Anuario Farmacológico

OLMETECAMLO 40 mg / 5 mg

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

FORMULA

Cada comprimido recubierto contiene:

Olmesartán medoxomilo                                                   40 mg

Amlodipino (como besilato)                                               5 mg

Excipientes c.s.

Excipientes: almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, macrogol 3350, talco, óxido de hierro amarillo.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

OLMETECAMLO está indicado para el tratamiento de la hipertensión, solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Esta combinación no está indicada como terapia inicial de la hipertensión.

FARMACOCINETICA - FARMACODINAMIA

OLMETECAMLO es una combinación del antagonista del receptor de angiotensina II olmesartán medoxomilo y el bloqueador del canal de calcio besilato de amlodipino. Olmesartan medoxomilo, es un profármaco, el cual es hidrolizado a olmesartan durante su absorción desde el tracto gastrointestinal.

Propiedades farmacodinámicas

Olmetecamlo es una combinación del antagonista del receptor de angiotensina II olmesartán medoxomilo y el bloqueador del canal de calcio besilato de amlodipino. La asociación de estos activos tiene un efecto antihipertensivo sumatorio, que disminuye la presión arterial hasta un grado mayor al de cada componente por separado.

Con su administración oral crónica de una vez al día, la efectividad antihipertensiva se mantiene al menos por 24 horas.

El efecto antihipertensivo de Olmetecamlo fue similar, independiente de la edad y sexo, y también fue similar en pacientes con o sin diabetes.

En estudios de seguimiento, el efecto antihipertensivo de la asociación fue sostenido durante la terapia de largo plazo. Al ser requerida, la adición de un diurético (hidroclorotiazida) incrementó el efecto reductor de la presión arterial de Olmetecamlo.

Olmesartán medoxomilo

El componente olmesartán medoxomilo en Olmetecamlo es un antagonista selectivo del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1). Olmesartán medoxomilo es convertido rápidamente al metabolito fármacológicamente activo olmesartán. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona y cumple una función importante en la fisiopatología de la hipertensión. Los efectos de la angiotensina II incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. Olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictores y secretores de aldosterona de la angiotensina II al bloquear su unión al receptor AT1 en los tejidos, incluyendo musculatura vascular lisa y la glándula suprarrenal. La acción del olmesartán es independiente de la fuente o vía de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores de angiotensina II (AT1) debido a olmesartán se traduce en incrementos en los niveles de renina plasmática y concentraciones de angiotensina I y II, y cierta reducción en las concentraciones plasmáticas de aldosterona.

En caso de hipertensión, olmesartán medoxomilo causa una reducción en la presión arterial de larga duración y dependiente de la dosis. No existe evidencia de hipotensión con la primera dosis, o taquifilaxia durante el tratamiento de largo plazo, o bien hipertensión de rebote después de la suspensión súbita de la terapia.

Después de la administración una vez al día a pacientes con hipertensión, olmesartán medoxomilo produce una reducción suave y efectiva de la presión arterial durante el intervalo de dosificación de 24 horas. La dosificación de una vez al día causó reducciones similares en la presión arterial a la dosificación de 2 veces al día para la misma dosis diaria total.

Con el tratamiento permanente, las reducciones máximas de la presión arterial se logran unas 8 semanas después del inicio de la terapia, aunque ya se observa una proporción significativa del efecto reductor de la presión arterial después de 2 semanas de tratamiento.

Aún no se conoce el efecto de olmesartán medoxomilo en la mortalidad y la morbilidad.

Besilato de amlodipino

Amlodipino es un bloqueador del canal de calcio que inhibe el influjo transmembrana de iones calcio a través de los canales tipo L dependientes del potencial hacia el corazón y la musculatura lisa. Datos experimentales indican que amlodipino se une a sitios de unión de dihidropiridina y no dihidropiridina. Amlodipino es relativamente vasoselectivo, con un mayor efecto sobre células de la musculatura lisa vascular respecto a células del músculo cardíaco. El efecto antihipertensivo del amlodipino proviene de un efecto relajante directo sobre la musculatura lisa arterial, lo que lleva a una reducción de la resistencia periférica y por ende, de la presión arterial.

