Anuario Farmacológico

NOMBRE DEL PRODUCTO

Palivizumab

NOMBRE COMERCIAL

Synagis

DESCRIPCION

Palivizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 dirigido a un epitope en el sitio antigénico  A de la proteína de fusión del virus respiratorio sincicial (VRS).

Este anticuerpo monoclonal humanizado se compone en un 95% de secuencias aminoacídicas humanas y en un 5% de secuencias aminoacídicas murinas. Palivizumab se compone de dos cadenas pesadas y de dos cadenas livianas  que tienen un  peso molecular de aproximadamente 148.000 Daltons.

Palivizumab se expende como producto liofilizado estéril para la reconstitución con agua estéril para la inyección intramuscular. Una vez reconstituido, el Palivizumab contiene los siguientes excipientes: 47 mM de histidina, 3,0 mM de glicina y 5,6% de manitol y el ingrediente activo, palivizumab, en una concentración de 100 miligramos por mL. La solución reconstituida debe aparecer clara o levemente opalescente.

INDICACIONES

Palivizumab está indicado para la prevención de la enfermedad respiratoria grave baja causada por el virus respiratorio sincicial (VRS) en pacientes pediátricos de alto riesgo de enfermedad por VRS.

La seguridad y la eficacia fueron establecidas en lactantes con broncodisplasia pulmonar (BDP), lactantes con historia de prematurez (35 semanas o menos de edad gestacional), y niños con  cardiopatía congénita (CC) hemodinámicamente significativa.

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

La dosis recomendada de palivizumab es de 15 mg/kg de peso corporal, administrados una vez al mes durante períodos anticipados de riesgo de VRS en la comunidad. La primera dosis se debe administrar antes del comienzo de la temporada de VRS y las dosis subsecuentes se deben administrar mensualmente a través de la temporada del VRS. En climas templados, la temporada de VRS comienza típicamente en los meses de otoño y se extiende hasta la primavera, sin embargo, se han reportado casos durante el verano. En climas tropicales, la temporada de VRS coincide con la estación de lluvias. Para evitar el riesgo de reinfección, se recomienda que los niños que reciben palivizumab que se infectan con VRS continúen recibiendo dosis mensuales de palivizumab durante la temporada de VRS.

Palivizumab se administra en una dosis de 15 mg/kg una vez al mes en inyección intramuscular, preferiblemente en la zona anterolateral del muslo. El músculo glúteo no se debe utilizar rutinariamente como sitio de inyección debido al riesgo de daño al nervio ciático. La inyección se debe preparar usando técnica aséptica estándar. La dosis por mes = peso del paciente (kg) x 15 mg/kg + 100 mg/mL de palivizumab. Los volúmenes de inyección sobre 1 mL deben ser administrados en dosis dividida.

Palivizumab reconstituido debe ser administrado por inyección intramuscular solamente.

Palivizumab no se debe mezclar con ninguna medicación o diluyentes con excepción del agua estéril para inyección.

Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas, se deben usar agujas y jeringuillas desechables. No reutilice las jeringuillas y las agujas.

Preparación para la administración

Nota: Tanto el frasco de 50 mg como de 100 mg contienen un sobrellenado para permitir el retiro de 50 mg o 100 mg, respectivamente, cuando se reconstituye siguiendo las indicaciones descritas a continuación.

Frasco de 50 mg

• Para reconstituir, quite el sello del tapón del frasco y limpie el tapón de goma con  etanol al 70% o equivalente.

• Agregue lentamente 0,6 mL de agua estéril para inyección a un frasco de 50 mg. El frasco se debe rotar suavemente por 30 segundos para evitar hacer espuma. NO SACUDA O AGITE  EL FRASCO.

• Palivizumab reconstituido debe ser preparado a temperatura ambiente, esperando 20 minutos hasta que la solución clarifique.

• Palivizumab reconstituido no contiene preservantes y  debe ser administrado en el plazo de seis horas de la reconstitución.

