Lista de excipientes, ver sección 3.1
- 2. CARACTERÍSTICAS
3.1 Excipientes
Etanol
Ácido oleico
HFA 277
3.2 Incompatibilidades
No aplica
3.3 Precauciones especiales de almacenamiento
Almacenar a no más de 30°C. No congelar.
3.4 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
DULERA debe ser cebado antes de usar por primera vez, mediante la liberación de 4 rociadas de prueba al aire, lejos de la cara, agitando bien antes de cada rociada. En los casos donde el inhalador no ha sido usado por más de 5 días, cebe el inhalador nuevamente liberando 4 rociadas de prueba al aire, lejos de la cara, agitando bien antes de cada rociada.
Agite bien antes de cada inhalación.
El recipiente no debería ser removido desde el dispensador porque la cantidad correcta de medicamento puede no ser descargada, el contador de dosis puede no funcionar correctamente, y la reintroducción puede provocar que el contador disminuya 1 número y descargue un puff.
4. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
4.1 Indicaciones terapéuticas
DULERA está indicado para el tratamiento del asma, incluyendo reducción de las exacerbaciones de asma, en adultos y niños de 12 años de edad y mayores.
DULERA debe usarse para pacientes que no están controlados adecuadamente con corticoesteroides inhalados y por razón necesaria, agonistas beta-2 de corta duración ó cuya gravedad de la enfermedad, justifica claramente el inicio del tratamiento con dos terapias de mantenimiento.
DULERA también puede usarse en pacientes que ya se controlan adecuadamente con corticoesteroides inhalados y agonistas-beta-2 de larga duración.
4.2 Posología y Método de Administración
4.2.1 General
DULERA sólo debe administrarse por inhalación oral. Después de cada dosis, se debe indicar al paciente que enjuague su boca con agua, sin tragarla.
La tapa de la boquilla del pulsador debe ser retirada antes de usar DULERA.
El recipiente de DULERA sólo debiera usarse con el pulsador de DULERA. El pulsador de DULERA no debiera ser usado con ningún otro medicamento para inhalación. Los pulsadores de otros medicamentos no debieran usarse con el recipiente de DULERA.
4.2.2 Dosis
Se debe administrar dos inhalaciones dos veces al día (mañana y noche) por inhalación oral.
La dosis recomendada para el tratamiento con DULERA basada en la terapia previa para el asma se proporciona en la tabla siguiente:
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Tabla 1: Dosis recomendada para DULERA
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Terapia previa
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Dosis recomendada
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Dosis diaria máxima recomendada
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Corticoesteroides inhalados a dosis bajas
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DULERA 50/5,
2 inhalaciones cada 12 horas.
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200/20 microgramos
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Corticoesteroides inhalados a dosis medias
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DULERA 100/5,
2 inhalaciones cada 12 horas.
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400/20 microgramos
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Corticoesteroides inhalados a dosis altas
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DULERA 200/5,
2 inhalaciones cada 12 horas.
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800/20 microgramos
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Para pacientes que no han recibido previamente glucocorticoesteroides inhalados, pero cuya gravedad de la enfermedad justifique el inicio del tratamiento con las terapias de mantenimiento, dependiendo de la gravedad del asma, la dosis inicial recomendada debe ser definida por el médico.
4.2.3 Duración del tratamiento
Tratamiento de mantención para el asma, dos veces al día y a largo plazo.
4.2.4 Método de administración
DULERA debe administrarse sólo mediante inhalación oral.
4.2.5 Otra información importante
La dosis diaria máxima recomendada es de dos inhalaciones de DULERA 200/5 dos veces al día para pacientes de 12 años de edad y mayores. Si se presentan síntomas entre las dosis, se debiera administrar un agente inhalado agonista beta 2 de corta duración para un alivio inmediato.
Después de que se ha logrado la estabilidad del asma, es deseable titular a la dosis más baja efectiva.
Los pacientes deben ser re-evaluados regularmente por un médico.
5. INFORMACIÓN DE SEGURIDAD
5.1 Contraindicaciones
Pacientes con hipersensibilidad conocida al mometasona furoato, formoterol fumarato o a cualquiera de los excipientes.
5.2 Advertencias Especiales y Precauciones Especiales de Uso
Los agonistas beta-2 adrenérgicos de acción prolongada (LABA) son utilizados para disminuir la frecuencia de los episodios asmáticos; sin embargo, estos medicamentos pueden incrementar la posibilidad de episodios severos de asma, pudiendo incluso ocasionar la muerte. En un estudio clínico efectuado en pacientes asmáticos, se observó un número mayor de muertes debidas a esta patología, en aquellos pacientes que tomaron LABA además de su tratamiento convencional, en comparación con los pacientes que tomaron placebo más su tratamiento convencional.
Estos medicamentos (LABA) no deben ser usados como medicamentos de primera línea para el tratamiento del asma. Estos medicamentos deben ser agregados al tratamiento convencional sólo si las otras terapias no controlan adecuadamente el asma, incluyendo el uso de corticoides en dosis bajas o medias.