Después de la administración de dosis terapéuticas a pacientes con hipertensión, amlodipino produce una reducción efectiva de la presión arterial en posición supina, sentada y de pie. El uso crónico de amlodipino no se relaciona con cambios significativos en la frecuencia cardiaca o niveles de catecolaminas en plasma. En pacientes hipertensos con función renal normal, dosis terapéuticas de amlodipino disminuyen la resistencia vascular renal e incrementan la velocidad de filtración glomerular y el flujo efectivo de plasma renal, sin cambiar la fracción de filtración o la proteinuria.

Estudios epidemiológicos muestran que el tratamiento a largo plazo con amlodipino monoterapia reduce el riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular.

Propiedades Farmacocinéticas

Después de la ingesta oral de la asociación, las concentraciones plasmáticas máximas de olmesartán y amlodipino se alcanzan a las 1,5 a 2 horas y 6 a 8 horas, respectivamente. La velocidad y grado de absorción de ambos ingredientes activos son equivalentes a la velocidad y grado de absorción después de la ingesta de los 2 componentes en comprimidos independientes. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad de olmesartán y amlodipino.

Absorción y distribución

La farmacocinética de amlodipino y olmesartán son equivalentes a las farmacocinética de amlodipino y olmesartán administrados por separado. Los alimentos no afectan la farmacocinética de amlodipino u olmesartán al administrarse asociados en personas sanas.

Olmesartán medoxomilo: Olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente al metabolito farmacológicamente efectivo olmesartán, mediante la acción de esterasas en la mucosa intestinal y la sangre portal durante su absorción desde el tracto gastrointestinal. No se ha detectado olmesartán medoxomilo intacto o el grupo medoxomilo de cadena lateral intacta en el plasma o las heces. La biodisponibilidad media absoluta de olmesartán en la formulación de comprimido fue de 25,6%.

La concentración plasmática máxima (C_max) de olmesartán se alcanza aproximadamente dentro de 2 horas después de la dosis oral con olmesartán medoxomilo y las concentraciones plasmáticas de olmesartán aumentan aproximadamente en forma lineal con dosis orales individuales crecientes de hasta 80 mg.

Los alimentos tienen un efecto mínimo en la biodisponibilidad de olmesartán, en consecuencia, olmesartán medoxomilo se puede administrar con o sin alimentos.

No se han observado diferencias clínicamente relevantes asociadas al sexo en la farmacocinética de olmesartán.

Olmesartán presenta una elevada unión a proteínas plasmáticas (99,7%), pero la posibilidad de interacciones clínicamente significativas por desplazamiento de unión a proteínas entre olmesartán y otros ingredientes activos coadministrados y con elevada unión resulta ser baja (confirmado por la ausencia de una interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarina). La unión de olmesartán a células sanguíneas es despreciable. El volumen medio de distribución después de dosificación intravenosa es bajo (16 L a 29 L).

Besilato de amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe lentamente desde el tracto gastrointestinal. La absorción de amlodipino no se ve afectada por la ingesta concomitante de alimentos. La biodisponibilidad absoluta del compuesto inalterado se estima en 64% a 80%. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan 6 a 12 horas después de la dosis. El volumen de distribución es cercano a 20 L/kg. El pK_a de amlodipino es 8,6. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es aproximadamente de 98%.

Metabolismo y excreción

Olmesartán medoxomilo: El clearance plasmático total de olmesartán fue normalmente de 1,3 L/h (CV, 19%) y fue relativamente bajo en comparación al flujo de sangre hepática (cerca de 90 L/h). En base a la disponibilidad sistémica de 25,6%, se puede calcular que olmesartán absorbido se elimina por excreción renal y excreción hepato-biliar. La vida media de eliminación terminal de olmesartán se encuentra entre 10 horas y 15 horas después de la dosificación oral múltiple. El estado estable se alcanza después de las primeras dosis y no hay evidencia de acumulación adicional después de 14 días con dosis repetidas. El clearance renal es aproximadamente de 0,5 L/h – 0,7 L/h y es independiente de la dosis.