• Frasco no reutilizable, de uso único. Deseche el contenido inutilizado.

Cuando se reconstituye según lo recomendado, la solución contiene palivizumab 100 mg/mL.

Frasco de 100 mg

• Para reconstituir, quite el sello del tapón del frasco y limpie el tapón de goma  con etanol al 70% o equivalente.

• Agregue lentamente 1,0 mL de agua estéril para inyección a un frasco de 100 mg. El frasco se debe revolver suavemente por 30 segundos para evitar hacer espuma. NO SACUDA O AGITE  EL FRASCO.

• Palivizumab reconstituido debe ser preparado a temperatura ambiente y esperar 20 minutos hasta que la solución clarifique.

• Palivizumab reconstituido no contiene preservantes y debe ser administrado en el plazo de seis horas de la reconstitución.

• Frasco no reutilizable, de uso único. Deseche el contenido inutilizado.

Cuando se reconstituye según lo recomendado, la solución contiene palivizumab 100 mg/mL.

CONTRAINDICACIONES

Palivizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Palivizumab o a alguno de sus excipientes. Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros anticuerpos monoclonales humanizados.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Se han reportado reacciones alérgicas, incluyendo muy raras anafilaxias y shock anafiláctico, luego de la administración de Palivizumab. En algunos casos, se han reportado mortalidades (ver REACIONES ADVERSAS /Experiencia post marketing).

La medicación para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad severas incluyendo la anafilaxia y shock anafiláctico debe estar disponible para uso inmediato tras el uso de Palivizumab. Si una reacción de hipersensibilidad severa ocurre, la terapia con Palivizumab debe ser discontinuada. Como con otros agentes administrados a esta población, si ocurren reacciones leves, debe tenerse precaución al volver a administrar Palivizumab.

Como con cualquier inyección intramuscular, el palivizumab se debe administrar con precaución a los pacientes con trombocitopenia o cualquier trastorno de coagulación.

El frasco de uso único de Palivizumab no contiene preservantes. Las inyecciones se deben administrar en el plazo de seis horas después de la reconstitución.

Una infección aguda moderada a severa o una enfermedad febril puede hacer recomendable postergar el uso de Palivizumab, a menos que, en la opinión del médico, el no uso de Palivizumab signifique un mayor riesgo. Una enfermedad febril leve, tal como una infección respiratoria alta leve, generalmente no es razón para diferir la administración de Palivizumab.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

No se han realizado estudios formales de interacción droga-droga, no obstante no se ha descrito ninguna interacción hasta la fecha. En el estudio IMpact RSV, las proporciones de pacientes en los grupos placebo y Palivizumab que recibieron las vacunas rutinarias de la niñez, vacuna contra la gripe, broncodilatadores o corticoesteroides, fueron similares y no se observó incremento de reacciones adversas en ninguno de los pacientes que recibí­an estos agentes, en cualquiera de los dos grupos.

Puesto que el anticuerpo monoclonal es especí­fico para VRS, no se espera que el Palivizumab interfiera con la respuesta inmune a las vacunas, incluyendo vacunas a  virus vivos.

EMBARAZO

Palivizumab no está indicado para el uso en adultos y no se han realizado  estudios de reproducción en animales. Tampoco se sabe si el Palivizumab puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada o si pudiera afectar su capacidad reproductiva.

REACCIONES ADVERSAS

Estudio IMpact-VRS

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) reportadas en los estudios profilácticos pediátricos con los cuales se estudió a lactantes prematuros con o sin displasia broncopulmonar (DBP) fueron similares en los grupo placebo y palivizumab. La mayoría de las RAM fueron transitorias y de leves a moderadas en severidad.

