Anuario Farmacológico

NOMBRE DEL PRODUCTO

Adalimumab solución inyectable en frasco ampolla

Nombre comercial

HUMIRA^â

DESCRIPCIÓN

Humira (adalimumab) es un anticuerpo monoclonal inmunoglobulínico (IgG1) recombinante humano que contiene únicamente secuencias peptídicas humanas. Humira se creó por medio de la técnica de presentación de fagos, que permite aislar regiones variables de cadenas pesadas y livianas de Ig totalmente humanas, que confieren especificidad al factor de necrosis tumoral (TNF) humano y las secuencias de cadena liviana kappa y cadena pesada de IgG1 humana. Humira se une con gran afinidad y especificidad al factor de necrosis tumoral soluble (TNF-alfa), pero no a la linfotoxina (TNF-beta). Adalimumab se obtiene mediante tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión de células de mamífero. Está constituido por 1.330 aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 148 Kilodaltons.

Humira se proporciona como una solución estéril, sin preservantes para administración subcutánea de adalimumab. La solución de Humira es transparente e incolora, con un pH de alrededor de 5,2.

Los ingredientes inactivos incluyen: ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio, manitol, fosfato disódico dihidrato, fosfato sódico dihidrógeno dihidrato, cloruro de sodio, polisorbato 80, hidróxido de sodio sol. 0,1 M para ajuste de pH y agua para inyectables c.s.p.

INDICACIONES

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular

Humira se indica para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ) moderada a severamente activa en pacientes de 4 a 17 años de edad. Humira se puede usar solo o en combinación con metotrexato.

DOSIS  Y ADMINISTRACION

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular

La dosis de Humira que recomendó la FDA para pacientes de 4 a 17 años con artritis idiopática juvenil poliarticular se basó en el peso corporal, como se indica a continuación. El metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINEs o analgésicos pueden ser continuados durante el tratamiento con Humira.

Humira no se ha estudiado en niños menores a 4 años de edad. Existen datos limitados para el tratamiento de Humira en pacientes pediátricos con un peso menor a 15 kg.

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular de 4 a 12 años de edad

La dosis recomendada de Humira para pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular de 4 a 12 años de edad es 24 mg/m² de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 40 mg de adalimumab administrados semana por medio vía inyección subcutánea. El volumen para la inyección se selecciona basado en la altura y peso del paciente (ver tabla a continuación). Un frasco ampolla pediátrico de 40 mg está disponible para los pacientes que necesitan administrarse una cantidad menor a la dosis total de 40 mg.

Tabla: Dosis de Humira en mililitros (mL) por altura y peso de los niños con Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular

La dosis única maxima es de 40 mg (0.8 mL).

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular de 13 a 17 años de edad

Para adolescentes de 13 a 17 años de edad, una dosis de 40 mg administrada semana por medio, se administra sin tener en cuenta el área de superficie corporal.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las 12 semanas de tratamiento. La terapia continuada se debe reconsiderar cuidadosamente en un paciente que no responde en este período de tiempo.

Preparación de Humira

Humira se debe usar bajo la dirección y supervisión de un médico. Los pacientes se pueden autoinyectar Humira si su médico considera que es apropiado, con un seguimiento médico según sea necesario después de un apropiado entrenamiento en la técnica de inyección subcutánea.

Los sitios de auto-inyección incluyen el muslo o el abdomen. Los sitios de inyección deben ser rotados. Nunca deben administrarse nuevas inyecciones en zonas en las que la piel presente dolor, hematoma, enrojecimiento o endurecimiento.

Los productos farmacológicos parenterales se deben inspeccionar visualmente en busca de partículas sólidas o cambio de coloración previo a su administración, siempre que la solución y el envase lo permitan.

Humira no se debe mezclar en la misma jeringa o vial con ningún otro medicamento.

Todo el producto no utilizado o el material de desecho se deben eliminar conforme a los requisitos locales.

Uso Pediátrico

Humira no se ha estudiado en niños menores de 4 años de edad y existen datos limitados del tratamiento con Humira en niños con peso < 15 kg. La seguridad y eficacia de Humira en pacientes pediátricos para otras indicaciones aparte de artritis idiopática juvenil no se han establecido.

CONTRAINDICACIONES

Humira no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad conocida a Humira o a cualquiera de sus excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Infecciones

Infecciones serias, debido a bacterias, micobacterias, hongos invasivo (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergillosis, coccidioidomicosis), virales, parasitarias u otras infecciones oportunísticas se han reportado en pacientes que reciben agentes antagonistas de TNF. Sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeriosis, Legionellosis y pneumocystis también se han informado con el uso de antagonistas TNF, incluyendo Humira. Otras infecciones serias observadas en los estudios clínicos incluyen pneumonia, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han informado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones. Muchas de estas infecciones serias han ocurrido en pacientes que estaban recibiendo en forma concomitante terapia inmunosupresora, que además de su enfermedad subyacente, podría predisponerlos a infecciones.

El tratamiento con Humira no se debe iniciar en pacientes con infecciones activas, incluidas las infecciones crónicas o localizadas, hasta que éstas estén controladas. En pacientes que han sido expuestos a la tuberculosis, y pacientes que han viajado en áreas de alto riesgo de tuberculosis o micosis endémica, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis, o blastomicosis, el riesgo y beneficios del tratamiento con Humira se debe considerar previo al inicio de la terapia (ver Otras Infecciones Oportunísticas).

Como en el caso de otros antagonistas TNF, se debe vigilar estrechamente a los pacientes con respecto al desarrollo de infecciones, incluida la tuberculosis, antes, durante y hasta 5 meses después del tratamiento con Humira.