Besilato de amlodipino:La vida media de eliminación plasmática ₍t_1/2) varía de 35 a 50 horas. Los niveles plasmáticos en el estado estable se alcanzan después de 7 a 8 días consecutivos. Amlodipino es ampliamente metabolizado a metabolitos inactivos. Cerca del 60% de la dosis administrada es excretada en la orina, 10% del cual lo hace en la forma de amlodipino inalterado.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Adulto mayor

Los análisis indicaron que la edad no es un predictor significativo del clearance de olmesartán. Dado que la edad se correlaciona con el clearance de creatinina, cualquier efecto aparente de la edad en el clearance de olmesartán puede ser explicado por cambios en el clearance de creatinina. Sin embargo, los pacientes ancianos tienen un clearance de amlodipino reducido. En pacientes hipertensos, el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática de olmesartán, está aumentada en pacientes ancianos (65 a 75 años de edad) y en pacientes muy ancianos (mayores de 75 años), comparado con el grupo etario más joven. Después de la ingesta oral de amlodipino, el tiempo para la concentración plasmática máxima es comparable en pacientes jóvenes y adultos mayores. En pacientes de edad avanzada, el clearance de amlodipino tiende a declinar, lo que lleva a incrementos en el AUC y en el t_1/2 de eliminación.

Población pediátrica

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad) para olmesartán medoxomilo.

Daño renal

En pacientes con daño renal, en el estado estable el AUC de olmesartán fue aproximadamente el triple en pacientes con daño renal severo, comparado con controles sanos. Los cambios en la concentración plasmática de amlodipino no se correlacionan con el grado de daño renal. En estos pacientes, amlodipino puede ser administrado a la dosis normal. Amlodipino no es dializable.

Daño hepático

Se observaron aumentos en el AUC y C_max de olmesartán en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los valores obtenidos en los controles equivalentes, con un aumento en el AUC de alrededor del 60%.

Olmesartán medoxomilo no ha sido evaluado en pacientes con daño hepático severo.

El clearance de amlodipino está disminuido y el t_1/2 prolongado en pacientes con función hepática alterada, lo que lleva a un incremento del AUC cercano al 60%.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLINICOS

Carcinogenicidad, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad

El modo de acción antihipertensivo de amlodipino (efecto relajante directo sobre la musculatura vascular lisa) difiere y es complementario al de olmesartán medoxomilo (antagonista de acción prolongada del receptor de angiotensina II). Además, basándose en el perfil de toxicidad no clínica de cada activo, no se espera una exacerbación de toxicidades para la asociación, porque cada ingrediente tiene objetivos distintos, a saber, los riñones para olmesartán medoxomilo y el corazón para amlodipino. Un estudio en ratas de toxicidad con dosis repetidas de 3 meses de duración demostró que la administración combinada de olmesartán medoxomilo y amlodipino no aumentó ninguna de las toxicidades existentes e informadas con anterioridad propias de cada agente por separado, ni indujo alguna toxicidad nueva ni se observaron efectos toxicológicamente sinérgicos.

No se han realizado estudios adicionales de mutagenicidad, carcinogenicidad y toxicidad reproductiva para esta asociación de activos, en base al perfil de seguridad bien conocido de los componentes individuales.

CONTRAINDICACIONES

Está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a algún componente del comprimido o a derivados de la dihidropiridina.

Está contraindicado en pacientes que quedan embarazadas. Al detectar el embarazo, el medicamento debe ser discontinuado a la brevedad (ver sección embarazo y lactancia).

PRECAUCIONES – ADVERTENCIAS

Pacientes con Hipovolemia o Depleción de Sodio

Puede ocurrir hipotensión sintomática en pacientes que presentan una depleción de volumen y/o sodio debido a una terapia diurética intensa, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómito, especialmente después de recibir la primera dosis. Se recomienda corregir esta condición antes de administrar el medicamento, o bien una supervisión médica cercana al inicio del tratamiento.

Otras Condiciones con Estimulación del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependen principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva severa o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema, como ser los antagonistas del receptor de angiotensina II, se ha relacionado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o en raras ocasiones una insuficiencia renal aguda.

Hipertensión renovascular

Existe un mayor riesgo de hipotensión severa e insuficiencia renal cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria hacia un riñón individual son tratados con medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Daño Renal y Trasplante de Riñón

No existe experiencia con la administración de este medicamento en pacientes con trasplante de riñón reciente o en pacientes con daño renal terminal (es decir, clearance de creatinina <12 mL/min).