Se debe instruir a los pacientes de no usar estos medicamentos para tratar las sibilancias repentinas y recalcar el uso de broncodilatadores de acción corta para estos casos. Recalcar, además, que la suspensión de estos medicamentos debe ser sólo bajo supervisión médica.
Exacerbaciones
Es posible que se presenten exacerbaciones y eventos adversos serios relacionados con el asma durante el tratamiento con DULERA. Se debe pedir a los pacientes que continúen con el tratamiento pero que busquen atención médica si los síntomas del asma permanecen sin control o se empeoran después del inicio de DULERA.
No se debe iniciar el uso de DULERA en pacientes durante episodios de asma que se deterioren rápidamente o potencialmente con riesgo de muerte. DULERA no ha sido estudiado en pacientes que presentan un fuerte empeoramiento en su asma.
El médico (o profesional de la salud) debe reevaluar la terapia para el asma si persisten los síntomas, se requieren aumentos de la dosis para mantener el control, los episodios asmáticos no responden a los broncodilatadores, hay una disminución del flujo máximo, debido a que esto generalmente indica que ha empeorado la enfermedad subyacente. Durante tales episodios, se debe dar consideración a terapias con corticoesteroides adicionales.
Episodios agudos de asma
DULERA no está indicado para un alivio rápido del bronco espasmo u otros episodios agudos de asma. En caso de un ataque agudo, se debe usar un agonista beta-2 de acción corta. Se debiera disponer en todo momento de un agonista beta-2 de acción corta. Se debe informar a los pacientes respecto de la necesidad de buscar inmediatamente tratamiento médico en caso de un empeoramiento repentino de su asma.
Uso excesivo de DULERA y uso con otro agonista beta-2 de acción prolongada
DULERA no debe usarse junto con otro agonista beta-2 de acción prolongada.
En pacientes con asma, la dosis de DULERA debe individualizarse a las necesidades del paciente y debe ser la dosis más baja posible que cumpla con el objetivo terapéutico.
La dosis de DULERA no debiera aumentarse más allá de la dosis máxima recomendada (véase la sección 4.2 Posología y Método de administración). No existen pruebas que apoyen la hipótesis de que la administración de DULERA en cantidades por sobre la dosis recomendadas aumente la eficacia.
Candidiasis orofaríngea
Durante los estudios clínicos con DULERA, algunos pacientes presentaron candidiasis oral, que se asocia con el uso de glucocorticoides inhalados. Esta infección puede requerir el tratamiento con una adecuada terapia antimicótica y en algunos pacientes es posible que resulte necesario discontinuar el uso de DULERA. Aconseje a los pacientes que se enjuaguen la boca después de inhalar DULERA.
Inmunosupresión
DULERA debe ser usado con precaución en todos los pacientes, especialmente en aquellos con infecciones tuberculosas activas o quiescentes en el tracto respiratorio, infecciones micóticas, bacterianas, virales sistémicas no tratadas, o en aquellos con herpes simple ocular.
Informe a los pacientes que estén recibiendo corticoesteroides u otros medicamentos inmunosupresores acerca del riesgo de la exposición a algunas infecciones (por ej. varicela, sarampión) y de la importancia de obtener asesoría médica si ocurre tal exposición. Esto resulta especialmente importante en el caso en niños.
Transferencia de una Terapia de corticoesteroides sistémicos
Resulta necesario tener especial cuidado en el caso de los pacientes que se transfieren desde una terapia con corticoesteroides con actividad sistémica a un tratamiento con DULERA, porque han ocurrido fallecimientos debido a insuficiencia suprarrenal en pacientes asmáticos durante y después de la transferencia desde una terapia con corticoesteroides sistémicos a una terapia con corticoesteroides inhalados con menor disponibilidad sistémica. Luego del retiro de los corticoesteroides sistémicos se necesitan algunos meses para que se recupere la función del eje hipotálamo hipofisiario-suprarrenal (HPA).
Durante periodos de estrés, que incluye trauma, cirugía o infección, o un ataque severo de asma, los pacientes transferidos desde una terapia con corticoesteroides sistémicos necesitarán tratamiento suplementario con un ciclo corto de corticoesteroides sistémicos, los que van disminuyendo de manera gradual a medida que los síntomas se remiten. Se recomienda que tales pacientes lleven consigo una reserva de corticoesteroides orales y una tarjeta de advertencia donde se indique sus necesidades y la dosis recomendada de corticoesteroides sistémicos durante periodos de estrés. Se recomienda efectuar exámenes periódicos de la función adrenocortical, sobre todo la medición de los niveles de cortisol temprano en la mañana.
La transferencia de pacientes desde una terapia con corticoesteroides sistémicos a una terapia con DULERA puede develar condiciones alérgicas pre-existentes suprimidas previamente por la terapia con corticoesteroides sistémicos. Si esto ocurre, se recomienda el tratamiento sintomático.
Efectos sistémicos de los corticoesteroides
Se pueden presentar efectos sistémicos de los corticoestereoides inhalados, especialmente en altas dosis indicadas por periodos prolongados. La probabilidad que ocurran estos efectos es mucho menor que con los corticoesteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen supresión suprarrenal, retardo del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma.