Los pacientes que desarrollan una nueva infección durante el tratamiento con Humira se deben controlar estrechamente y someter a una completa evaluación diagnóstica. La administración de Humira se debe discontinuar si el paciente desarrolla una nueva infección seria o sepsis, y se debe iniciar una apropiada terapia antimicrobiana o antifúngica hasta que las infecciones estén controladas.

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Humira en pacientes con historia de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes al desarrollo de infecciones.

Tuberculosis

Se ha informado tuberculosis, incluyendo reactivación y tuberculosis de nuevo inicio, en pacientes que reciben Humira. Los reportes incluyeron casos pulmonares y extrapulmonares (frecuentemente, p. ej. diseminada).

Antes de iniciar el tratamiento con Humira, en todos los pacientes se debe evaluar tanto la infección por tuberculosis activa e inactiva (“latente”). Esta evaluación debe incluir una evaluación médica detallada de la historia del paciente con tuberculosis o posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y tratamiento inmunosupresor previo y/o actual. Se deben realizar pruebas de screening apropiadas (p. ej., radiografía de tórax y prueba de tuberculina en la piel) de acuerdo a las recomendaciones locales. El tratamiento de infecciones latentes de tuberculosis se debe iniciar previo a la terapia con Humira. Cuando el test de tuberculina de piel se realiza para infección latente de tuberculosis, una induración de 5 mm de tamaño o mayor se debe considerar positiva, aunque haya sido previamente vacunado con el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG).

Se debe considerar la posibilidad de una tuberculosis latente no detectada especialmente en pacientes que han inmigrado de o viajaron a países con una alta prevalencia de tuberculosis o que han tenido contacto cercano con una persona con tuberculosis activa.

Si se diagnostica tuberculosis activa, no se debe iniciar terapia con Humira.

Si se diagnostica una tuberculosis latente, se debe iniciar tratamiento con tratamiento profiláctico anti-tuberculosis antes de iniciar Humira y de acuerdo con las recomendaciones locales. También se debe considerar el uso de tratamiento profiláctico anti-tuberculosis antes del inicio de Humira en pacientes con varios factores de riesgo o significativos para tuberculosis a pesar que tengan un test negativo para tuberculosis y en pacientes con una historia pasada de tuberculosis latente o activa en quienes un adecuado tratamiento no puede ser confirmado. La decisión de iniciar la terapia anti-tuberculosis en estos pacientes sólo se debe hacer después de tomar en consideración tanto el riesgo para infección latente por tuberculosis como los riesgos de la terapia anti-tuberculosis. Si es necesario, se debe consultar a un médico con experiencia en el tratamiento de tuberculosis.

El tratamiento anti-tuberculosis de pacientes con infección latente por tuberculosis disminuye el riesgo de reactivación en pacientes que reciben tratamiento con Humira. A pesar del tratamiento profiláctico para tuberculosis, han ocurrido casos de tuberculosis reactivada en pacientes tratados con Humira. También se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben Humira en quienes el screening para infección latente por tuberculosis fue negativo, y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente para tuberculosis activa han re-desarrollado tuberculosis mientras estaban siendo tratados con agentes bloqueadores de TNF.

Los pacientes que reciben Humira se deben monitorear por signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente porque los tests de infección latente por tuberculosis pueden ser falsamente negativos. El riesgo de resultados de tests cutáneos de tuberculina falsos negativos se debe considerar especialmente en pacientes que están severamente enfermos o inmunocomprometidos.

Se debe indicar a los pacientes que acudan al médico si advierten signos o síntomas sugerentes de una infección por tuberculosis (p. ej., tos persistente, debilidad/pérdida de peso, bajo grado de fiebre, languidez) durante o después de terapia con Humira.

Otras Infecciones Oportunísticas

Infecciones oportunísticas, incluyendo infecciones invasivas por hongos, se han observado en pacientes que reciben Humira. Estas infecciones no se reconocen consistentemente en pacientes que toman bloqueadores anti-TNF y esto ha producido retrasos en un tratamiento apropiado, algunas veces produciendo resultados fatales.

Los pacientes que toman bloqueadores anti-TNF son más susceptibles para infecciones serias por hongos tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis, blastomicosis, aspergillosis, candidiasis, y otras infecciones oportunísticas. Aquellos que desarrollan fiebre, malestar, pérdida de peso, sudoración, tos, disnea, y/o infiltrados pulmonares, u otras enfermedades sistémicas serias con o sin shock concomitante deben buscar atención médica de inmediato para una evaluación diagnóstica.

Para los pacientes que residen o viajan en regiones donde las micosis son endémicas, se deben sospechar infecciones invasivas por hongos si ellos desarrollan signos y síntomas de posible infección sistémica por hongos. Los pacientes están en alto riesgo de histoplasmosis y otras infecciones invasivas por hongos y por consiguiente los clínicos deben considerar tratamiento empírico antihongos hasta que el patógeno(s) sea identificado. El test para antígeno y anticuerpo para histoplasmosis puede ser negativo en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea posible, la decisión de administrar terapia antifúngica empírica en estos pacientes se debe hacer consultando a un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones invasivas por hongos y se debe tener en consideración tanto el riesgo de infección severa por hongos como los riesgos de la terapia antifúngica. Los pacientes que desarrollan una infección severa por hongos también deben ser aconsejados para suspender el bloqueador de TNF hasta que las infecciones se controlen.

