Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION AL PROFESIONAL

ZOELY COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

CCDS-MK8175A-T-062015

1.         NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Zoely comprimidos recubiertos

2.         COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimidos recubiertos blancos activos: Cada comprimido recubierto contiene: 2,5 mg de Acetato de nomegestrol y 1,5 mg de Estradiol (como hemihidrato).

Comprimidos recubiertos amarillos placebos: Comprimido recubierto que no contiene principios activos.

Excipientes:

Cada comprimido recubierto blanco contiene 57,71 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto amarillo contiene 61,76 mg de lactosa monohidrato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3.         FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos.

Comprimidos recubiertos activos: blancos, circulares y codificados con “ne” en ambos lados.

Comprimidos recubiertos placebo: amarillos, circulares y codificados con “p” en ambos lados.

4.         DATOS CLINICOS

4.1       Indicaciones terapéuticas

Anticoncepción oral.

4.2       Posología y forma de administración

Posología

Un comprimido debe tomarse a diario, durante 28 días consecutivos. Cada envase comienza con 24 comprimidos blancos activos, seguidos de 4 comprimidos amarillos de placebo. Inmediatamente después de terminar el envase, se comienza con el envase siguiente, sin interrupción de la toma diaria de comprimidos e independiente de la presencia o ausencia del sangrado por privación. El sangrado por privación comienza generalmente en el segundo o tercer día después de la toma del último comprimido blanco y puede que no haya terminado antes de comenzar el siguiente envase. Ver "Control del ciclo" en la sección 4.4.

Poblaciones especiales

Disfunción renal

Aunque no se dispone de datos en los pacientes con disfunción renal, es poco probable que esta afección afecte a la eliminación del acetato de nomegestrol y del estradiol.

Disfunción hepática

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que el metabolismo de las hormonas esteroides podría estar alterado en los pacientes con una hepatopatía grave, el uso de Zoely en estas mujeres no está indicado en la medida en que los valores de la función hepática no hayan vuelto a la normalidad (ver sección 4.3)

Forma de administración

Vía oral.

Cómo tomar Zoely

Los comprimidos deben tomarse todos los días, aproximadamente a la misma hora, independiente de las comidas. Los comprimidos deben tomarse con algo de líquido si es necesario, y en el orden indicado en el blíster. Se proporcionan pegatinas marcadas con los siete días de la semana. La usuaria debe elegir la pegatina que empiece por el día en que comience a tomar los comprimidos y pegarla en el blíster.

Cómo empezar Zoely

Sin uso de anticonceptivos hormonales anteriormente (en el último mes)

Los comprimidos se empezarán a tomar el primer día del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de su sangrado menstrual). En tal caso, no es necesario que se tomen medidas anticonceptivas adicionales. Se puede partir también desde los días 2 al 5, pero debe usar un método anticonceptivo de barrera hasta que la mujer haya completado la administración de comprimidos blancos durante 7 días ininterrumpidos del primer envase de píldoras (ver Cuadro 1).

Cambio de un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico)

La mujer debería empezar a tomar Zoely de preferencia al día siguiente del último comprimido activo (el último comprimido que contiene los principios activos) de su AOC anterior, o a más tardar, al día siguiente del intervalo habitual sin comprimidos o con comprimidos de placebo de su AOC anterior. En caso de haber usado un anillo vaginal o un parche transdérmico, la mujer debería empezar a tomar Zoely de preferencia el día de su retirada, o a más tardar cuando la siguiente aplicación hubiera tenido lugar.

Cambio de un método  solo con progestágeno (minipíldora, implante, inyectable) o de un sistema intrauterino (Intra Uterine System, IUS) medicado con hormona

La mujer puede cambiar cualquier día de la minipíldora y Zoely debe empezarse aI día siguiente. Un implante o un sistema intrauterino puede extraerse cualquier día, y Zoely debe comenzarse en el día de su extracción. Si se cambia desde un inyectable, Zoely debe comenzarse en el día en que debiera administrarse la siguiente inyección. En todos estos casos, se debe aconsejar a la mujer que use además un método de barrera hasta que haya terminado de tomar ininterrumpidamente los comprimidos blancos activos durante siete días.

Después de un aborto en el primer trimestre

La mujer puede comenzar inmediatamente. En tal caso, no es necesario que se tomen medidas anticonceptivas adicionales.

Después del parto o de un aborto en el segundo trimestre

Se debe recomendar a la mujer que comience entre el día 21 y el 28 después del parto o de un aborto en el segundo trimestre. Si comienza más tarde, debe aconsejársele que utilice, además, un método de barrera hasta que haya completado siete días de toma ininterrumpida del comprimido blanco activo.

No obstante, si ha tenido ya relaciones sexuales, hay que descartar que se haya producido un embarazo antes del inicio del uso del AOC, o bien la mujer debe esperar a tener su primera menstruación.

Para las mujeres que están amamantando, ver sección 4.6.

El aumento del riesgo de tromboembolismo venoso durante el puerperio debe ser considerado al reiniciar Zoely (ver sección 4.4).

Conducta a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Las siguientes recomendaciones solo se refieren a comprimidos blancos activos olvidados:

Si han transcurrido menos de 24 horas desde que la mujer olvidó tomar cualquiera de los comprimidos activos, la protección anticonceptiva no está reducida. La mujer deberá tomar el comprimido apenas lo recuerde y luego, continuará tomando los demás comprimidos a la hora habitual.

Si han transcurrido 24 o más horas desde que olvidó tomar cualquiera de los comprimidos activos, la protección anticonceptiva puede estar reducida. La conducta a seguir con los comprimidos olvidados puede guiarse por las siguientes dos normas básicas:

• Se requiere la toma ininterrumpida de "comprimido blanco activo" durante 7 días para conseguir la supresión adecuada del eje hipotalámico-hipofisario-ovárico.