Es importante que la dosis de DULERA se titule a la dosis más baja con que se mantiene un control eficaz del asma.
Se han informado casos infrecuentes de cataratas y glaucoma con el uso de mometasona furoato.
Inhibición suprarrenal
DULERA usualmente permitirá controlar los síntomas de asma con menor inhibición de la función del eje HPA que con las dosis orales de prednisona terapéuticamente equivalentes.
Cuando se usan corticoesteroides inhalados existe la posibilidad que se produzca una inhibición suprarrenal clínicamente significativa, especialmente después de un tratamiento con dosis por sobre la recomendada. Esto debe ser tomado en consideración durante períodos de estrés o en caso de cirugía electiva, cuando podrían ser necesarios corticoesteroides sistémicos adicionales. Sin embargo, durante los estudios clínicos los efectos de DULERA sobre los niveles de cortisol (a dosis de mometasona furoato de 800 µg) no fueron clínicamente significativos.
Broncoespasmo inducido por la inhalación
Como ocurre con otras terapias de inhalación, se debe tener en mente la posibilidad de un broncoespasmo inducido por inhalación. Si esto ocurre, se debe discontinuar inmediatamente el producto y substituirlo por una terapia alternativa.
Condiciones concomitantes
DULERA, al igual que otros productos que contienen agonistas beta-2, deben ser usados con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca isquémica, arritmias cardiacas (especialmente bloqueo aurículoventricular de tercer grado), descompensación cardiaca severa, estenosis aortica subvalvular idiopática, hipotensión severa, aneurisma, feocromocitoma, cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, tirotoxicosis, sospecha o certeza de una prolongación del intervalo QT (QTc >0,44 seg); véase la sección 5.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Hipocalemia e Hiperglicemia
Existe la posibilidad de que se produzca una hipocalemia potencialmente seria, como resultado de la terapia con un agonista beta-2. La hipocalemia puede aumentar la susceptibilidad a arritmias cardíacas.
Se aconseja especial precaución en pacientes con asma severa, ya que la hipocalemia puede ser potenciada por la hipoxia y el tratamiento concomitante (véase la sección 5.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). En estos casos se recomienda monitorear los niveles séricos de potasio.
Debido al efecto hiperglicémico de los estimulantes beta-2, incluido el formoterol, en los pacientes diabéticos se recomienda el monitoreo adicional de glucosa en sangre.
5.3 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción
En estudios clínicos, la administración concomitante de DULERA y otros fármacos, tales como agonistas-beta-2 de acción corta y corticoesteroides intranasales, no ha resultado en un aumento de la frecuencia de reacciones adversas medicamentosas. No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con DULERA. Resulta esperable que las interacciones medicamentosas de la combinación reflejen aquellas de los componentes individuales.
Ketoconazol
La administración concomitante de mometasona furoato inhalado con el potente inhibidor de la enzima CYP3A4, ketoconazol, provoca un incremento en la concentración plasmática de mometasona furoato.
Agentes adrenérgicos
La administración concomitante de otros agentes simpaticomiméticos puede potenciar los efectos no deseados del formoterol.
Derivados de Xantina y diuréticos
El tratamiento concomitante con derivados de xantina, o diuréticos depletores de potasio podría potenciar el posible efecto hipocalémico de los agonistas beta-2 (véase la sección 5.2 Advertencias Especiales y Precauciones Especiales de Uso).
Inhibidores de la Monoamino Oxidasa, antidepresivos triciclícos y medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QTc
El formoterol, al igual que otros agonistas beta-2, deben ser administrados con precaución en pacientes que están siendo tratandos con medicamentos tales como quinidina, disopiramida, procainamida, fenotiazinas, terfenadina, astemizol, macrólidos, inhibidores de la monoamino oxidasa y antidepresivos tricíclicos, o cualquier medicamento que se sabe prolonga el intervalo QTc, debido a que estos agentes pueden potenciar la acción de los agonistas adrenérgicos en el sistema cardiovascular. Los medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc tienen un riesgo aumentado de arritmia ventricular (véase la sección 5.2 Advertencias Especiales y Precauciones Especiales de Uso)
Antagonistas del receptor beta-adrenérgico
Los bloqueadores beta-adrenérgicos pueden debilitar o antagonizar el efecto del formoterol. Por lo tanto, no debe administrarse formoterol junto con bloqueadores beta-adrenérgicos (incluyendo los colirios) a menos que existan motivos que obliguen a su uso.
Hidrocarburos halogenados:
Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.
5.4 Embarazo y Lactancia
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados de DULERA en mujeres embarazadas. Los estudios en animales con mometasona furoato, como con otros glucocorticoides, han mostrado toxicidad reproductiva; sin embargo, se desconoce el riesgo potencial para los humanos.No se debiera usar DULERA durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo para el feto.
Los hijos nacidos de madres que recibieron corticoesteroides durante el embarazo tienen que mantenerse bajo estrecha observación en busca de hipoadrenalismo.