Reactivación de Hepatitis B

El uso de bloqueadores TNF se ha asociado con la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre en conjunto con la terapia con bloqueador TNF ha sido fatal. La mayoría de estos informes ha ocurrido en pacientes que concomitante recibían otras drogas que suprimen el sistema inmune, que también pueden contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes con riesgo de infección por VHB deben ser evaluados por evidencia previa de infección por VHB antes de iniciar terapia con bloqueador TNF. Los médicos deben tener precaución al prescribir bloqueadores TNF en pacientes identificados como portadores del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y requieren tratamiento con bloqueadores TNF deben ser vigilados de cerca para signos y síntomas de infección activa por VHB a través de la terapia y por varios meses después del término de la terapia. No existen datos disponibles adecuados en relación con la seguridad o eficacia en pacientes tratados que son portadores del VHB con terapia antiviral conjuntamente con la terapia con bloqueador TNF para prevenir la reactivación del VHB. En los pacientes que desarrollan una reactivación del VHB, Humira se debe discontinuar y se debe iniciar una terapia antiviral efectiva con tratamiento de apoyo apropiado.

Eventos neurológicos

Los antagonistas del TNF, incluido Humira, se han asociado a casos raros de nuevos episodios o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo síndrome de Guillain-Barré. Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Humira en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central o periférico preexistentes o de inicio reciente.

Neoplasias Malignas

En los brazos controlados de estudios clínicos con antagonistas-TNF, se han observado más casos de neoplasias malignas incluyendo linfoma entre los pacientes que recibían un antagonista-TNF comparado con los pacientes control. El tamaño del grupo control y la duración limitada de los brazos controlados de los estudios imposibilita la capacidad de dar conclusiones firmes. Además, existe un antecedente de aumento del riesgo de linfoma en pacientes con artritis reumatoidea con larga data de enfermedad, altamente activa, enfermedad inflamatoria, que complica la estimación del riesgo. Durante los estudios abiertos a largo plazo con Humira, la tasa total de neoplasias malignas fue similar a la que se esperaría para la edad, sexo y raza cruzada con la población general. Con el conocimiento actual, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias malignas en los pacientes tratados con un antagonista-TNF.

Neoplasias malignas, algunas fatales, se han reportado entre niños y adolescentes (inicio de la terapia a los 18 años de edad o menos) que recibieron tratamiento con agentes bloqueadores del TNF. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo linfoma Hodgkin y no-Hodgkin. Los otros casos representaron una variedad de diferentes neoplasias malignas e incluyeron neoplasias malignas raras generalmente asociadas con inmunosupresión y neoplasias no observadas habitualmente en niños y adolescentes. Las neoplasias malignas ocurrieron después de una mediana de 30 meses de terapia. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantes. Estos casos fueron reportados post-comercialización y fueron derivados de una variedad de fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos post-comercialización.

Reportes post-marketing muy raros de linfoma de células T hepatoesplénico (HSTCL), un raro linfoma agresivo que es frecuentemente fatal, se han identificado en pacientes tratados con adalimumab. La mayoría de los pacientes tuvo terapia previa con infliximab así como uso concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina para enfermedad inflamatoria intestinal. El riesgo potencial con la combinación de azatioprina o 6-mercaptopurina y Humira se debe considerar cuidadosamente. La asociación causal de HSTCL con adalimumab no es clara.

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con una historia de neoplasia maligna o que continúan en tratamiento pacientes que desarrollaron neoplasia maligna mientras recibían Humira. Por lo tanto, se debe tener precaución adicional en la consideración de tratamiento con Humira de estos pacientes.

Todos los pacientes, y en particular pacientes con una historia médica de extensa terapia inmunosupresora o pacientes con psoriasis con una historia de tratamiento con PUVA se deben examinar por la presencia de cáncer de piel no-melanoma previo a y durante el tratamiento con Humira.

Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica en asociación con el uso de bloqueador anti-TNF post-comercialización en artritis reumatoidea y otras indicaciones. Los pacientes con artritis reumatoidea pueden tener un mayor riesgo (hasta dos veces) que la población general para el desarrollo de leucemia, aún en ausencia de terapia con bloqueadores anti-TNF.

Con los datos actuales, no se conoce si el tratamiento con adalimumab infuencia el riesgo para desarrollar displasia o cáncer de colon. Todos los pacientes con colitis ulcerosa que tienen un aumento del riesgo para displasia o carcinoma de colon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa desde hace tiempo o colangitis esclerosante primaria), o quien tuvo una historia previa de displasia o carcinoma de colon deben ser sometidos a screening para displasia a intervalos regulares antes de la terapia y a través del curso de su enfermedad. Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias por recomendaciones locales.  

Alergias

Las reacciones alérgicas serias asociadas con Humira fueron raras durante los estudios clínicos. Se han recibido reportes de reacciones alérgicas serias incluyendo anafilaxis después de la administración de Humira. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, se debe suspender inmediatamente la administración de Humira e iniciar un tratamiento apropiado..

La cubierta de la aguja de la jeringa contiene caucho natural (látex). Esto puede causar reacciones alérgicas severas en pacientes sensibles al látex.

Eventos Hematológicos

Se han informado raros reportes de pancitopenia incluyendo anemia aplástica con agentes bloqueadores del TNF. Eventos adversos del sistema hematológico, incluyendo citopenia médicamente significativa (e.j. trombocitopenia, leucopenia) se han informado con Humira. La relación causal de estos informes de Humira sigue siendo confusa. Todos los pacientes mientras están en tratamiento con Humira deben ser aconsejados de buscar atención médica inmediata si desarrollan  signos y síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas (e.j. fiebre persistente, hematomas, sangrados, palidez). La discontinuación de la terapia con Humira se debe considerar en pacientes con anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administración concurrente de DMARDs biológicos o antagonistas TNF

Se observaron infecciones serias en estudios clínicos con el uso concurrente de anakinra y otro antagonista TNF, etanercept, sin agregar beneficio clínico comparado a etanercept solo. Dada la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia combinada de etanercept y anakinra, toxicidades similares pueden también ocurrir con la combinación de anakinra y otros antagonistas TNF. Por lo tanto, la combinación de adalimumab y anakinra no se recomienda.