• Cuando más "comprimidos blancos activos" se olvidan y cuanto más cerca se esté de la fase de los 4 comprimidos amarillos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

Día 1 a 7

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado apenas se acuerde, aunque esto signifique tomar dos comprimidos a la vez. Seguidamente, ella debe continuar tomando los comprimidos a la hora habitual.

Además, se debe usar un método de barrera (por ejemplo, un condón) hasta que la usuaria haya completado 7 días de toma ininterrumpida de comprimidos blancos activos. Si las relaciones sexuales tuvieron lugar en los siete días anteriores, debe plantearse la posibilidad de un embarazo.

Día 8 a 17

La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado apenas se acuerde, aunque esto signifique tomar dos comprimidos a la vez. Seguidamente, ella sigue tomando los comprimidos a la hora habitual. Siempre y cuando la mujer haya tomado sus comprimidos correctamente en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado, no hay necesidad de utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ella ha olvidado tomar más de 1 comprimido, se le debe aconsejar a la mujer que utilice precauciones adicionales hasta que haya completado los 7 días de toma de comprimidos blancos ininterrumpida.

Día 18 a 24

EI riesgo de disminución de la fiabilidad es inminente debido a la próxima fase de comprimidos amarillos de placebo. Sin embargo, al ajustar el calendario de toma de comprimidos, es posible evitar la disminución de la protección anticonceptiva.

Al adherirse a cualquiera de las siguientes dos opciones, no habría necesidad de utilizar medidas anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todas las pastillas correctamente. Si este no es el caso, se debe seguir la primera de estas dos opciones y utilice precauciones adicionales para los próximos 7 días también.

1. La usuaria debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Luego debe continuar tomando los comprimidos a su hora habitual hasta que se los comprimidos activos se hayan agotado. Los 4 comprimidos de placebo de la última fila deben desecharse. El blíster siguiente debe iniciarse de inmediato. Es poco probable que tenga una hemorragia por privación hasta terminar de tomar los comprimidos activos del segundo envase, pero puede presentar manchado o sangrado en los días de toma de comprimidos.

            2. También se le puede recomendar a la mujer discontinuar la administración de comprimidos activos del blíster actual. Si es así, ella debe tomar los comprimidos de placebo de la última fila por un máximo de 3 días de tal manera que el número total de placebo más los comprimidos blancos activos perdidos no sean más que 4, y posteriormente continuar con el siguiente blíster.

Si la mujer olvidó tomar comprimidos activos y posteriormente no tiene hemorragia por privación en la fase de comprimidos placebo, debe considerarse la posibilidad de un embarazo.

Nota: Si la usuaria no está segura del número o el color de comprimidos olvidados y qué recomendación  seguir, debe usar un método de barrera hasta que haya completado 7 días de toma ininterrumpida de comprimidos activos blancos.

Olvido de comprimidos amarillos de placebo

La protección anticonceptiva no está reducida. Los comprimidos amarillos de la última (4ª) fila del blíster pueden no tenerse en cuenta. Sin embargo, deberán desecharse los comprimidos olvidados para evitar que se prolongue accidentalmente la fase de los comprimidos de placebo.

Consejo en caso de molestias digestivas

En caso de trastornos digestivos agudos (por ejemplo, vómitos o diarrea), la absorción de los principios activos puede no ser completa y deberían tomarse medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las tres o cuatro horas siguientes a la toma del comprimido blanco, se debe considerar el comprimido como olvidado y un nuevo comprimido debe tomarse tan pronto como sea posible. El nuevo comprimido debe tomarse si fuera posible dentro de las 24 horas respecto de la hora habitual de la toma de comprimidos. El próximo comprimido debe entonces ser tomado a la hora habitual. Si han pasado más de 24 horas desde la última ingesta de la píldora, es aplicable el consejo respecto de los comprimidos olvidados, tal como se indica en la sección 4.2 ("Consejos para el olvido de comprimidos”). Si la mujer no desea cambiar su calendario normal de toma de comprimidos, debe tomar el (los) comprimido(s) blancos adicionales de otro envase.

Cómo cambiar los períodos o cómo retrasar un período

Para retrasar un período, la mujer debe continuar con otro envase blíster de Zoely sin tomar los comprimidos amarillos de placebo del envase actual. La ampliación puede realizarse durante el tiempo que se desee, hasta que los comprimidos blancos activos del segundo envase se terminen. A continuación, se reanuda la toma regular de Zoely después de haber tomado todos los comprimidos amarillos de placebo del segundo envase. Durante la ampliación, la mujer puede presentar sangrado intermenstrual o manchado.

Para cambiar los períodos a otro día de la semana distinto al que la mujer este habituada con su esquema actual, se Ie puede aconsejar que acorte la siguiente fase con comprimidos amarillos de placebo, hasta un máximo de cuatro días. Cuanto más breve el intervalo, mayor es el riesgo de que no tenga sangrado de privación y pueda presentar sangrado intermenstrual o manchado durante la toma del siguiente envase (al igual que cuando se retrasa un período).

4.3       Contraindicaciones

Los Anticonceptivos Hormonales Combinados (AHC) no deberán utilizarse en presencia de cualquiera de las afecciones que se enumeran a continuación. Dado que no se dispone todavía de datos epidemiológicos con Anticonceptivos Orales Combinados (AOC) que contienen 17 ß-estradiol, las contraindicaciones para los AHC que contienen etinilestradiol se consideran también aplicables al uso de Zoely. En caso de que cualquiera de las afecciones aparezca por primera vez durante el uso de Zoely, se deberá interrumpir inmediatamente la toma del medicamento.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes de Zoely.

