 [3,5%]).

Otras reacciones adversas

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un incremento en trastornos de las articulaciones (como la artritis, artrosis y artralgia), en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno. Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron un aumento en la incidencia de las fracturas (especialmente las fracturas de la columna vertebral, cadera y muñeca) [315 (10%)] en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno [209 (7%)].

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una mayor incidencia del síndrome del túnel carpiano [78 (2,5%)] en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno [22 (0,7%)].

El sangrado vaginal fue más frecuente en los pacientes tratados con tamoxifeno frente a los pacientes tratados con anastrozol de 317 (10%) frente a 167 (5%), respectivamente.

Los pacientes que recibieron anastrozol tuvieron una menor incidencia de los sofocos, sangrado vaginal, flujo vaginal, cáncer de endometrio, eventos tromboembólicos venosos y eventos cerebrovasculares isquémicos en comparación con los pacientes que recibieron tamoxifeno.

Primera línea de tratamiento

Los eventos adversos que ocurren con una incidencia de al menos 5% en cualquier grupo de tratamiento de los ensayos 0030 y 0027 durante o dentro de dos semanas del final del tratamiento se muestran en la tabla10.

Tabla 10: Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de al menos 5% en los ensayos 0030 y 0027

^aUn paciente puede haber tenido más de un evento adverso.

Experiencias adversas menos frecuentes en pacientes tratados con anastrozol l mg, ya sea en ensayo 0030 o del ensayo 0027 fueron similares a los reportados para la terapia de segunda línea.

Con base a los resultados de la terapia de segunda línea y del perfil de seguridad del tamoxifeno, la incidencia de 9 categorías de eventos adversos pre-especificados que podrían tener potenciales relaciones con las causas de una o de ambas terapias debido a su farmacología, se analizaron estadísticamente y se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento.

Tabla 11: Número de pacientes con reacciones adversas pre-especificadas en los ensayos 0030 y 0027

Número (n) y porcentaje de pacientes

Grupo de Eventos Adversos ^a

^a pacientes puede haber tenido más de un evento adverso

^b Incluye embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis venosa retiniana

^c Incluye un infarto de miocardio, isquemia de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral e infarto cerebral

Tratamiento de segunda línea

Anastrozol fue generalmente bien tolerado en los dos ensayos clínicos controlados, (es decir, ensayos 0004 y 0005), con menos de 3,3% de los pacientes tratados con anastrozol y 4.0% de los pacientes tratados con acetato de megestrol de retiro del ensayo debido a un evento adverso.

El principal evento adverso, más común con anastrozol que con acetato de megestrol fue la diarrea. Los eventos adversos informados en más del 5% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento en estos dos ensayos clínicos bien controlados, independientemente de la causalidad, se presentan a continuación:

Tabla 12 - Número (n) y porcentaje de pacientes con eventos adversos ~

~Un paciente puede tener más de un evento adverso.

Otras reacciones adversas de menor frecuencia (2% a 5%), en pacientes tratados con anastrozol l mg, ya sea en ensayo 0004 o ensayo 0005 se enumeran a continuación. Estas reacciones adversas se enumeran por sistema corporal y se encuentran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada sistema del cuerpo independientemente de la causalidad evaluada.

Cuerpo en general: el síndrome de la gripe, fiebre, dolor de cuello, malestar,lesiones accidentales, infecciones

Cardiovasculares: Hipertensión, tromboflebitis

Hepática: aumento de gamma GT, aumento de SGOT, aumento de SGPT