La administración concomitante de adalimumab con otros DMARDs biológicos (por ej. Anakinra y abatacept) u otros antagonistas TNF no se recomienda basado en el posible aumento del riesgo para infecciones y otras interacciones farmacológicas potenciales.

Inmunosupresión

En un estudio de 64 pacientes con AR que recibieron tratamiento con Humira, no se observó evidencia de depresión de la hipersensibilidad de tipo retardado, depresión de los niveles de inmunoglobulina ni cambios en los recuentos de células-B y células-T efectoras, y células-NK, monocitos/macrófagos y neutrófilos.

Vacunas

En un estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado en 226 pacientes adultos con artritis reumatoidea tratados con Humira, se evaluaron las respuestas de anticuerpos a las vacunas pneumocócica e influenza. Los niveles de anticuerpos protectores a los antígenos pneumocócicos se alcanzaron en 86% de los pacientes en el grupo de Humira comparado a 82% en el grupo placebo. Un total de 37% de los sujetos tratados con Humira y 40% de los sujetos tratados con placebo alcanzaron al menos un aumento de 2 veces en al menos 3 de 5 antígenos pneumocócicos. En el mismo estudio 98% de los pacientes en el grupo Humira y 95% en el grupo placebo  alcanzaron niveles protectores de anticuerpos a los antígenos de influenza. Un total de 52% de los sujetos tratados con Humira y 63% de los sujetos tratados con placebo alcanzaron al menos un aumento de 4 veces en al menos 2 de 3 antígenos de influenza.

Se recomienda que los pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, si es posible, estén al día con todas las inmunizaciones de acuerdo con las actuales guías de inmunización previo al inicio de la terapia con Humira.

Los pacientes con Humira pueden recibir vacunas concurrentes, excepto vacunas vivas. No existen datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas en pacientes que reciben Humira.

La administración de vacunas vivas a lactantes expuestos a adalimumab in útero no se recomienda durante 5 meses después de la última inyección de adalimumab a la madre durante el embarazo.

Insuficiencia Cardíaca Congestiva

Humira no se ha estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), sin embargo, en estudios clínicos con otro antagonista-TNF, se han informado una mayor tasa de eventos adversos serios relacionados con ICC incluyendo agravamiento de ICC e inicio de nuevos cuadros de ICC. También se han reportado casos de agravamiento de ICC en pacientes que recibían Humira. Los médicos deben extremar las precauciones al usar Humira en pacientes que tienen insuficiencia cardíaca y supervisarlos cuidadosamente.

Procesos Autoinmunes

El tratamiento con Humira puede producir formación de anticuerpos autoinmunes.

El impacto del tratamiento a largo plazo con Humira en el desarrollo de enfermedades autoinmunes no se conoce.

Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome tipo lupus después de tratamiento con Humira, el tratamiento se debe discontinuar. (ver REACCIONES ADVERSAS -  Autoanticuerpos).

Uso Geriátrico

La frecuencia de infección seria entre los sujetos sobre 65 años de edad tratados con Humira fue mayor que para aquellos bajo 65 años de edad. Del número total de sujetos en estudios clínicos de Humira, 10.7% tenían 65 años y más, mientras que aproximadamente 2.2% tenían 75 años y más. Debido a que existe una mayor incidencia de infecciones en los adultos mayores en la población general, se debe tener precaución cuando se trata a adultos mayores.

INTERACCIONES DE DROGA

     Cuando Humira se administra a 21 pacientes con AR con terapia estable con MTX, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración séricos de MTX. En contraste, después de dosis únicas y múltiples, MTX redujo los clearances aparentes de adalimumab en 29% y 44% respectivamente. Los datos no sugieren la necesidad de ajuste de dosis de ya sea Humira o MTX.

No se han evaluado las interacciones entre Humira y fármacos distintos de MTX en estudios farmacocinéticos formales. En estudios clínicos, no se han observado interacciones cuando Humira se administró con DMARDS de uso habitual (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esteroidales o analgésicos.

Interacción entre el Fármaco y Análisis de Laboratorio

No existen interferencias conocidas entre Humira y análisis de laboratorio.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Se ha realizado un estudio de desarrollo de toxicidad embrio-fetal perinatal en monos cynomolgus con dosis de hasta 100 mg/kg (266 veces el ABC en el ser humano en dosis de 40 mg sc con MTX cada semana, o 373 veces en dosis de 40 mg sc sin MTX) que no ha revelado evidencia de daño a los fetos debido a adalimumab. No obstante, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios en reproducción y desarrollo animal no son siempre predictivos de respuesta humana, HUMIRA se debe utilizar en el embarazo sólo en caso claramente necesario.

Existen datos clínicos limitados disponibles en mujeres embarazadas expuestas a adalimumab.

Sin embargo, adalimumab puede cruzar la placenta hacia el suero de los lactantes nacidos de mujeres tratadas con adalimumab durante el embarazo. Consecuentemente, estos lactantes pueden tener un riesgo aumentado para infección. La administración de vacunas vivas a lactantes expuestos a adalimumab in útero no se recomienda durante 5 meses después de la última inyección de adalimumab a la madre durante el embarazo.

A las mujeres en edad fértil se debe recomendar que no queden embarazadas durante el tratamiento con HUMIRA.

Trabajo de Parto y Parto

No existen efectos conocidos de Humira sobre el trabajo de parto o el parto.

Madres en Lactancia

No se sabe si adalimumab se excreta en la leche materna ni si se absorbe por vía sistémica tras su ingestión.