Los eventos adversos cuya causa al menos, está posiblemente relacionada a palivizumab (RAM) se muestran por sistema y frecuencia (común > 1/100 a < 1/10) (no común >1/1000 a £1/100) en los estudios realizados en prematuros y pacientes pediátricos con displasia broncopulmonar y pacientes con enfermedad cardíaca congénita (tablas 1 y 2 respectivamente)

*Para la descripción completa del estudio, ver sección Clínica

Estudio CHD

En el estudio randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de profilaxis de la enfermedad por VRS en niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa, la proporción de sujetos en los grupos placebo y palivizumab que experimentaron cualquier evento adverso o eventos adversos serios fueron similares. No se observó ninguna diferencia significativa en morbilidad o mortalidad.

*Para la descripción completa del estudio, ver sección Clínica

Estudio de Extensión de la Dosis

No se reportaron eventos adversos que se consideraran relacionados a palivizumab ni tampoco se reportaron muertes en este estudio.

Inmunogenicidad

En el estudio Impact-VRS, la incidencia de anticuerpos anti-palivizumab luego de la cuarta inyección fue de 1.1% en el grupo placebo y 0.7% en el grupo palivizumab. En los pacientes pediátricos que recibieron palivizumab para una segunda temporada, uno de los cincuenta y seis pacientes tuvo un bajo título de reactividad transitorio. Esta reactividad no se asoció a eventos adversos o a alteración en las concentraciones séricas de palivizumab. La inmunogenicidad no fue evaluada en el estudio de CHD.

En el Estudio de Extensión de Dosis, se observaron niveles bajos, transitorios de anticuerpos antipalivizumab en un niño, después de la segunda dosis de palivizumab, y que cayeron a niveles imperceptibles a la quinta y séptima dosis.

Experiencia Post-marketing

Los siguientes eventos adversos se han reportado con terapia con palivizumab. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fidedigna su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición a palivizumab (ver también ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Trombocitopenia

Trastornos del sistema inmune

Anafilaxis, shock anafiláctico (en algunos casos, se han reportado mortalidades).

Trastornos del sistema nervioso

Convulsión

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Urticaria

El esquema de tratamiento con Palivizumab y los eventos adversos se monitorearon en un grupo de casi 20.000 lactantes seguidos a través de un registro de cumplimiento del paciente, el programa REACH. De este grupo, 1250 lactantes enrolados recibieron 6 inyecciones, 183 lactantes recibieron 7 inyecciones, y 27 lactantes recibieron 8 o 9 inyecciones cada uno, respectivamente. Los eventos adversos observados en los pacientes de este registro después de la sexta o más dosis así como a través de la vigilancia rutinaria post-comercialización fueron similares en características y frecuencia a los ocurridos después de las 5 dosis iniciales.

SOBREDOSIFICACION

En estudios clínicos, tres niños recibieron una sobredosis de más de 15 mg/kg. Estas dosis fueron 20.25 mg/kg, 21.1 mg/kg y 22.27 mg/kg. No se identificaron consecuencias médicas en estas circunstancias.

De la experiencia post-comercialización, sobredosis tan altas como 60 mg/kg se han reportado sin ningún evento adverso médico.

FARMACOLOGIA CLINICA

Mecanismo de acción

Palivizumab exhibe una actividad neutralizante contra VRS y de inhibición de su fusión. Estas actividades inhiben la replicación de VRS en experimentos de laboratorio. Aunque cepas de VRS resistentes pueden ser aisladas en estudios de laboratorio, un panel de cepas de VRS aisladas en la clínica pudo ser neutralizado por el Palivizumab en su totalidad. Concentraciones séricas de Palivizumab de aproximadamente 30 mcg/mL han mostrado producir una reducción media del 99% en la replicación pulmonar de VRS en el modelo de rata algodonera.

La actividad neutralizadora in vivo del ingrediente activo del Palivizumab fue determinada en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en 35 pacientes pediátricos con intubación traqueal debido a enfermedad por VRS. En estos pacientes, el Palivizumab redujo perceptiblemente la cantidad de VRS  en el tracto respiratorio bajo en comparación a los pacientes control.