Daño hepático

Dado que el amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado, la exposición a amlodipino y olmesartán medoxomilo está aumentada en pacientes con daño hepático. Se debe tener precaución al administrar el medicamento en pacientes con daño hepático leve a moderado. El uso de Olmetecamlo no está recomendado en pacientes con daño hepático severo.

Enfermedad Coronaria Obstructiva Severa

Al igual que todos los vasodilatadores, se recomienda precaución especial en pacientes que sufren de estenosis de válvula aórtica o mitral, o bien cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

La asociación de Olmesartán – Amlodipino puede causar daño fetal al ser administrado a mujeres embarazadas. Como precaución, no se debe utilizar durante el primer trimestre de embarazo. La paciente debería cambiar a una forma de medicación alternativa adecuada antes de un embarazo planificado. Si ocurre un embarazo durante la terapia, el medicamento debe ser discontinuado lo antes posible. No existe experiencia sobre el uso de Olmetecamlo en mujeres embarazadas.

Olmesartan medoxomilo está contraindicado en el segundo y tercer trimestre del embarazo. Durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, las sustancias que actúan sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daño (hipotensión, daño de la función renal, oliguria y/o anuria, oligohidramnios, hipoplasia craneal, retardo del crecimiento intrauterino) y muerte en fetos y neonatos. Además se informaron casos de hipoplasia pulmonar, anomalías faciales y contracciones de extremidades. Los estudios experimentales en animales con olmesartán medoxomilo han mostrado además que podría ocurrir daño renal en la fase fetal y neonatal tardía.

Datos sobre una cantidad limitada de embarazos expuestos no indican que amlodipino u otros antagonistas del receptor de calcio tenga un efecto nocivo en la salud del feto. Sin embargo, podría existir el riesgo de parto prolongado.

En caso de usar este medicamento durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma Olmetecamlo, debería estar en conocimiento de los posibles riesgos para el feto. Si la exposición al fármaco ha ocurrido a partir del segundo trimestre en adelante, se recomiendan exámenes de ultrasonido de la función renal y del cráneo. Los neonatos expuestos en el útero a los antagonistas de la angiotensina II deben recibir un monitoreo cercano para detectar la presencia de hipotensión, oliguria e hipercalemia.

Lactancia

No se sabe si olmesartán y/o amlodipino son excretados en la leche materna, pero si que olmesartán es secretado a baja concentración en la leche de ratas que amamantan. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, se debe tomar la decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar el fármaco.

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia total de eventos adversos con la terapia con Olmetecamlo no fue distinta a la observada con placebo. La mayoría de los eventos adversos fueron leves.

Los efectos indeseables más comunes fueron mareo, cefalea, edema y fatiga.

Edema

El edema es un efecto indeseable conocido del amlodipino y dependiente de la dosis, pero no en el caso de olmesartán medoxomilo. La incidencia de edema fue significativamente menor en pacientes que recibieron olmesartán – amlodipino respecto a aquellos que recibieron amlodipino 10 mg solo. En todos los grupos de tratamiento, la frecuencia de edema fue generalmente mayor en mujeres que en hombres.

Los efectos indeseables menos comunes incluyeron hipotensión, hipotensión ortostática, sarpullido, palpitación y polaquiuria.

Los eventos adversos informados anteriormente con uno de los componentes individuales podrían ser eventos adversos potenciales con la asociación, incluso si no se observan en ensayos clínicos con este producto.

Olmesartán medoxomilo

En ensayos clínicos, el tratamiento con olmesartán medoxomilo fue bien tolerado, con una incidencia de eventos adversos similar a la observada con el placebo. Los eventos fueron en general leves, transitorios y sin relación con la dosis de olmesartán medoxomilo. La frecuencia total de eventos adversos no tuvo relación con la dosis. El análisis de grupos por género, edad y grupo étnico no demostró diferencias entre los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y placebo. Habitualmente se ha informado mareo (1% a 10% de incidencia) en ensayos clínicos con olmesartán medoxomilo.

Dentro de la experiencia post lanzamiento, las reacciones farmacológicas adversas que han sido informadas muy raramente (<0.01% de incidencia) son: Cefalea, tos, dolor abdominal, nausea, vómito, sarpullido, prurito, angioedema, insuficiencia renal aguda, elevación de enzimas hepáticas, creatinina en sangre aumentada, hipercalemia, mialgia y condiciones asténicas tales como astenia, fatiga, letargia, malestar general.