Sin embargo, debido a que muchas inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche materna y el potencial de reacciones adversas serias, la lactancia no se recomienda por al menos cinco meses después del último tratamiento con Humira. Se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia natural o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES ADVERSAS

Estudios Clínicos de Artritis Reumatoidea, Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular, Artritis Psoriática, Espondilitis Anquilosante, Enfermedad de Crohn y Psoriasis.

Humira se estudió en 6728 pacientes en estudios controlados y abiertos por hasta 60 meses. Estos estudios incluyeron pacientes con artritis reumatoidea con enfermedad de corta y de larga data, artritis idiopática juvenil poliarticular, así como pacientes con artritis psoriática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis. Los datos presentados a continuación se basan en los estudios controlados pivotales que involucran 4419 pacientes que reciben Humira y 2552 pacientes que reciben placebo o comparador activo durante el período controlado.

La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos durante la fase doble ciego, controlada de los estudios pivotales fue 4.5% para los pacientes tratados con Humira y 4.5% para los pacientes control.

Se puede esperar que aproximadamente 15% de los pacientes presenten reacciones en el sitio de inyección basado en uno de los eventos adversos más comunes con adalimumab en estudios clínicos controlados.

En la tabla 1 mostrada a continuación se presentan los eventos adversos tanto clínicos como de laboratorio, con una relación de causalidad con adalimumab al menos posible, por sistema órgano clase y por frecuencia (muy común ³1/10; común ³1/100 a £1/10; poco común ³1/1000 a <1/100; raro ³<1/10000 a <1/1000). Se ha incluido la frecuencia más alta observada entre las variadas indicaciones. Un asterisco (*) aparece en la columna CSO si mayor información se encuentra en otro lugar en las secciones Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones y Reacciones Adversas.

Tabla 1

Reacciones Adversas en Estudios Clínicos

* Mayor información se encuentra en otro lugar en las secciones Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones y Reacciones Adversas.

            ** incluye estudios de extensión abiertos

Población Pediátrica

En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a aquellos observados en pacientes adultos.

Reacciones en el sitio de inyección

En los estudios controlados pivotales, 13.7 % de los pacientes tratados con Humira desarrolló reacciones en el sitio de inyección (eritema y/o prurito, hemorragia, dolor o tumefacción) en comparación con 7.6 % de los pacientes que recibieron tratamiento control. La mayoría de las reacciones en el sitio de inyección se describieron como leves y generalmente no necesitaron discontinuar el fármaco.

Infecciones

En los estudios controlados pivotales, la tasa de infección fue de 1.50 por paciente año en los pacientes tratados con Humira y de 1.42 por paciente año en los pacientes control. La incidencia de infecciones graves fue de 0.03 por paciente año en los pacientes tratados con Humira y de 0.04 por paciente año en los pacientes control. Las infecciones fueron principalmente infecciones de las vías respiratorias superiores, bronquitis e infecciones de las vías urinarias. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con Humira tras la resolución de la infección.

En estudios controlados y abiertos con Humira, se han informado infecciones serias (incluyendo infecciones fatales, que ocurrieron raramente), las cuales incluyen reportes de tuberculosis (incluyendo TBC miliar y ubicaciones extrapulmonares) e infecciones invasivas oportunistas (ej. histoplasmosis diseminada, neumonia por pneumocistis carinii, aspergilosis y listeriosis).

Neoplasias malignas y Trastornos Linfoproliferativos

No se observaron neoplasias malignas en 171 pacientes con una exposición de 567.8 pacientes año durante un estudio de Humira en pacientes con artritis idiopática juvenil.

Durante las fases controladas de los estudios pivotales de Humira de al menos 12 semanas de duración en pacientes con artritis reumatoidea moderada a severamente activa, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y psoriasis, neoplasias malignas, otros distintos de linfoma y cáncer de piel de tipo no melanoma, se observaron en una tasa (intervalo de confianza 95%) 6.6 (4.0, 10.8) por 1000 pacientes-año entre 3.917 pacientes tratados con Humira vs una tasa de 4.2 (1.8, 10.1) por 1000 pacientes-año entre 2.247 pacientes control (mediana de duración del tratamiento fue de 5.6 meses para Humira y 4.0 meses para los pacientes tratados con control).

La tasa (intervalo de confianza 95%) de cánceres de piel tipo no melanoma fue 9.9 (6.6, 14.8) por 1000 pacientes-año entre los pacientes tratados con Humira y 2.5 (0.8, 7.9) por 1000 pacientes-año entre pacientes control. De estos cánceres de piel, los carcinomas de células escamosas ocurrieron en tasas (intervalo de confianza 95%) de 2.5 (1.1, 5.5) por 1000 pacientes-año entre los pacientes tratados con Humira y 0.8 (0.1, 6.0) por 1000 pacientes-año entre los pacientes control.

La tasa (intervalo de confianza 95%) de linfomas fue 0.8 (0.2, 3.3) por 1000 pacientes-año entre pacientes tratados con Humira y 0.8 (0.1, 6.0) por 1000 pacientes-año entre pacientes control.

La tasa observada de neoplasias malignas, diferentes a linfoma y cánceres de piel no melanoma, es aproximadamente 9.1 por 1000 pacientes año en la porción controlada de los estudios clínicos y en los estudios de extensión abiertos en curso y completados. La tasa observada de cánceres de piel no melanoma es aproximadamente 10.1 por 1000 pacientes año y la tasa observada de linfomas es aproximadamente 1.1 por 1000 pacientes año. La mediana de duración de estos estudios es aproximadamente 3.2 años e incluyeron 5.545 pacientes que estuvieron con Humira por al menos 1 año o que desarrollaron una neoplasia maligna dentro del año de inicio de terapia, representando sobre 23.085 pacientes año de terapia.