• Presencia o antecedentes de trombosis venosa (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar).

• Presencia o antecedentes de trombosis arterial (por ejemplo, infarto de miocardio) o afecciones prodrómicas (por ejemplo, ataque isquémico transitorio, angina de pecho).

• Presencia o antecedentes de accidente cerebrovascular.

• Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.

• Presencia de un factor de riesgo grave o de varios factores de riesgo de trombosis venosa o arterial (ver sección 4.4), como por ejemplo:

-       diabetes mellitus con síntomas vasculares;

-       hipertensión grave;

-       dislipoproteinemia grave.

• Cirugía mayor con inmovilización prolongada (ver sección 4.4).

• Predisposición hereditaria o adquirida de trombosis venosa o arterial, por ejemplo, resistencia de la proteína C activada (PCA), deficiencia de antitrombina-lIl, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, la hiperhomocisteinemia, y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante del lupus).

• Pancreatitis o antecedentes de pancreatitis si está relacionada con hipertrigliceridemia grave.

• Presencia o antecedentes de hepatopatía grave, mientras los valores de la función hepática no hayan vuelto a la normalidad.

• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Neoplasias malignas confirmadas o presuntas, influenciadas por los esteroides sexuales (por ejemplo, de los órganos genitales o de las mamas).

• Embarazo o sospecha de embarazo.

4.4       Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Si está presente alguna de las afecciones o factores de riesgo mencionados a continuación, las ventajas del uso de Zoely deberán sopesarse contra los posibles riesgos para cada mujer en concreto, y se deberán tratar con ella antes de que decida empezar a utilizar Zoely. En caso de agravamiento, exacerbación o primera aparición de cualquiera de estas afecciones o factores de riesgo, la mujer deberá contactar a su médico. EI médico deberá decidir entonces si debe interrumpirse el uso de Zoely.

Todos los datos que se presentan a continuación, se basan en los datos epidemiológicos obtenidos con AHC que contienen etinilestradiol. Zoely contiene 17 ß-estradiol.

Como no se dispone todavía de datos epidemiológicos con AOC que contienen estradiol, las advertencias se consideran aplicables al uso de Zoely.

Trastornos circulatorios

Los siguientes datos se basan en datos epidemiológicos obtenidos con AHC que contienen etinilestradiol. Zoely contiene 17β-estradiol. Como no hay datos epidemiológicos disponibles aún con AOC conteniendo 17β-estradiol, las advertencias se consideran aplicables a la utilización de Zoely.

• EI uso de cualquier AHC conlleva un aumento del riesgo de tromboembolia venosa (TEV), en comparación con su no uso. EI aumento de riesgo de TEV es máximo durante el primer año en que una mujer usa un AHC por primera vez. El riesgo también se incrementa después de que inicialmente se comienza un AHC o al reiniciar el mismo o diferente AHC después de un descanso en el uso de 4 semanas o más.

• Los estudios epidemiológicos han demostrado que la incidencia de TEV en mujeres sin factores de riesgo conocidos de TEV que utilizan dosis AHC bajos de estrógenos (

• La siguiente figura muestra el riesgo de desarrollar un TEV en mujeres que no están embarazadas y no utilizan los AHC, para las mujeres que usan los AHC, para las mujeres embarazadas y para las mujeres en el posparto. Para poner en perspectiva el riesgo de desarrollar un TEV: Si 10.000 mujeres que no están embarazadas y no utilizan los AHC son seguidos por un año, entre el 1 y 5 de estas mujeres desarrollará un TEV.

* (CHC) AHC = anticonceptivos hormonales combinados

** (Pregnancy) Datos de Embarazo basados en duración real del embarazo en los estudios de referencia. Basado en un modelo supuesto de que la duración del embarazo es de nueve meses, la tasa es de 7 a 27 por 10.000 mujeres-año.

No se sabe cómo Zoely influye en este riesgo en comparación con otros AHC.

• En los estudios epidemiológicos también se ha asociado el uso de AHC con un aumento del riesgo de tromboembolia arterial (infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio).

• En las usuarias de AHC la trombosis en otros vasos sanguíneos, como por ejemplo, en las venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas es sumamente excepcional.

• Los síntomas de trombosis venosa o arterial, o de un accidente cerebrovascular pueden ser los siguientes: dolor de pierna unilateral poco habitual y/o hinchazón; dolor precordial súbito e intenso, irradiado o no al brazo izquierdo; disnea súbita; tos de inicio súbito; cualquier cefalea inusual, intensa y prolongada; pérdida súbita, parcial o completa de la visión; diplopía; habla dificultosa o afasia; vértigo; colapso con o sin convulsión focal; debilidad o entumecimiento muy marcado que afecta súbitamente a un lado o a una parte del cuerpo; trastornos motores; abdomen "agudo".

• EI riesgo de episodios de tromboembolia venosa aumenta:

-       AI aumentar la edad.

-       Con los antecedentes familiares positivos (es decir, algún caso de tromboembolia venosa en hermanos o padres a una edad relativamente temprana). Si se sospecha una predisposición hereditaria, se deberá derivar a la paciente a un especialista que la aconseje antes de decidir sobre el uso de un anticonceptivo hormonal.

-       Con la inmovilización prolongada, una intervención quirúrgica mayor, cualquier cirugía de las extremidades inferiores o un traumatismo grave. En estos casos es aconsejable interrumpir el uso (en el caso de cirugía programada, por lo menos con cuatro semanas de anticipación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de la removilización completa.