Como otros estimulantes beta-2 adrenérgicos, el formoterol puede inhibir el trabajo de parto debido a un efecto relajante sobre la musculatura lisa uterina.
Lactancia
No existen datos provenientes de estudios bien controlados en humanos acerca del uso de DULERA en madres que estén amamantando. El formoterol ha sido detectado en la leche de ratas nodrizas y otros glucocorticoides se excretan en la leche materna humana. Basado en los datos de los componentes individuales, se debe tomar la decisión de continuar/discontinuar la terapia con DULERA tomando en cuenta el beneficio de amamantar al hijo/a y el beneficio de la terapia con DULERA para las mujeres.
5.5 Población Pediátrica
Población pediátrica, < 12 años de edad: La seguridad y eficacia de DULERA en niños menores de 12 años no ha sido establecida.
5.6 Efectos no deseados
5.6.1 Experiencia en Estudios Clínicos
En cuatro estudios con una duración que fluctuó entre 12 y 52 semanas, y que involucró a 1.132 pacientes que recibieron DULERA 50/5, 100/5 ó 200/5, las reacciones adversas relacionadas con los tratamientos presentes con mayor frecuencia fueron la disfonía (1,4%), candidiasis oral (1,2%), y dolor de cabeza (1,2%). Estos y otros efectos no deseados informados en estos estudios clínicos se enumeran en la siguiente Tabla 2.
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Tabla 2: Reacciones adversas informadas durante los estudios clínicos para DULERA
Muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (³ 1/1000, < 1/100); raras (³ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000)
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Clasificación según Órganos y Sistemas
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Evento adverso
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Frecuencia
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Infecciones e infestaciones
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Candidiasis oral
Faringitis
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Frecuente
Poco frecuente
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Trastornos del sistema Inmunitario
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Reacciones de hipersensibilidad con las manifestaciones siguientes:
Broncoespasmo
Dermatitis alérgica
Urticaria
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Rara
Rara
Poco frecuente
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Trastornos psiquiátricos
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Insomnio
Nerviosismo*
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Frecuente
Rara
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Trastornos del sistema nervioso
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Dolor de cabeza
Temblor, mareos *
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Frecuente
Poco frecuente
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Trastornos oculares
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Trastornos del cristalino*†
Aumento de la presión intraocular*
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Poco frecuente
Rara
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Trastornos cardiacos
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Taquicardia, palpitaciones
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Poco frecuente
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Trastornos vasculares
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Hipertensión
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Poco frecuente
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Trastornos respiratorios,
toráxicos y mediastínicos
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Disfonía
Dolor faringolaríngeo, irritación de la garganta
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Común
Poco frecuente
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Trastornos gastrointestinales
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Náusea, sequedad de la boca
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Poco frecuente
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Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo
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Espasmos musculares*
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Poco frecuente
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Investigaciones
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Prolongaciones del QT en el electrocardiograma
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Rara
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(*) Informado en un estudio de 52 semanas
(†) Según lo medido por cambio ≥ 1 punto en el Sistema de Clasificación de Opacidades del Cristalino, Versión III (LOCS III). No se reportaron incidencias de la apariencia de cataratas sub-capsular posterior.
5.6.2 Experiencia Post Comercialización
Se han informado las siguientes reacciones adversas adicionales con el uso de DULERA posterior a la autorización de comercialización y con el uso de mometasona furoato o formoterol fumarato inhalado posterior a la autorización de comercialización: hipocalemia; hiperglicemia; angina de pecho; arritmias cardíacas, por ej. fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia; reacciones de hipersensibilidad que incluyen exantema, angioedema y reacción anafiláctica; y empeoramiento del asma que puede incluir tos, disnea, sibilancias y broncoespasmo.
5.7 Interferencia con las Pruebas de Laboratorio
N/A
5.8 Sobredosificación
DULERA contiene mometasona furoato y formoterol fumarato; por lo tanto, los riesgos asociados a una sobredosis para los componentes individuales descritos a continuación se aplican a DULERA.
Síntomas:
Mometasona furoato
La inhalación o administración oral de dosis excesivas de corticoesteroides puede conducir a la inhibición de la función del eje HPA.
Formoterol fumarato
Una sobredosis de formoterol fumarato es probable que conduzca a efectos que son típicos de los estimulantes beta-2 adrenérgicos: náuseas, vómitos, dolor de cabeza, temblor, somnolencia, palpitaciones, taquicardia, mareos, arritmias ventriculares, acidosis metabólica, hipocalemia, hiperglicemia, hipotensión.
Tratamiento
DULERA:
Está indicado el tratamiento de apoyo y sintomático. En casos serios, se debería hospitalizar a los pacientes. Se puede considerar el uso de beta bloqueadores cardioselectivos, pero solo bajo la supervisión de un médico y con extrema precaución, ya que el uso de un medicamento bloqueador beta-adrenérgico puede provocar el broncoespasmo. El monitoreo de la función suprarrenal debe incluirse como parte del manejo.
6. Propiedades Farmacológicas
6.1 PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
6.1.1 Grupo Farmacoterapéutico
La mometasona furoato es un glucocorticoesteroide tópico con propiedades antiinflamatorias locales y el formoterol es un estimulante beta-2 adrenérgico.