Autoanticuerpos

En los estudios I-V en AR, se realizaron análisis de autoanticuerpos en las muestras de suero de pacientes en múltiples puntos de tiempo. En estos estudios adecuados y bien controlados, 11.9% de los pacientes tratados con Humira y 8.1% de los pacientes tratados con placebo y control activo, que tenían títulos de anticuerpos antinucleares negativos en el estado basal reportaron títulos positivos en la semana 24.

Dos pacientes fuera de los 3989 tratados con Humira en todos los estudios para AR, APs y EA, desarrollaron signos clínicos sugerentes de un nuevo inicio de un síndrome tipo lupus. Los pacientes mejoraron después de la discontinuación de la terapia. Ningún paciente desarrolló nefritis lúpica ni presentó síntomas de sistema nervioso central. El impacto del tratamiento a largo plazo con Humira sobre el desarrollo de enfermedades autoinmunes se desconoce.

Psoriasis: Nuevo inicio o Empeoramiento

Casos de nuevos inicios de psoriasis, incluyendo psoriasis pustular y psoriasis palmoplantar, y casos de empeoramiento de psoriasis pre-existente se han reportado con el uso de bloqueadores de TNF, incluyendo Humira. Muchos de estos pacientes estaban tomando inmunosupresores concomitantes (ej, MTX, corticosteroides). Algunos de estos pacientes habían mejorado su psoriasis después de la discontinuación de su bloqueador de TNF. Algunos pacientes habían tenido recurrencias de la psoriasis cuando ellos fueron re-tratados con un bloqueador de TNF diferente. Se debe considerar la discontinuación de Humira para los casos severos y aquellos que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos.

Elevación de las Enzimas Hepáticas

En estudios Fase 3 controlados de HUMIRA (40 mg SC semana por medio) en pacientes con AR y APs con una duración de período control que varió de 4 a 104 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x ULN (límite superior normal)  ocurrieron en 3.7% de los pacientes tratados con HUMIRA y 1.6% de los pacientes tratados-control. Debido a que muchos de los pacientes en estos estudios también estaban tomando medicamentos que causan elevaciones de las enzimas hepáticas (ej. AINEs, MTX), la relación entre HUMIRA y las elevaciones de las enzimas hepáticas no es clara. En estudios controlados Fase 3 de HUMIRA (dosis inicial de 160 mg y 80 mg, u 80 mg y 40 mg en los Días 1 y 15, respectivamente, seguidos por 40 mg semana por medio), en pacientes con enfermedad de Crohn con una duración del período control que varió de 4 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x ULN ocurrieron en 0.9% de los pacientes tratados con HUMIRA y 0.9% de los pacientes tratados-control. En estudios controlados Fase 3 de HUMIRA (dosis inicial de 80 mg y luego 40 mg semana por medio), en pacientes con psoriasis en placa con una duración del período control que varió de 12 a 24 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x ULN ocurrieron en 1.8% de los pacientes tratados con HUMIRA y 1.8% de los pacientes tratados-control.

En estudios controlados Fase 3 de HUMIRA (40 mg semana por medio), en pacientes con espondilitis anquilosante con un período control de 12 a 24 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x ULN ocurrieron en 2.1% de los pacientes tratados con HUMIRA y 0.8% de los pacientes tratados-control.

En el estudio de AIJ, las pocas elevaciones de transaminasas observadas fueron pequeñas y similares en los pacientes expuestos a placebo y adalimumab y mayormente ocurrió en combinación con metotrexato.

A través de todas las indicaciones, los pacientes en estudios clínicos con ALT elevado estaban asintomáticos y en la mayoría de los casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron con tratamiento continuado. Sin embargo, hubo reportes post-comercialización muy raros de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia  hepática en pacientes que recibían bloqueadores de TNF, incluyendo adalimumab. La relación causal con el tratamiento con adalimumab permanece poco clara.

Eventos Adversos Adicionales de la Vigilancia Post Comercialización o Estudios Clínicos Fase IV

Se han reportado eventos adversos durante el uso después de la aprobación de Humira. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente desde una población de tamaño indeterminado, no es siempre posible estimar confiablemente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición de Humira.

SOBREDOSIS

No se ha establecido la dosis máxima tolerada deHumira en seres humanos. No se han observado toxicidades limitantes de la dosis durante los estudios clínicos de HUMIRA. Se han administrado múltiples dosis de hasta 10 mg/kg a pacientes en estudios clínicos sin evidencia de toxicidades limitantes de dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar en el paciente la aparición de signos o síntomas de efectos o reacciones adversas e instaurar inmediatamente el tratamiento sintomático apropiado.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

General

Adalimumab se une específicamente al TNF y neutraliza la función biológica del TNF al bloquear su interacción con los receptores de superficie celular p55 y p75 del TNF.  El TNF es una citoquina natural que interviene en respuestas inflamatorias e inmunológicas normales. Se encuentran concentraciones elevadas de TNF en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoidea, incluyendo artritis idiopática juvenil, artritis psoriática y Espondilitis Anquilosante  y tiene un papel importante tanto en la inflamación patológica como en la destrucción articular, que son características de estas enfermedades. También se encontraron niveles elevados de TNF en las placas de psoriasis. En psoriasis en placa, el tratamiento con Humira puede disminuir el grosor epidérmico y la infiltración de células inflamatorias. La relación entre estas actividades farmacodinámicas y el(los) mecanismo(s) por el cual Humira ejerce sus efectos clínicos se desconoce.

Adalimumab también modula las respuestas biológicas inducidas o reguladas por TNF, incluidos los cambios en las concentraciones de las moléculas de adhesión responsables de la migración de leucocitos (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con una IC₅₀ de 1-2 x 10^-10 M).