Debe plantearse el tratamiento antitrombótico si no se ha suspendido el uso de AOC por adelantado. Ver también sección 4.3 “Contraindicaciones”.

-       Con la obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²).

• No hay consenso acerca del posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición de la trombosis venosa.

• EI riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o de un accidente cerebrovascular aumenta:

-       Al aumentar la edad.

-       Con el tabaquismo (cuanto más se fuma y más edad se tiene, más aumenta el riesgo, especialmente en las mujeres mayores de 35 años. Se debe aconsejar encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que no fumen si desean usar un AOC);

-       Con la dislipoproteinemia.

-       Con la obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²)

-       Con la hipertensión.

-       Con la migraña.

-       Con las cardiopatías valvulares.

-       Con la fibrilación auricular.

-       Con los antecedentes familiares positivos (algún caso de trombosis arterial en hermanos o padres a una edad relativamente temprana). Si se sospecha una predisposición hereditaria, se deberá derivar a la paciente a un especialista que la aconseje antes de decidir sobre el uso de un anticonceptivo hormonal.

• Entre otras patologías que se han relacionado con acontecimientos circulatorios adversos se cuentan la diabetes mellitus, el lupus eritematoso sistémico, el síndrome hemolítico urémico, la enfermedad intestinal inflamatoria crónica (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y la enfermedad de células falciformes.

• Debe tenerse en cuenta el mayor riesgo de tromboembolia en el puerperio (ver la sección 4.6 para información sobre "Embarazo y lactancia").

• Un aumento de la frecuencia o la intensidad de la migraña durante el uso de AOC (que puede ser prodrómica de un episodio cerebrovascular) puede ser motivo para interrumpir inmediatamente el uso de Zoely.

Se debe advertir encarecidamente a las mujeres que usan AOC que consulten a su médico en caso de posibles síntomas de trombosis. En caso de trombosis presunta o confirmada, el uso de los AOC se debe interrumpir. Se debe iniciar una anticoncepción adecuada debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarínicos).

Tumores

Todos los datos que se presentan a continuación se basan en datos epidemiológicos obtenidos con anticonceptivos orales combinados (AOC) que contienen etinilestradiol. Zoely contiene 17β-estradiol. Como todavía no hay datos epidemiológicos disponibles con los AOC conteniendo 17β-estradiol, las advertencias se consideran aplicables a la utilización de Zoely.

• El factor de riesgo más importante para el cáncer de cuello uterino es la persistencia del virus del papiloma humano (VPH). Los estudios epidemiológicos han indicado que el uso a largo plazo de anticonceptivos orales combinados (AOC) que contienen etinilestradiol contribuye a este aumento del riesgo, pero sigue habiendo incertidumbre sobre el grado en que este hallazgo es atribuible a los efectos de confusión, como el aumento de la detección cervical y la diferencia en el comportamiento sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera, o una asociación causal.

• Con el uso de AOC a dosis más altas (50 µg de etinilestradiol), el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario es menor. Queda por confirmar si esto también se aplica a los AOC que contienen 17 ß-estradiol.

• En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se comunicó que el riesgo relativo de diagnóstico de cáncer de mama en las mujeres que toman AOC es ligeramente más alto (RR = 1,24). EI exceso de riesgo desaparece gradualmente en el transcurso de los diez años después de interrumpir el uso de AOC. Como el cáncer de mama es raro en las mujeres menores de 40 años, el exceso del número de diagnósticos de cáncer de mama en las mujeres que toman actualmente o han tomado recientemente AOC es bajo, en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Los casos de cáncer de mama diagnosticados en las mujeres que han tomado alguna vez AOC tienden a ser menos avanzados clínicamente que los casos en las mujeres que no los han tomado nunca. La pauta observada de aumento del riesgo puede deberse a  diagnóstico más precoz del cáncer de mama en las mujeres que toman AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos factores.

• En casos raros se ha comunicado el diagnóstico de tumores hepáticos benignos y en casos incluso más raros, tumores hepáticos malignos, en las mujeres que toman AOC. En casos aislados, estos tumores han causado hemorragias intrabdominales potencialmente mortales. Por lo tanto, deberá plantearse la posibilidad de un tumor hepático en el diagnóstico diferencial cuando, en una mujer que toma AOC, se presentan dolor abdominal superior agudo, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intrabdominal.

Otras patologías

Todos los datos que se presentan a continuación se basan en datos epidemiológicos obtenidos con anticonceptivos orales combinados (AOC) que contienen etinilestradiol. Zoely contiene 17β-estradiol. Como todavía no hay datos epidemiológicos disponibles con los AOC conteniendo 17β-estradiol, las advertencias se consideran aplicables a la utilización de Zoely.

• Las mujeres con hipertrigliceridemia o con antecedentes familiares de este trastorno pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis al tomar AOC.

• Aunque en muchas mujeres que toman AOC se han comunicado aumentos pequeños de la presión arterial, los aumentos clínicamente relevantes son muy infrecuentes. No se ha establecido una relación entre el uso de AOC y la hipertensión clínica. Sin embargo, si durante el uso de un AOC se produce una hipertensión clínicamente significativa y sostenida, es prudente que el médico retire la toma de los comprimidos y trate la hipertensión. Si se considera apropiado, el uso de los AOC puede reanudarse en caso de que se puedan alcanzar valores normotensos con el tratamiento antihipertensor.

En siete ensayos clínicos multicéntricos de hasta dos años de duración, no se observaron cambios clínicamente relevantes en la presión arterial con Zoely.