Besilato de amlodipino

La mayoría de las reacciones adversas informadas durante la terapia con amlodipino fueron de intensidad leve o moderada. Los efectos indeseables más comunes fueron cefalea, edema, mareo, rubor facial y palpitación.

Dentro de la experiencia post lanzamiento, se ha informado ginecomastia de manera infrecuente como reacción adversa, pero con una relación causal incierta. En la experiencia post comercialización asociada al uso de amlodipino, se ha informado ictericia y elevación de enzimas hepáticas (en su mayoría consistente con colestasis o hepatitis), en algunos casos de intensidad suficiente para requerir hospitalización.

INTERACCIONES

El efecto reductor de presión arterial de Olmetecamlo puede ser aumentado mediante el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos (como bloqueadores alfa, diuréticos).

No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con esta asociación y otros fármacos, aunque se han efectuado estudios con los componentes individuales olmesartán medoxomilo y amlodipino, según la descripción siguiente.

Olmesartán medoxomilo

A la fecha no se han informado interacciones medicamentosas de relevancia clínica con olmesartán medoxomilo.

Besilato de amlodipino

Uso concomitante que requiere precaución

• Inhibidores CYP3A4 (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir): Un estudio en pacientes ancianos mostró que diltiazem inhibe el metabolismo del amlodipino, probablemente vía CYP3A4, ya que las concentraciones plasmáticas de amlodipino aumentaron aproximadamente en un 50% y por lo tanto su efecto se incrementó. No se puede excluir la posibilidad de que otros inhibidores CYP3A4 potentes (como ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan elevar la concentración plasmática de amlodipino en un grado superior a diltiazem.
• Inductores CYP3A4 (como los anticonvulsivantes [carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum): La administración concomitante de CYP3A4 podría reducir la concentración plasmática de amlodipino. La indicación es el monitoreo clínico, con un posible ajuste de las dosis de amlodipino durante el tratamiento con el inductor CYP3A4 y después de su discontinuación.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Vía de Administración: Oral

Dosis según prescripción médica.

Dosis usual:

Dosis Habitual en Adultos

Las dosis recomendada es 1 comprimido diario, con o sin alimentos.

Por conveniencia, los pacientes que reciben olmesartan medoxomilo y amlodipino en comprimidos separados se pueden cambiar a Olmetecamlo que contienen las mismas dosis de los componentes individuales.

Cuando sea clínicamente adecuado, se podría considerar el cambio directo de la monoterapia a la combinación fija. Se recomienda una titulación gradual de la dosis.

De ser necesario, se podría agregar un diurético tiazídico a la terapia con Olmetecamlo.

Adulto mayor

En general no se requiere ajustar la dosis recomendada en adultos mayores.

Daño renal

No se requiere ajustar la dosis recomendada en pacientes con daño de la función renal leve a moderada. No se recomienda el uso en pacientes con daño renal severo (clearance de creatinina <20 mL/min).

Daño hepático

Se debe utilizar con precaución en pacientes con daño hepático leve a moderado. No está recomendado en pacientes con daño hepático severo.

Niños

No está recomendado para su uso en niños y adolescentes menores a 18 años de edad, debido a la falta de información sobre su eficacia y seguridad.

SOBREDOSIFICACION

Síntomas

La dosis máxima de la asociación es de 40/10 mg 1 vez al día. No existe información de sobredosis en seres humanos. El efecto más probable de sobredosis con olmesartán medoxomilo es la hipotensión. La sobredosis con amlodipino puede llevar a una vasodilatación periférica excesiva con hipotensión pronunciada y posiblemente taquicardia refleja. Se ha informado hipotensión sistémica pronunciada y posiblemente prolongada, hasta un nivel que incluye shock y desenlace fatal.

Tratamiento

En el caso de sobredosis con esta asociación, se debe aplicar tratamiento de soporte.

Dado que amlodipino presenta alta unión a proteínas, no es probable que la diálisis sea beneficiosa. Se desconoce la posibilidad de diálisis de olmesartán.

CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO

Almacenar a no más de 30°C, protegido de la luz y la humedad.