Farmacodinámica

Después del tratamiento con Humira, se observó una rápida disminución en los niveles de reactantes de fase aguda de la inflamación ( proteína C reactiva [PCR] y velocidad de sedimentación globular [VSG]) y citoquinas séricas (IL-6) en comparación con los valores basales en pacientes con AR. También se observó una rápida disminución en los niveles de PCR en pacientes con AIJ o enfermedad de Crohn, así como también una reducción significativa en la expresión de TNF y marcadores inflamatorios tales como antígeno leucocitario humano (HLA-DR) y mieloperoxidasa (MPO) en el colon de pacientes con enfermedad de Crohn.  Los niveles séricos de las metaloproteinasas de la matriz (MMP-1 y MMP-3) que producen la remodelación tisular responsable de la destrucción del cartílago, también disminuyeron tras la administración de Humira. Los pacientes con AR, APs y EA a menudo presentan una anemia leve a moderada y una disminución del recuento de linfocitos, así como un aumento del recuento de neutrófilos y plaquetas. Los pacientes tratados con Humira generalmente experimentaron una mejoría de estos signos hematológicos de inflamación crónica.

La relación concentración sérica-eficacia de adalimumab conforme a los criterios de respuesta del American College of Rheumatology (ACR 20) parece seguir la ecuación de E_max de Hill, como se muestra a continuación:

Figura 1: Relación Concentración-Eficacia

Conc. sérica mínima de adalimumab (mg/mL)

Se obtuvieron estimados de CE₅₀ desde  0,8 a 1,4 µg/mL a través del modelo farmacocinético/farmacodinámico del recuento de articulaciones inflamadas, el recuento de articulaciones dolorosas y la respuesta ACR 20 de pacientes que participaron en estudios fases II y III.

Farmacocinética

Absorción

Después de la administración de una dosis subcutánea (SC) única de 40 mg de Humiraa 59 sujetos adultos sanos, la absorción y distribución de adalimumab fueron lentas, alcanzándose la concentración media sérica máxima aproximadamente cinco días después de la administración. La biodisponibilidad promedio absoluta de adalimumab estimada a partir de tres estudios después de una dosis subcutánea única de 40 mg, fue de 64%.

Distribución y eliminación

Se determinó la farmacocinética de dosis única de adalimumab en varios estudios con dosis intravenosas de entre 0.25 y 10 mg/kg. El volumen de distribución (V_ss) varió entre 4.7 y 6.0 L, lo que indica que adalimumab se distribuye de manera aproximadamente uniforme entre el líquido vascular y extravascular. Adalimumab se elimina lentamente, con clearances habituales por debajo de 12 mL/h. La media de la vida media  de la fase terminal fue de aproximadamente dos semanas, en un rango de 10 a 20 días en los diferentes estudios. El clearance y la vida media no cambiaron relativamente a través del rango de dosis estudiado y la vida media terminal fue similar tras la administración intravenosa y subcutánea. Las concentraciones de adalimumab en el líquido sinovial de varios pacientes con AR variaron entre 31% a 96% con respecto a los valores en el suero.

Farmacocinética en estado de equilibrio

La acumulación de adalimumab fue predecible basándose en la vida media tras la administración subcutánea de 40 mg de Humira semana por medio a pacientes con AR, con concentraciones medias mínimas en estado de equilibrio de aproximadamente 5 mcg/mL (sin metotrexato (MTX) concomitante) y 8 a 9 mcg/mL (con MTX concomitante), respectivamente. Las concentraciones séricas mínimas en estado de equilibrio de adalimumab aumentaron de manera aproximadamente proporcional con la dosis tras la administración de 20, 40 y 80 mg semana por medio y una vez a la semana por vía subcutánea. En estudios a largo plazo con un tratamiento de más de dos años no se observaron cambios en el clearance con el tiempo.

En pacientes con psoriasis, la media de la concentración mínima estado estable fue 5 mcg/mL durante el tratamiento con monoterapia de adalimumab 40 mg semana por medio.

Los análisis farmacocinéticos de población con datos de más de 1200 pacientes revelaron que la administración concomitante de MTX tuvo un efecto intrínseco sobre el clearance aparente de adalimumab (CL/F) (ver  INTERACCIONES DE DROGAS). Como se esperaría, se observó una tendencia a un clearance aparentemente mayor de adalimumab con un aumento del peso corporal y en presencia de anticuerpos anti-adalimumab.

También se identificaron otros factores menos importantes; se pronosticó un clearance aparentemente mayor en pacientes tratados con dosis menores a la dosis recomendada, así como en pacientes con concentraciones elevadas de factor reumatoideo o PCR. Estos factores probablemente no sean importantes desde el punto de vista clínico.

En pacientes con enfermedad de Crohn, la dosis de carga de 160 mg de Humira en la Semana 0 seguida por 80 mg de Humira en la Semana 2 alcanza niveles medios séricos mínimos de adalimumab de aproximadamente 12 mcg/mL en la Semana 2 y Semana 4. Una media de niveles mínimos de estado estable de aproximadamente 7 mcg/mL se observó en la Semana 24 y Semana 56 en los pacientes con enfermedad de Crohn después de recibir una dosis de 40 mg de Humira semana por medio.

Poblaciones especiales

Se investigó la farmacocinética en poblaciones especiales por medio de análisis farmacocinéticos de poblaciones.

Ancianos

La edad pareció tener un efecto mínimo sobre el clearance aparente de adalimumab. En los análisis de poblaciones, los clearances medios ajustados por el peso en pacientes de 40 a 65 años de edad (n = 850) y ≥ 65 años (n = 287) fueron de 0.33 y 0.30 mL/h/kg, respectivamente.