Farmacocinética

En estudios con voluntarios  adultos, el Palivizumab tuvo un perfil farmacocinético similar a un anticuerpo humano IgG1 con respecto al volumen de distribución (promedio 57 mL/kg) y a la vida media (promedio 18 días). En estudios en niños, la vida media promedio de Palivizumab fue de 20 días y con dosis intramusculares mensuales de 15 mg/kg se alcanzaron concentraciones mínimas promedio a los 30 días de aproximadamente 40 mcg/mL después de la primera inyección, de aproximadamente 60 mcg/mL después de la segunda inyección, y de aproximadamente 70 mcg/mL después de la tercera y cuarta inyecciones.

En pacientes pediátricos que recibieron Palivizumab durante una segunda temporada de VRS, el promedio de concentraciones séricas luego de la primera y cuarta inyecciones fueron aproximadamente 60 y 90 mcg/mL, respectivamente.

En pacientes pediátricos de hasta 24 meses de edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa (CC) que recibieron Palivizumab y se sometieron a cirugía de bypass cardiopulmonar a corazón abierto, la concentración sérica media de Palivizumab fue de aproximadamente 100 mcg/mL previo al bypass cardíaco y declinó a aproximadamente 40 mcg/mL después del bypass.

Un ensayo abierto prospectivo de fase II, diseñado para evaluar la farmacocinética, seguridad e inmunogenicidad después de la administración de 7 dosis de palivizumab dentro de una sola temporada de VRS, indicó que se alcanzaron niveles promedio adecuados de palivizumab en los 18 niños enrolados.

Eficacia

En un ensayo controlado con placebo sobre la profilaxis de enfermedad por VRS en 1502 niños de alto riesgo (1002 con Palivizumab y 500 con placebo), con dosis mensuales de 15 mg/kg, la incidencia de hospitalización por VRS se redujo en un 55% (p< 0.001).

DATOS DE  SEGURIDAD PRE-CLÍNICOS

En un estudio de reactividad cruzada con tejido humano por biotinción, Palivizumab no mostró un patrón de tinción especí­fica en más de 30 tejidos adultos y neonatales humanos.

En estudios de toxicidad aguda en tres especies, la rata de Sprague Dawley, el mono cynomolgus y el conejo NZW, se demostró tolerancia tanto en el sitio de inyección como ausencia de toxicidad sistémica específica.

Los datos de inmunogenicidad en monos cynomolgus no demostraron ninguna generación de anticuerpos contra Palivizumab.

En el modelo de la rata de algodón, el tratamiento previo con Palivizumab mostró reducir los títulos virales pulmonares (replicación) en un promedio de 99% a concentraciones séricas de aproximadamente 30 mcg/mL. A ninguna concentración se encontró la replicación viral incrementada, ni tampoco hubo un aumento en la inflamación pulmonar o en la histopatología a cualquiera de las concentraciones de Palivizumab examinadas. Ningún mutante de VRS resistió la terapia y la reinfección por  VRS después de la exposición a Palivizumab no aumentó los títulos virales de VRS (replicación) ni la  histopatologí­a pulmonar.

Se han realizado estudios de unión y de neutralización con aislados de VRS provenientes de todo el mundo, para determinar si el Palivizumab tiene especificidad para una amplia gama de subtipos. Más de 600 aislados, recogidos en 19 países de 5 continentes han sido probados mediante tests de unión y el Palivizumab se unió a todas las muestras. Un subconjunto de más de 100 de estos aislados fue evaluado para la neutralización por el Palivizumab, y todas las muestras fueron neutralizadas.

Carcinogénesis, Mutagénesis y Alteración de la Fertilidad

No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva, de carcinogénesis o mutagénesis.

ESTUDIOS CLÍNICOS

La seguridad y la eficacia del Palivizumab fueron evaluadas en un estudio randomizado, doble-ciego, controlado con placebo (estudio IMpact-RSV) de profilaxis de la enfermedad por VRS en  lactantes  prematuros y niños con displasia broncopulmonar, y en un ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo, de profilaxis de la enfermedad por VRS en niños con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa (estudio CHD).