6.1.2 Mecanismo de Acción
DULERA contiene mometasona furoato y formoterol fumarato; por lo tanto, los mecanismos de acción descritos a continuación para los componentes individuales se aplican a DULERA.
Mometasona furoato
La mometasona furoato es un glucocorticoesteroide tópico con propiedades antiinflamatorias locales.
Los glucocorticoides, como la mometasona furoato, ejercen sus efectos antiinflamatorios a través de los receptores de glucocorticoides (GR). Al unirse el glucocorticoesteroide, el heterocomplejo GR se disocia y el GR activado por el ligando se transloca desde el citoplasma al núcleo. El GR activado puede entonces regular al alza la transcripción de genes antiinflamatorios uniéndose a secuencias específicas de ADN denominados elementos de respuesta glucocorticoesteroide. Sin embargo, es más probable que la habilidad de los glucocorticoesteroides para inhibir la transcripción de genes sea su actividad primaria para inhibir la inflamación. En este caso, el GR activado interactúa con factores de transcripción apolipoproteína 1 (AP 1) o el factor nuclear kB (NF-kB) para regular a la baja la expresión genética. Además, se ha demostrado que los glucocorticoesteroides regulan al alza la expresión de un inhibidor del NF-kB.
Formoterol fumarato
El formoterol fumarato es un potente estimulante beta-2 adrenérgico. Ejerce un efecto broncodilatador en pacientes con una obstrucción reversible de las vías respiratorias que persiste por 12 horas. El formoterol inhibe la liberación de histamina y leucotrienos desde el pulmón humano sensibilizado de manera pasiva. En experimentos en animales se han observado algunas propiedades antiinflamatorias, tales como inhibición del edema y acumulación de células inflamatorias.
6.1.3 Efectos farmacodinámicos
Mometasona furoato
La afinidad de unión al GR corresponde a la actividad funcional. La mometasona furoato se une con mucha afinidad al GR humano y esto conduce a sus potentes efectos inhibidores en las células para reducir la síntesis y liberación de citocinas y mediadores proinflamatorios.
La mometasona furoato inhibe de manera importante la liberación de leucotrienos desde leucocitos de pacientes alérgicos. En cultivos celulares, la mometasona furoato demostró una alta potencia en la inhibición de la síntesis y liberación de IL-1, IL-5, IL-6, y TNFa ; también es un inhibidor potente de la producción de las citocinas tipo TH2, IL-4 y IL-5, provenientes de linfocitos T-CD4+ humanos. En leucocitos mezclados provenientes de pacientes atópicos, la mometasona furoato fue más potente que BPD para inhibir la producción de leucotrienos.
En modelos pre-clínicos, se ha demostrado que la mometasona furoato reduce la acumulación de células inflamatorias, incluyendo eosinófilos, que infiltran las vías respiratorias superiores e inferiores, y mejora la función pulmonar después de la provocación por un alérgeno. Adicionalmente, la mometasona furoato redujo el número de linfocitos y los niveles de ARN mensajero para las citocinas proalérgicas IL-4 e IL-5.
Formoterol fumarato
Estudios realizados en tráquea de cobayos han indicado que el formoterol racémico y sus enantiomeros (R, R) y (S, S) son agonistas altamente selectivos de los adrenoreceptores beta-2. El enantiomero (S, S) fue 800 a 1000 veces menos potente que el enantiomero (R, R) y no afectó la actividad del enantiomero (R, R) sobre el músculo liso traqueal. No se demostró una base farmacológica para el uso preferentemente de uno de los dos enantiómeros respecto a la mezcla racémica.
Seguridad Clínica
En pacientes de 12 años de edad y mayores con asma, no se observó evidencia significativa de hipocalemia o hiperglicemia como respuesta al tratamiento con formoterol después de recibir dosis de formoterol fumarato dentro de un rango entre 10 microgramos y 40 microgramos de DULERA. No se observaron cambios relevantes en la frecuencia cardiaca ni presión arterial durante los estudios con DULERA y los efectos fueron comparables a aquellos de los componentes individuales. Ningún paciente tuvo QTcB (QTc corregido por la fórmula de Bazett) ³500 mseg durante el tratamiento. No se observó ninguna otra anormalidad o cambios en los datos del electrocardiograma (ECG) clínicamente significativos.
Los efectos de la mometasona furoato inhalada administrada por medio de DULERA fueron evaluados en dos estudios clínicos en pacientes con asma. La función del eje HPA se evaluó mediante el AUC de cortisol plasmático en 24 horas. Con DULERA se observaron disminuciones en el cortisol plasmático relacionadas con la dosis pero estos efectos no se consideraron clínicamente significativos.
6.2 PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
6.2.1 Introducción General
En un estudio cruzado de dosis única, no se observó evidencia de una interacción farmacocinética entre mometasona furoato y formoterol cuando se administraron como DULERA.