Niños

Después de la administración de 24 mg/m² (hasta un máximo de 40 mg) subcutáneamente semana por medio a pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ) la concentración sérica media mínima estado estable de adalimumab (valores medidos desde la Semana 20 a 48) fue 5.6 ± 5.6 μg/mL (102% CV) en Humira monoterapia y 10.9 ± 5.2 μg/mL (47.7% CV) con metotrexato concomitante. Las concentraciones séricas medias mínimas estado estable de adalimumab para sujetos que pesan < 30 kg que recibieron 20 mg Humira subcutáneamente semana por medio como monoterapia o con metrotrexato concomitante fueron 6.8 μg/mL y 10.9 μg/mL, respectivamente. Las concentraciones séricas medias mínimas estado estable para sujetos que pesan ≥ 30 kg que recibieron 40 mg Humira subcutáneamente semana por medio como monoterapia o con metrotrexato concomitante fueron 6.6 μg/mL y 8.1 μg/mL, respectivamente.

Género

No se observaron diferencias farmacocinéticas relacionadas con el género después de realizar una corrección en función del peso corporal.

Raza

No cabe esperar diferencias en el clearance de inmunoglobulinas entre razas. A partir de información limitada sobre individuos no caucásicos, no se observaron diferencias farmacocinéticas importantes para adalimumab.

Insuficiencia hepática y renal

No se dispone de datos farmacocinéticos de pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Enfermedades

Los voluntarios sanos y los pacientes con AR mostraron una farmacocinética de adalimumab similar.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICOS

Los datos preclínicos no indican un riesgo especial para el ser humano basándose en estudios de toxicidad de dosis única, toxicidad por dosis repetidas y genotoxicidad.

Carcinogénesis, Mutagénesis y Alteración de la Fertilidad

No se han realizado estudios a largo plazo de adalimumab en animales para evaluar el potencial carcinogénico o su efecto sobre la fertilidad.

No se observaron efectos clastogénicos ni mutagénicos de adalimumab en la prueba de micronúcleos en ratones in vivo ni en la prueba de Salmonella-Escherichia coli (Ames), respectivamente.

DESCRIPCION DE ESTUDIOS CLINICOS

Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular

La seguridad y eficacia de Humira se evaluaron en un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, grupo paralelo en 171 niños (4 a 17 años de edad) con artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJ) en la fase inicial abierta (OL LI), los pacientes se estratificaron en dos grupos, tratados con MTX (metrotrexato) o no tratados con MTX. Los pacientes que estaban en el estrato sin MTX eran ya sea naïve o habían sido retirados de MTX al menos dos semanas previo al estudio de administración de droga. Los pacientes permanecieron con dosis estable de FAMES y/o prednisona (≤ 0.2 mg/kg/día o 10 mg/día máximo). En la fase OL LI, todos los pacientes recibieron 24 mg/m² hasta un máximo de 40 mg de Humira semana por medio por 16 semanas. La distribución de pacientes por edad y dosis mínima, media y máxima recibida durante la fase OL LI se presenta en la tabla (9).

Tabla (9)

Distribución de pacientes por edad y dosis de Humira recibida durante la fase OL LI

Los pacientes que demostraron una respuesta ACR 30 Pediátrico en la semana 16 fueron elegibles para ser randomizados en la fase doble ciego (DB) y recibieron ya sea Humira 24 mg/m² hasta un máximo de 40 mg, o placebo semana por medio por 32 semanas adicionales o hasta que la enfermedad recayera. Los criterios de recaída de enfermedad se definieron como un empeoramiento de ≥ 30% desde el estado basal en ≥ 3 de 6 criterios importantes del ACR Pediátrico,  ≥ 2 articulaciones activas y mejoría de > 30% en no más de 1 de los 6 criterios. Después de 32 semanas o en recaída de enfermedad, los pacientes fueron elegibles para reclutarlos en la fase de extensión abierta.

Tabla (10)

Respuestas ACR 30 Ped en el estudio de AIJ

a Respuestas ACR Ped 30/50/70 en la semana 48 significativamente mayores que aquellos de pacientes tratados con placebo

b p = 0.015

c p = 0.031

Entre aquellos que respondieron a la semana 16 (n=144), las respuestas ACR Pediátrico 30/50/90 se mantuvieron por hasta seis años en la fase OLE en los pacientes que recibieron Humira a través del estudio.

Las respuestas totales fueron generalmente mejores y menos pacientes desarrollaron anticuerpos cuando se trataron con la combinación de Humira y MTX comparado con Humira solo. Tomando estos resultados en consideración, Humira se recomienda para uso en combinación con MTX y para uso como monoterapia en pacientes para quienes el uso de MTX no es apropiado.

CONSERVACIÓN

Conservar entre 2°C a 8°C (36°F – 46°F) (en un refrigerador) y conservar el vial en el envase de cartón externo. No congelar.

No utilizar después de la fecha de vencimiento.

PRESENTACIÓN

Humira (adalimumab) solución inyectable se presenta en forma de solución estéril de 40 mg de adalimumab disueltos en 0.8 mL de solución estéril para administración parenteral en la siguiente opción de envasado:

Humira 40 mg solución inyectable en frasco ampolla de uso único (para uso pediátrico):

Humira 40 mg/0.8 mL de solución inyectable en un frasco ampolla para un solo uso:

• Envase de cartón que contiene 2 envases de cartón, cada uno para una inyección de un solo uso.

Cada envase contiene 1 frasco ampolla que contiene 40 mg de adalimumab para uso pediátrico, 1 jeringa estéril, 1 aguja estéril, 1 adaptador estéril para el frasco ampolla y 2 gasas con alcohol.