• Se ha comunicado que las siguientes afecciones se producen o se agravan tanto con el embarazo como con el uso de AOC; sin embargo, la evidencia de una relación con el uso de los AOC no es concluyente: ictericia y/o prurito asociado a colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome urémico hemolítico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida auditiva relacionada con otosclerosis.

• En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.

• Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden precisar la suspensión del uso de AOC hasta que los indicadores de la función hepática vuelvan a la normalidad. La recurrencia de la ictericia colestática que se haya producido por primera vez durante el embarazo o con el uso anterior de esteroides sexuales hace necesario interrumpir la administración de AOC.

• Aunque los AOCpueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa en las mujeres sanas, no hay pruebas de la necesidad de modificar la pauta terapéutica en las mujeres diabéticas que usan AOC a dosis bajas (que contienen < 0,05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, se debe observar meticulosamente a las mujeres diabéticas mientras toman un AOC, especialmente durante los primeros meses de uso. Zoely ha demostrado no tener efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa en mujeres sanas (ver sección 5.1).

• EI empeoramiento de la depresión, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se han relacionado con el uso de AOC.

• En ocasiones, puede producirse cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deberán evitar Ia exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras toman AOC.

• Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Examen / consulta médica

Antes del inicio o del reinicio del uso de Zoely, debe obtenerse una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y debe descartarse el embarazo. Se debe determinar la presión arterial y, si está indicado clínicamente, debe hacerse una exploración física, de acuerdo con las contraindicaciones (ver sección 4.3) y las advertencias (ver sección 4.4). Se debe también indicar a la mujer que lea atentamente el prospecto y que siga los consejos que se Ie den. La frecuencia y la naturaleza de los exámenes periódicos posteriores deben basarse en las pautas de práctica establecidas y deben adaptarse a cada mujer en concreto.

Se debe advertir a las pacientes de que los anticonceptivos orales no protegen contra la infección por el VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia

Puede haber una disminución de la eficacia de los AOC en caso, por ejemplo, de que se olviden tomar los comprimidos (ver sección 4.2), trastornos digestivos durante la toma de comprimidos activos (ver sección 4.2) o el uso de medicamentos concomitantes (ver sección 4.5).

Control del ciclo

Con todos los AOC puede producirse un sangrado o manchado, sobre todo durante los primeros meses de uso. Por lo tanto, la evaluación de cualquier sangrado irregular solo es significativo después de un intervalo de adaptación de aproximadamente tres ciclos. EI porcentaje de mujeres que usaban Zoely y sufrieron un sangrado intracíclico después de este período de adaptación varió entre el 15 y el 20%.

Si las irregularidades en el sangrado persisten o se producen después de ciclos anteriormente regulares, deberán plantearse las causas no hormonales y están indicadas las medidas adecuadas de diagnóstico para excluir una neoplasia maligna o el embarazo. Estas medidas pueden consistir en el legrado.

La duración del sangrado de privación en las mujeres que usan Zoely es, en promedio, tres a cuatro días. Las usuarias de Zoely también pueden notar la ausencia de su sangrado de privación, aunque no estaban embarazadas. En los estudios clínicos, la ausencia de sangrado de privación varió, durante el 1er al 12° ciclo, entre el 18 y el 32%. En estos casos, la ausencia de sangrado de privación no estuvo asociada a una mayor ocurrencia de sangrado/manchado intermenstrual en los ciclos siguientes. EI 4,6% de las mujeres no presentaron un sangrado de privación en los tres primeros ciclos de uso y los casos de ausencia de sangrado de privación en los posteriores ciclos de uso fueron altos en este subgrupo, entre el 76 y el 87% de las mujeres. EI 28% de las mujeres sufrieron una ausencia de sangrado de privación por lo menos en uno de los ciclos, 2.°, 3.° y 4.°, asociados a una mayor cantidad de presentaciones de ausencia de sangrado de privación en los ciclos posteriores de uso, variando entre el 51 y el 62%.

Si no hay sangrado de privación y Zoely se ha tomado según las instrucciones que se dan en la sección 4.2, es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si Zoely no se ha tomado siguiendo las instrucciones o si hay dos faltas de sangrado de privación consecutivas, el embarazo debe descartarse antes de continuar el uso de Zoely.

Población pediátrica

Se desconoce si la cantidad de estradiol en Zoely es suficiente para mantener una concentración adecuada de estradiol en las adolescentes, especialmente para la acumulación de masa ósea (ver sección 5.2).

4.5       Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones

Efectos de otros medicamentas sobre Zoely

Las interacciones entre los anticonceptivos orales y los medicamentos inductores enzimáticos pueden causar sangrado intermenstrual e incluso el fracaso del anticonceptivo.

Algunos ejemplos de principios activos que inducen las enzimas hepáticas y, por tanto, tienen como resultado un aumento de la depuración de las hormonas sexuales son: fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentán, carbamacepina, rifampicina y medicamentos de preparaciones herbarias que contienen hipérico (hierba de San Juan), y, en menor grado, oxocarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina. Asimismo, los inhibidores de la proteasa del VIH con un potencial inductor (por ejemplo, ritonavir y nelfinavir) y los inhibidores no nucleosídicos de la retrotranscriptasa (por ejemplo, nevirapina y efavirenz) pueden afectar al metabolismo hepático.

Con las sustancias inductoras de las enzimas hepáticas debe utilizarse un método de barrera durante el tiempo de administración concomitante del medicamento y durante 28 días después de su interrupción.

En caso de tratamiento prolongado con sustancias inductoras de las enzimas hepáticas, debe plantearse el uso de otro método anticonceptivo.