Ensayo IMpact-VRS

Este estudio, conducido en 139 centros en los Estados Unidos, Canadá y el Reino Unido, se realizó en pacientes de hasta 24 meses de edad con displasia broncopulmonar (DBP) y pacientes prematuros (de 35 semanas o menos de edad gestacional) que tuvieran hasta 6 meses de edad al momento de la entrada en el estudio. Se excluyeron del enrolamiento a los pacientes con cardiopatía congénita. En este ensayo, se aleatorizaron a 500 pacientes para recibir cinco inyecciones mensuales de placebo y a 1.002 pacientes para recibir cinco inyecciones mensuales de 15 mg/kg de Palivizumab. Luego de la aleatorización, los sujetos fueron monitoreados con respecto a seguridad y eficacia durante 150 días. Noventa y nueve por ciento de todos los seleccionados terminaron el estudio y el 93% recibió las cinco inyecciones. El objetivo final primario fue la incidencia de hospitalización por VRS.

Las hospitalizaciones por VRS ocurrieron en 53 de los 500 (10,6%) pacientes en el grupo placebo y en 48 de los 1002 (4,8%) pacientes en el grupo de Palivizumab, lo que constituye una reducción del 55% (p < 0.001). La reducción de la hospitalización por VRS fue observada tanto en los pacientes con diagnóstico de DBP (34/266 [12,8%] con placebo vs. 39/496 [7,9%] con Palivizumab) como en los pacientes con prematuridad sin DBP (19/234 [8,1%] con placebo vs. 9/506 [1,8%] con Palivizumab). La reducción de la hospitalización por VRS fue observada a través de todo el curso de la temporada de VRS.

Como objetivo secundario, la incidencia de admisiones en UCI durante la hospitalización por infección con VRS fue más baja entre los sujetos que recibieron Palivizumab (1,3%) que entre los que recibieron placebo (3,0%), pero no hubo diferencia en la duración promedio de la internación en UCI entre los dos grupos de pacientes que requirieron hospitalización en UCI. Globalmente, los datos no sugieren que la enfermedad por VRS fuera menos severa entre los pacientes que recibieron el Palivizumab y que requirieron hospitalización debido a la infección por VRS que entre los pacientes de placebo que requirieron hospitalización debido a la infección por VRS. Palivizumab no alteró la incidencia ni la duración promedio de hospitalización por enfermedad respiratoria de etiología distinta a VRS  o la incidencia de otitis medias.

Estudio CHD

Este ensayo, conducido en 76 centros de Estados Unidos, Canadá, Francia, Alemania, Polonia, Suecia y Reino Unido, se realizó en pacientes de hasta 24 meses de edad con cardiopatía congénita hemodinámicamente significativa. En este ensayo, se aleatorizaron a 648 pacientes para recibir cinco inyecciones mensuales de placebo y a 639 pacientes para recibir cinco inyecciones mensuales de 15 mg/kg de Palivizumab. El ensayo fue conducido durante cuatro temporadas consecutivas de VRS. Los sujetos fueron estratificados de acuerdo al tipo de anomalía cardíaca (cianótica vs. otras) y fueron vigilados con respecto a seguridad y eficacia durante 150 días. Noventa y seis por ciento (96%) de todos los sujetos terminaron el estudio y el 92% recibió las cinco inyecciones. El objetivo primario fue la incidencia de hospitalizaciones por VRS.

Las hospitalizaciones por VRS ocurrieron en 63 de 648 (9,7%) pacientes en el grupo  placebo y 34 de 639 (5,3%) pacientes en el grupo Palivizumab, lo que constituye una reducción del 45% (p=0.003). La reducción de las hospitalizaciones por VRS se mantuvo constante durante todo el curso del estudio, a través de regiones geográficas, a través de la estratificación por lesión anatómica cardiaca (cianótico vs. otras), y dentro de subgrupos de niños definidos por género, edad, peso, raza, y la presencia de anticuerpos neutralizantes del VRS al inicio. Los objetivos secundarios que mostraron reducciones significativas en el grupo con Palivizumab comparado con placebo, incluyeron los días totales de  hospitalización por VRS (reducción del 56%, p=0.003) y los días totales con requerimientos aumentados de oxígeno suplementario (reducción del 73%, p=0.014).