6.2.2 Absorción y Biodisponibilidad
Mometasona furoato
Luego de la inhalación de dosis únicas y múltiples de DULERA, la mometasona furoato (200 a 800 microgramos) fue absorbida rápidamente con una fase prolongada de absorción. Los valores de la mediana de Tmáx fluctuaron entre 0,50 a 4 horas. La exposición a mometasona furoato aumentó con un incremento de la dosis inhalada. La mometasona furoato absorbida es rápidamente eliminada del plasma a una velocidad de aproximadamente 12,5 ml/min/kg, independiente de la dosis. La vida media (t½) efectiva para la mometasona furoato después de la inhalación de DULERA fue de 25 horas. Usando los datos de exposición a la mometasona furoato en el estado estacionario cuando se administró por inhalación de DULERA y después de una dosis única IV provenientes de diferentes estudios, los valores estimados de la biodisponibilidad absoluta fueron aproximadamente 14% en sujetos sanos y fluctuó entre 5% y 7% en pacientes asmáticos.
Formoterol fumarato
Después de la administración de DULERA, el formoterol fue rápidamente absorbido, con valores de la mediana de Tmáx que fluctuaron entre 0,17 y 1,97 horas. Dentro del rango de dosis de 10 a 40 microgramos para el formoterol provenientes de DULERA, la exposición al formoterol fue proporcional a la dosis. El t½ promedio para formoterol en plasma fue de 9,1 horas.
6.2.3 Distribución
Mometasona furoato
Después de la administración como bolo intravenoso, el volumen de distribución promedio en el estado estacionario (Vd) es de 152 L. La unión in vitro de mometasona furoato a proteínas es alta, 98% a 99% en un rango de concentración de 5 a 500 ng/mI.
Formoterol fumarato
La unión a proteínas plasmáticas del formoterol fue de 61 a 64 % y la unión a la albúmina sérica humana fue de 34%.
6.2.4 Biotransformación
N/A
6.2.5 Metabolismo
Mometasona furoato
La mometasona furoato se metaboliza extensivamente en todas las especies investigadas. No se han identificado metabolitos principales. La porción de la dosis de mometasona furoato inhalada que es tragada y absorbida desde el tracto gastrointestinal experimenta un metabolismo extensivo a múltiples metabolitos. En los microsomas hepáticos humanos, la mometasona furoato se metaboliza a muchos metabolitos, incluyendo a 6-beta hidroxi mometasona furoato, que se forma por la acción del citocromo P-450 3A4.
Formoterol fumarato
El formoterol es eliminado principalmente a través del metabolismo, siendo la glucuronidación directa la vía principal de la biotransformación. La O-desmetiliación seguida por glucuronidación es otra vía. Rutas menores involucran la conjugación con sulfato del formoterol y la desformilación seguida por conjugación con sulfato.
Múltiples isoenzimas catalizan la glucuronidación (UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 y 2B15) y la O-desmetilación (CYP2D6, 2C19, 2C9 y 2A6) del formoterol, sugiriendo un bajo potencial para interacciones fármaco-fármaco a pesar de la inhibición de una isoenzima específica involucrada en el metabolismo del formoterol. El formoterol no inhibió a las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones terapéuticamente relevantes.
6.2.6 Eliminación
Mometasona furoato
Una dosis radiomarcada, inhalada por vía oral, se excreta principalmente en las heces (74%) y en menor cantidad en la orina (8%).
Formoterol fumarato
Después de la administración oral de 80 microgramos de formoterol fumarato radiomarcado a 2 sujetos sanos, el 59% a 62% de la radioactividad se eliminó en la orina y 32% a 34% en las heces durante un periodo de 104 horas. En un estudio de inhalación oral con DULERA, la depuración renal del formoterol desde la sangre fue de 217 mI/min. Luego de dosis únicas inhaladas de formoterol dentro del rango de 10 a 40 microgramos provenientes de DULERA, 6,2% a 6,8% de la dosis de formoterol se excretó inalterada en la orina.
6.2.7 Poblaciones Especiales
N/A
7. Toxicología NO clínica
DULERA contiene mometasona furoato y formoterol fumarato; por lo tanto, la información sobre mutagenésis, carcinogénesis, deterioro de la fertilidad y toxicidad reproductiva de los componentes individuales descrita a continuación se aplica a DULERA.
La toxicidad observada en estudios en animales con mometasona furoato y formoterol fumarato, administrados en forma combinada usando DULERA o administrados separadamente, fueron efectos asociados con una actividad farmacológica exagerada.
En estudios de toxicidad por inhalación de 2 y 13 semanas de duración conducidos en ratas y perros usando formulaciones que contenían proporciones de 50/5 y 200/5 de mometasona furoato/formoterol fumarato, todos los hallazgos fueron concordantes con toxicidades esperables con los agentes activos individuales. No se observaron toxicidades nuevas o aditivas. No se observaron interacciones farmacocinéticas después de la administración concomitante de mometasona furoato y formoterol fumarato.