No se realizaron estudios de interacción de medicamentos con Zoely; sin embargo, se realizaron sendos estudios con rifampicina y ketoconazol, con una asociación de acetato de nomegestrol y estradiol (3,75 mg de acetato de nomegestrol + 1,5 mg de estradiol), a dosis más altas, en mujeres postmenopáusicas. EI uso concomitante de rifampicina disminuye el AUC₀ del acetato de nomegestrol en un 95% y aumenta el AUC₀ del estradiol en un 25%. EI uso concomitante de ketoconazol (dosis única de 200 mg) no modifica el metabolismo del estradiol; en cambio, se observaron aumentos de la concentración máxima (85%) y del AUC (115%) del acetato de nomegestrol, que no tuvieron relevancia clínica. Se esperan unas conclusiones parecidas en las mujeres en edad fértil.

Efectos de Zoely sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales pueden afectar al metabolismo de otros medicamentos. Debe prestarse una atención especial a la interacción con la lamotrigina.

Análisis de laboratorio

EI uso de AOC puede afectar a los resultados de algunos análisis de laboratorio, como los valores bioquímicos de las pruebas de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de las proteínas (transportadoras), por ejemplo, la globulina que se fija a los corticosteroides y las fracciones Iípido / lipidoproteína, los parámetros del metabolismo de los glúcidos, y los valores de coagulación y fibrinólisis. Por lo general, los cambios se mantienen dentro de los límites de la normalidad del laboratorio.

4.6       Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Zoely no está indicado durante el embarazo.

Si se produce un embarazo mientras se toma Zoely, debe interrumpirse su administración. En la mayoría de los estudios epidemiológicos no se ha revelado ningún aumento del riesgo de defectos congénitos en los bebés nacidos de mujeres que tomaban AOC que contienen etinilestradiol antes del embarazo, ni un efecto teratógeno cuando estos anticonceptivos se tomaron de forma inadvertida al principio del embarazo.

Los datos clínicos sobre un número limitado de embarazos de riesgo no muestran reacciones adversas de Zoely sobre el feto o el recién nacido.

En estudios en animales, se ha observado toxicidad reproductiva con la asociación acetato de nomegestrol y estradiol (ver datos preclínicos sobre seguridad en la sección 5.3).

Lactancia

La lactancia materna puede verse afectada por los AOC, ya que estos pueden reducir la cantidad y cambiar la composición de la leche materna. Por lo tanto, no se debe recomendar el uso de AOChasta que la madre en lactancia haya dejado de amamantar completamente al niño, y debe proponerse un método anticonceptivo alternativo a las mujeres que desean dar lactancia materna. Pequeñas cantidades de los esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos pueden excretarse con la leche; sin embargo, no hay pruebas de que esto tenga un efecto perjudicial en la salud del lactante.

Fertilidad

Zoely está indicado para la prevención del embarazo. Para información sobre la vuelta a la fertilidad, ver sección 5.1.

4.7       Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos con Zoely sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, en las usuarias de AOCno se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8       Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se usaron siete estudios clínicos multicéntricos de hasta dos años de duración para evaluar la seguridad de Zoely. En total se incluyeron a 3.490 mujeres, de 18 a 50 años, y se completaron 35.028 ciclos.

Resumen tabulado de las reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas posiblemente relacionadas que se han notificado en las usuarias de Zoely.

Todas las reacciones adversas se enumeran por la clasificación de órganos y sistemas y la frecuencia:

muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100) y raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000).

Reacción adversa en términos de MedDRA¹

¹ Se utiliza el término MedDRA más adecuado para describir una reacción adversa determinada. No se enumeran los sinónimos o afecciones relacionadas, pero también deben tenerse en cuenta.

² El Acné fue un evento solicitado más que notificado espontáneamente, está siendo evaluado en cada visita del estudio. 

Además de las reacciones adversas mencionadas anteriormente se han reportado en las usuarias de Zoely (frecuencia desconocida) tromboembolia venosa, tromboembolismo arterial y reacciones de hipersensibilidad.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En las mujeres que usan anticonceptivos orales asociados que contienen etinilestradiol se han descrito varias reacciones adversas, que se tratan con más detalle en la sección 4.4.

4.9       Sobredosis

Se han usado dosis múltiples de hasta cinco veces la dosis diaria de Zoely y dosis únicas de hasta 40 veces la dosis diaria de solo acetato de nomegestrol en mujeres sin evidenciarse problemas de seguridad. En base a la experiencia general con anticonceptivos orales asociados, los síntomas que pueden producirse son los siguientes: náuseas, vómitos y, en mujeres jóvenes, sangrado vaginal ligero. No hay antídotos y el tratamiento posterior debe ser sintomático.

5.         PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1       Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del aparato genital, progestágenos y estrógenos, asociaciones fijas, código ATC: G03AA14.

El acetato de nomegestrol es un progestágeno altamente selectivo, derivado de la progesterona, hormona esteroidea presente en la naturaleza. El acetato de nomegestrol tiene una fuerte afinidad por el receptor de la progesterona humana y una actividad antigonadotrópica, una actividad antiestrogénica, mediada por los receptores de la progesterona, una actividad antiandrógena moderada, y esta desprovisto de actividad estrógena, andrógena, glucocorticoide o mineralocorticoide.

EI estrógeno que contiene Zoely es 17 ß-estradiol, un estrógeno natural idéntico al 17 ß-estradiol humano endógeno (E2). Este estrógeno difiere del estrógeno etinilestradiol usado en otros AOC por la pérdida del grupo etinil en la posición 17-alfa. Durante el uso de Zoely, el promedio de los niveles de E2 durante la fase temprana folicular y la fase lútea tardía del ciclo menstrual (Ver sección 5.2).