Estudio CHD Post-comercialización

Un estudio de cohorte no-intervencional, observacional, retrospectivo post-comercialización se realizó en niños con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa (HSCHD) en 32 centros en 10 países europeos (Austria, Bélgica, Francia, Alemania, Italia, Noruega, Polonia, Eslovenia, España y Reino Unido). Los niños con HSCHD que tenían menos de 24 meses de edad cuando se les administró la primera dosis de Synagis (N=1009) se compararon para la ocurrencia de eventos adversos serios primarios (PSAEs) sobre un período observacional de 8 meses con una cohorte histórica de niños pareados que también se diagnosticaron con HSCHD pero que no recibieron Synagis durante los primeros 24 meses de vida (N=1009). Los niños se parearon por edad, tipo de lesión cardíaca, y cirugía cardíaca correctiva previa. Los PSAEs se definieron como los EASs de infección, arritmia y muerte.

Los PSAEs de infección durante el período de revisión de fichas de 8 meses se reportaron en una tasa menor estadísticamente significativa en los niños con profilaxis (27.8% [281/1009]) comparado con los niños sin profilaxis (32.6% [329/1009]) (P=0.023). La incidencia de PSAEs de arritmia fue 4.1% (41/1009) en los niños con profilaxis y 3.9% (39/1009) en los niños sin profilaxis (P>0.100). La incidencia de muerte por los PSAEs fue numéricamente menor para los niños con profilaxis (0.9% [9/1009]) comparado con los niños sin profilaxis (1% [10/1009]).

Los resultados del estudio indican que no hay incremento del riesgo de infecciones serias, arritmias serias o muerte en los niños con HSCHD asociada con profilaxis con Synagis comparado con los niños pareados sin profilaxis.

Estudio de extensión de dosis

En un estudio abierto, prospectivo, se examinó la seguridad, la tolerancia y la farmacocinética de Palivizumab cuando fue administrado por hasta 7 meses en Arabia Saudita, una región subtropical donde la temporada de VRS reportada es frecuentemente más larga que en países templados. Incluyeron a dieciocho lactantes de pretérmino (gestación de menos de 34 semanas), desde recién nacidos a 29 semanas de edad gestacional, con o sin enfermedad pulmonar crónica (EPC), evaluada como un riesgo para la infección por VRS, y que no hubieran recibido Palivizumab. Dosis de 15 mg/kg de Palivizumab fueron administradas una vez por mes, por hasta 7 meses durante la temporada de VRS.

Se alcanzaron niveles medios adecuados de Palivizumab correlacionados previamente con protección. No se observó ninguna elevación significativa del título de anticuerpos anti-Palivizumab. Estos resultados del estudio sugieren que siete dosis de Palivizumab son seguras, no-inmunogénicas y no se asocia con aumento de eventos  adversos.

PRESENTACION

Palivizumab puede ser suministrado como frasco de uso único o como kit que incluye un frasco de uso único y una ampolla de agua estéril para la reconstitución. Una descripción de cada componente sigue:

Palivizumab Frasco de uso único: frasco de cristal transparente del tipo I, de 4 mL, con tapón y sello removible, conteniendo 50 mg de polvo liofilizado para solución inyectable.

Frasco no reutilizable uso único de Palivizumab: frasco de cristal transparente del tipo I, de 10 mL, con  tapón y sello removible, conteniendo 100 mg de polvo liofilizado para solución inyectable.

Agua estéril para inyección: la ampolla de cristal de tipo I transparente de 2 mL  conteniendo 1 mL de agua estéril para inyección.

ALMACENAMIENTO

Almacenar entre  2 y 8º C (35.6 y 46.4º F). No congelar. Almacene en el envase original. No utilice más allá de la fecha de vencimiento.