7.1 Carcinogenesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
Mutagénesis
Mometasona furoato
La mometasona furoato resultó no mutagénica en el ensayo de linfoma de ratón y en el ensayo de biomutagenicidad en microsomas de Salmonella/E. coli/mamífero. Sólo a dosis citotóxicas, la mometasona furoato produjo un incremento de las aberraciones cromosómicas in vitro en los cultivos de células de ovario de hámster chino (CHO) en fase de no-activación, pero no en presencia de la fracción S9 de hígado de rata. Sin embargo, la mometasona furoato no indujo aberraciones cromosómicas in vitro en un ensayo de aberraciones cromosómicas en células de pulmón de hámster chino (CHL), ni en el ensayo in vivo de de micronúcleo de eritrocito de médula ósea de ratón, en el ensayo de clastogenicidad de médula ósea de rata, y el ensayo de clastogenicidad de células germinales masculinas de ratón. La mometasona furoato tampoco indujo in vivo la síntesis no programada de ADN en hepatocitos de rata. El hallazgo de aberraciones cromosómicas simples en la fase de no activación del ensayo en CHO se considera como relacionado con la citotoxicidad y no se considera que sean de importancia en la evaluación del riesgo de la mometasona furoato debido a los resultados negativos en la fase S9 de este ensayo, los resultados negativos en un segundo ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas (ensayo en CHL) y los resultados negativos en tres ensayos in vivo de aberraciones cromosómicas.
Formoterol fumarato
Se han realizado pruebas de mutagenicidad que cubren un amplio rango de variables experimentales. No se encontraron efectos genotóxicos en cualquiera de las pruebas in vitro o in vivo realizadas.
Carcinogénesis
Mometasona furoato
En un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas Sprague Dawley, la mometasona furoato no demostró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a dosis de inhalación de hasta 67 mcg/kg (aproximadamente 8 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos sobre la base de AUC y 2 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en pacientes pediátricos en una base de µg/m2). En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones suizos CD-1, la mometasona furoato no demostró incremento estadísticamente significativo en la incidencia de tumores a dosis de inhalación de hasta 160 µg/kg (aproximadamente 10 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en adultos en una base AUC y 2 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en pacientes pediátricos en una base de µg/m2).
Formoterol fumarato
Estudios de dos años en ratas y ratones no mostraron algún potencial carcinogénico.
Ratones macho tratados a niveles de dosis muy altas mostraron una incidencia ligeramente mayor de tumores de células subcapsulares suprarrenales. Sin embargo, este hallazgo no se observó en un segundo estudio de alimentación en ratones, en el que los cambios patológicos con altas dosis consistieron en un aumento de la incidencia de tumores benignos de la musculatura lisa en el tracto genital femenino y de tumores hepáticos en ambos géneros. Los tumores de la musculatura lisa son un efecto conocido de los beta-agonistas administrados a dosis altas en roedores.
Dos estudios en ratas, cubriendo diferentes rangos de dosis, mostraron un incremento en los leiomiomas mesováricos. Estas neoplasias benignas están habitualmente asociadas con el tratamiento a largo plazo de ratas a dosis altas de fármacos beta-2 adrenérgicos. También se observaron aumentos en las incidencias de quistes ováricos y de tumores benignos de células de granulosas/tecales; es conocido que los beta-agonistas tienen efectos sobre el ovario en ratas, que son muy probablemente específicos para los roedores. Unos pocos otros tipos de tumores observados en el primer estudio usando las dosis más altas estuvieron dentro de las incidencias de la población histórica control, y no se observaron en el experimento con dosis más bajas.
Ninguna de las incidencias tumorales se vio incrementada en un grado estadísticamente significativo con la dosis más baja del segundo estudio en ratas, una dosis conducente a una exposición sistémica 10 veces más alta que aquella esperada de la dosis máxima recomendada de formoterol en humanos.
Sobre la base de estos hallazgos y la ausencia de un potencial mutagénico, se concluye que el uso de formoterol a dosis terapéuticas no representa un riesgo carcinogénico.
Deterioro de la fertilidad
Mometasona furoato
En estudios de la función reproductiva, la mometasona furoato resultó bien tolerada a dosis de hasta 7,5 mg/kg. En una dosis de 15 mg/kg, la mometasona furoato causó una prolongación de la gestación y se produjo un parto largo y difícil con una reducción en la sobrevida de la prole y en el peso corporal o del aumento de peso corporal. No hubo efectos sobre la fertilidad.
Formoterol fumarato
Estudios reproductivos en ratas no revelaron ningún deterioro de la fertilidad con dosis orales de hasta 3 mg/kg (aproximadamente 1000 veces la dosis de inhalación diaria máxima recomendada en humanos en una base de mg/m2).
7.2 Teratogenicidad
Mometasona furoato
Al igual que otros glucocorticoides, la mometasona furoato es un teratógeno en roedores y conejos. Se realizaron estudios teratológicos en ratas, ratones y conejos por las vías oral, tópica y/o subcutánea. Los efectos observados fueron hernia umbilical en ratas, paladar hendido en ratones, y agenesis de la vesícula biliar, hernia umbilical y patas delanteras flexionadas en conejos. Hubo también reducciones en el aumento de peso corporal materno, efectos sobre el crecimiento fetal (menor peso corporal fetal y/o retardo en la osificación) en ratas, conejos y ratones, y una reducción de la sobrevida en la prole en ratones.