EI efecto anticonceptivo de Zoely se basa en la interacción de diversos factores, los más importantes de los cuales son la inhibición de la ovulación y los cambios en la secreción cervical.

En dos estudios clínicos aleatorizados, abiertos, comparativos, de eficacia y seguridad, más de 3.200 mujeres entre 18 y 50 años de edad, han recibido tratamiento durante un periodo de hasta 13 ciclos consecutivos con Zoely, y más de 1.000 mujeres han recibido 3 mg de drospirenona y 30 µg de etinilestradiol (pauta de 21/7).

En el grupo tratado con Zoely, el 8,6% de las mujeres manifestaron aumento de peso (en comparación con el 5,7% en el grupo de comparación) y el 10,5% de las mujeres manifestaron sangrado de privación anormal (predominantemente, ausencia, en comparación con el 0,5% en el grupo de comparación), y acné fue notificado por el 15,4% de las mujeres (versus 7,9% en el grupo de comparación) (Ver sección 4.8 Reacciones Adversas). Evaluaciones del acné durante el tratamiento con Zoely mostró que la mayoría de las mujeres (73,1%) no tuvieron cambios en el estado del acné, en comparación con el tratamiento previo, mientras que el 16,8% tuvieron una mejoría del acné y 10,1% tuvieron un nuevo episodio o empeoramiento del acné.

En el estudio clínico realizado con Zoely en la Unión Europea, Asia y Australia se calcularon los siguientes índices de Pearl en la clase de edad de 18 a 35 años:

Fracaso del método: 0,40 (límite superior del intervalo de confianza del 95%, 1,03)

Fracaso del método y de la usuaria: 0,38 (límite superior del intervalo de confianza del 95%, 0,97)

En el estudio clínico realizado con Zoely en Estados Unidos, Canadá y Latinoamérica, se calcularon los siguientes índices de Pearl en la clase de edad de 18 a 35 años:

Fracaso del método: 1,22 (límite superior del intervalo de confianza del 95%, 2,18)

Fracaso del método y de la usuaria: 1,16 (limite superior del intervalo de confianza del 95%, 2,08)

En un estudio clínico aleatorio y abierto, 32 mujeres recibieron tratamiento durante seis ciclos con Zoely.

Después de interrumpir la administración de Zoely, se observó una vueIta a la ovulación en promedio a los 20,8 días después de la toma del último comprimido con las ovulaciones más tempranas detectadas a los 16 días.

El ácido fólico es una vitamina importante en la fase temprana del embarazo. Los niveles séricos de ácido fólico se mantuvieron sin cambios durante y después del tratamiento con Zoely durante 6 ciclos consecutivos, en comparación con el valor basal.

En un estudio comparativo, aleatorizado, abierto, de 2 años, las mujeres de 21-35 años de edad, fueron tratadas con Zoely sin un efecto clínicamente relevante sobre la densidad mineral ósea.

Un estudio comparativo, aleatorizado, abierto y multicéntrico se realizó para evaluar los efectos de Zoely en la hemostasia, los lípidos, el metabolismo de los carbohidratos y la función adrenal y tiroidea y sobre los andrógenos. Sesenta mujeres, de entre 18-50 años de edad, se trataron con Zoely por 6 ciclos consecutivos. La tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina se mantuvieron inalteradas y no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre el metabolismo de los lípidos y la hemostasia con Zoely. Zoely aumentó las proteínas transportadoras de Globulina fijadora de Tiroxina (TBG)  y Globulina fijadora de corticosteroides (CBG) e indujo un pequeño aumento de la Globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Los parámetros androgénicos androstenediona, Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S), testosterona total y libre se redujeron significativamente durante el uso de Zoely.

En un estudio clínico se investigó la histología endometrial en un subgrupo de mujeres (n = 32), después de 13 ciclos de tratamiento. No hubo resultados anormales.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre la seguridad y la eficacia en adolescentes menores de 18 años. Los datos farmacocinéticos disponibles se describen en la sección 5.2.

5.2       Propiedades farmacocinéticas

Acetato de nomegestrol (NOMAC)

Absorción

EI acetato de nomegestrol administrado por vía oral se absorbe rápidamente.

Se alcanzan unas concentraciones máximas de acetato de nomegestrol en el plasma de aproximadamente 7 ng/ml, dos horas después de la administración de una dosis única. La biodisponibilidad absoluta de acetato de nomegestrol después de una dosis única es del 63%. No se observó ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad de acetato de nomegestrol.

Distribución

EI acetato de nomegestrol se une en gran cantidad a la albúmina (97 al 98%), pero no se une a la globulina de unión de la hormona sexual (SHBG) ni a la globulina de unión a los corticoides (CBG). EI volumen de distribución aparente de acetato de nomegestrol en estado estacionario es de 1.645 ± 576 L.

Biotransformación

EI acetato de nomegestrol es metabolizado a varios metabolitos hidroxilados inactivos por las enzimas del citocromo P450 del hígado, principalmente CYP3A4 y CYP3A5, con una posible contribución el CYP2C19 y el CYP2C8. EI acetato de nomegestrol y sus metabolitos hidroxilados sufren un metabolismo extenso de fase 2 para formar conjugados glucurónido y sulfato. La depuración aparente en el estado estacionario es de 26 L/h.

Eliminación

La semivida de eliminación (t 1/2) es de 46 h (límites: 28 y 83 h) en el estado estacionario. No se determinó la semivida de eliminación de los metabolitos.

EI acetato de nomegestrol se excreta por la orina y las heces. Aproximadamente el 80% de la dosis se excreta por la orina y las heces al cabo de cuatro días. La excreción de acetato de nomegestrol fue casi completa después de diez días y las cantidades excretadas fueron más altas en las heces que en la orina.

Linealidad

Se observó linealidad de la dosis en el intervalo de 0,625 a 5 mg (evaluado en mujeres fértiles y postmenopáusicas).

Condiciones en el estado estacionario

Las propiedades farmacocinéticas del acetato de nomegestrol no están influenciadas por la SHBG.

EI estado estacionario se alcanza después de cinco días. Se alcanzan unas concentraciones máximas de acetato de nomegestrol en el plasma de aproximadamente 12 ng/ml, 1,5 horas después de la administración. Las concentraciones promedio en el plasma, en el estado estacionario, Son de 4 ng/mL.

Interacciones entre fármacos

EI acetato de nomegestrol no causa, in vitro, ninguna inducción o inhibición notoria de ninguna enzima del citocromo P450 y no tiene ninguna interacción clínicamente relevante con el transportador P-gp.

Estradiol (E2)

Absorción

EI estradiol sufre un efecto de primer paso considerable después de la administraci6n por vía oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 1%. No se observó ningún efecto clínicamente relevante de los alimentos sobre la biodisponibilidad del estradiol.

Distribución

La distribución del estradiol exógeno y endógeno es similar. Los estrógenos se distribuyen ampliamente por el organismo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos destinatarios de las hormonas sexuales. EI estradiol circula en la sangre unido a la SHBG (37%) y a la albúmina (61%), mientras que solo aproximadamente del 1 a 2% no está unido.

Biotransformación

El estradiol exógeno administrado por vía oral es metabolizado extensamente. El metabolismo del estradiol exógeno y endógeno es similar. EI estradiol se transforma rápidamente en el intestino y el hígado en varios metabolitos, principalmente estrona, que posteriormente se conjugan y se someten a la circulación enterohepática. Hay un equilibrio dinámico entre el estradiol, la estrona y el sulfato de estrona, debido a diversas actividades enzimáticas, incluidas las deshidrogenasas de estradiol, las sulfotransferasas y las arilsulfatasas. En la oxidación de la estrona y el estradiol intervienen las enzimas del citocromo P450, principalmente CYP1A2, CYP1A2 (extrahepático), CYP3A4, CYP3A5, CYP1B1 y CYP2C9.

Eliminación

EI estradiol se depura rápidamente de la circulación. Debido al metabolismo y a la circulación enterohepática, hay presencia de una gran acumulación circulante de sulfatos y glucurónidos de estrógeno. Esto resulta en una semivida de eliminación, corregida según los valores iniciales, muy variable del estradiol, que se calcula que es de 3,6 ± 1,5 h, después de la administración por vía intravenosa.

Condiciones en el estado estacionario

Las concentraciones séricas máximas de estradiol son de aproximadamente 90 pg/ml y se alcanzan seis horas después de la administración de una dosis. La concentración sérica promedio es de 50 pg/ml y estas concentraciones de estradiol corresponden a las fases temprana y tardía del ciclo menstrual de una mujer.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

Las propiedades farmacocinéticas del acetato de nomegestrol (objetivo principal) después de una dosis única de Zoely en adolescentes posmenárquicas sanas y en pacientes adultas fueron similares. Sin embargo, después de recibir una dosis única, en cuanto al componente de estradiol (objetivo secundario), la exposición fue un 36% mas baja en las adolescentes, en comparación con las mujeres adultas. Se desconoce la pertinencia clínica de este resultado.

Efecto de la insuficiencia renal

No se realizó ningún estudio para evaluar el efecto de la enfermedad renal sobre las propiedades farmacocinéticas de Zoely.

Efecto de la insuficiencia hepática

No se realizó ningún estudio para evaluar el efecto de la enfermedad renal sobre las propiedades farmacocinéticas de Zoely. Sin embargo, es posible que las hormonas esteroides sean metabolizadas deficientemente en las mujeres con insuficiencia hepática.

Grupos étnicos

No se realizaron estudios formales para evaluar las características farmacocinéticas en los grupos étnicos.

5.3       Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios con dosis repetidas con estradiol, acetato de nomegestrol o la asociación de ambos han indicado unos efectos estrogénicos y gestágenos esperados.

Los estudios de toxicidad reproductiva realizados con la asociación han demostrado una fototoxicidad que es compatible con la exposición al estradiol.

No se realizaron estudios de genotoxicidad y carcinogénesis con la asociación. EI acetato de nomegestrol no es genotóxico.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los esteroides sexuales pueden favorecer el crecimiento de determinados tejidos y tumores hormonodependientes.

6.         PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo de los comprimidos (comprimidos recubiertos blancos activos y amarillos placebos)

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Talco

Estearato de magnesio

Dióxido de silicio coloidal

Recubrimiento (comprimido recubierto blanco activo)

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio

Macrogol 3350

Talco

Recubrimiento (comprimido recubierto amarillo placebo)

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio

Macrogol 3350

Talco

Óxido de hierro, amarillo

Óxido de hierro, negro

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Vida útil

36 meses

6.4 Condiciones especiales de almacenamiento

Almacenar entre 2-30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster que contiene 28 comprimidos recubiertos (24 comprimidos recubiertos de color blanco y 4 comprimidos recubiertos de color amarillo).

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Los comprimidos de AOC (incluidos los comprimidos de Zoely) que ya no se necesitan no se deben tirar a los desagües ni al sistema de alcantarillado. Los compuestos hormonales activos del comprimido pueden tener efectos perjudiciales si llegan al entorno acuático. Los comprimidos se deben devolver a la farmacia o eliminar de otra manera segura, de acuerdo con la normativa local. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

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