En un estudio teratológico por vía oral en conejos con dosis de 700 µg/kg, se observó un aumento de las incidencias de resorción y malformaciones, incluyendo paladar hendido y/o malformaciones de la cabeza (hidrocefalia o cabeza abovedada). Se observó fracaso del embarazo en la mayoría de los conejos a 2.800 mg/kg.
7.3 Otros efectos
Estudios preclínicos demostraron que la mometasona furoato está desprovista de actividad androgénica, antiandrogénica, estrogénica o antiestrogénica pero, al igual que otros glucocorticoesteroides, exhibe algo actividad antiuterotrófica y retarda la abertura vaginal en modelos animales con dosis orales altas de 56 mg/kg/día y 280 mg/kg/día.
8. ESTUDIOS CLINICOS
La seguridad y eficacia de DULERA fueron demostradas en tres estudios clínicos multicentros, aleatorizados, doble-ciego, de grupos paralelos, de 12 a 16 semanas de duración que incluyeron 2.255 pacientes de 12 años de edad y mayores. Los pacientes con asma persistente no controlada bajo terapia con dosis baja, media o alta de corticoesteroides inhalados (promedios basales de FEV1 de 66% a 75% del valor normal previsto) fueron incorporados en los estudios de DULERA 50/5, DULERA 100/5, o DULERA 200/5, respectivamente. Todos los estudios incluyeron un periodo preinclusión de 2 a 3 semanas con mometasona furoato para establecer un nivel del control del asma concordante con la práctica médica vigente. DULERA fue evaluado en estudios controlados con placebo; doble-ciego que también incluyeron a sus componentes individuales, mometasona furoato y formoterol fumarato, y 1 estudio clínico evaluó dos concentraciones diferentes de DULERA comparadas con mometasona furoato como monoterapia. Se estableció una eficacia superior con DULERA en todas las variables que median la función pulmonar y el deterior del asma, y en las variables secundarias claves que medían los despertares nocturnos y el control del asma.
Estudios con DULERA 50/5 y 100/5
En los dos estudios de 26 semanas, los pacientes que recibieron DULERA 50/5 ó 100/5 presentaron una mejoría significativamente mayor desde el punto de vista estadístico en la función pulmonar según lo medido por FEV1 seriado comparado con el furoato de mometasona solo y versus placebo.
Los pacientes que recibieron DULERA 50/5 ó 100/5 tienen mucho menos probabilidad de experimentar una exacerbación del asma o ataque de asma comparados con los pacientes que recibieron formoterol fumarato y placebo.
Tabla 3. Exacerbaciones del Asma y Ataques de Asma
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Estudio DULERA Ò 50/5
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Estudio DULERA Ò 100/5
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DULERA 50/5
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Placebo
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Mometasona furoato
50 µg
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Formoterol fumarato
5 µg
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DULERA 100/5
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Placebo
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Mometasona furoato
50 µg
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Formoterol fumarato
5 µg
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Pacientes con exacerbaciones severas del asma*
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30 (16,5%)
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86
(45,7%)
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53
(28,2%)
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84
(44,7%)
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58 (30,4%)
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109
(55,6%)
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65
(33,9%)
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109
(54,0%)
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Pacientes con exacerbaciones leves del asma†
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61 (33,5%)
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123
(65,4%)
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91
(48,4%)
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104
(55,3%)
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88 (46,1%)
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139
(70,9%)
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96
(50,0%)
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136
(67,3%)
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Pacientes con deterioro clínico (ataque de asma)‡
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3 (1,6%)
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27
(14,4%)
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5
(2,7%)
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17
(9,0%)
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5 (2,6%)
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33
(16,8%)
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10
(5,2%)
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31
(15,3%)
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(*) Una exacerbación severa del asma se definió como uno de los siguientes: Una disminución del 20% en FEV1; una disminución del 30% en PEF en dos días consecutivos; una aparición de un ataque de asma caracterizado como un deterioro clínico del asma que resulta en un tratamiento de emergencia, hospitalización o tratamiento con corticoesteroides sistémicos.
(†) Una exacerbación leve del asma se definió como la aparición de 1 de cualquiera de los siguientes criterios: Dos noches consecutivas con despertando 1 o más veces en la noche debido a los síntomas de asma que requieren medicamentos SABA de rescate; una disminución en PEF AM ó PM del 25% en 2 días consecutivos de tratamiento; o más de 8 unidades combinadas de uso de medicamento de rescate SABA en 2 días consecutivos.
(‡) Un deterioro clínico del asma (ataque de asma) se definió como una visita no programada que requiriera de tratamiento de emergencia, hospitalización debido al asma, o tratamiento con medicamentos adicionales para el asma incluyendo corticoesteroides sistémicos.
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DULERA 50/5 y 100/5 retardaron el tiempo transcurrido hasta las primeras exacerbaciones severas comparado con los pacientes que recibieron formoterol fumarato y placebo como se muestra en la Figura 1 y 2.
