Anuario Farmacológico

Antidiabético oral combinado

Vildagliptina  

Metformina   

FORMA FARMACÉUTICA

50/500: Comprimidos recubiertos ovalados de borde biselado, color amarillo claro y recubrimiento pelicular, marcados con «NVR» en un lado y «LLO» en el otro.

50/850: Comprimidos recubiertos ovalados de borde biselado, color amarillo y recubrimiento pelicular, marcados con «NVR» en un lado y «SEH» en el otro.

50/1000: Comprimidos recubiertos ovalados de borde biselado, color amarillo oscuro y recubrimiento pelicular, marcados con «NVR» en un lado y «FLO» en el otro.

Composición y forma farmacéutica

Vildagliptina: (S)-1-[2-(3-hidroxiadamantan-1ilamino)acetil]pirrolidina-2carbonitrilo.

Clorhidrato de metformina: monoclorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimidamida.

Se dispone de tras dosis farmacéuticas.  Un comprimido recubierto de Jalra-M contiene:

50 mg de vildagliptina y 500 mg de clorhidrato de metformina.

50 mg de vildagliptina y 850 mg de clorhidrato de metformina.

50 mg de vildagliptina y 1000 mg de clorhidrato de metformina.

Los excipientes se detallan en el apartado LISTA DE EXCIPIENTES

Indicaciones TERAPÉUTICAS

JALRA M está indicado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no pueden conseguir un control suficiente de la glucemia con la dosis máxima tolerada de metformina en monoterapia por vía oral o que ya están en tratamiento con la combinación de vildagliptina y metformina en comprimidos individuales.

Jalra M está indicado en asociación con una sulfonilurea (es decir triterapia), como complemento de la dieta y el ejercicio, en pacientes que no han conseguido un control adecuado con Metformina y una sulfonilurea.

Jalra M está indicado como tratamiento aditivo a la insulina, como complemento de la dieta y ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes que no han conseguido un control adecuado de la glucemia con una dosis estable de insulina y la monoterapia de Metformina.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN

Es preciso individualizar el uso de antihiperglucemiantes en el tratamiento de la diabetes de tipo 2 en función de la eficacia y la tolerabilidad.

Cuando se utilice JALRA M no debe superarse la máxima dosis diaria recomendada de vildagliptina (100 mg)

La dosis inicial recomendada de JALRA M debe basarse en el régimen de vildagliptina, de clorhidrato de metformina o de ambos que esté recibiendo en ese momento el paciente.  JALRA M debe administrarse con alimentos para reducir los efectos secundarios gastrointestinales asociados al clorhidrato de metformina.

Dosis inicial en pacientes insuficientemente regulados con clorhidrato de metformina en monoterapia.

Según la dosis de clorhidrato de metformina que esté recibiendo en ese momento el paciente, se puede iniciar la administración de JALRA M a razón de un comprimido de 50 mg/500 mg, de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg dos veces al día.

Dosis inicial en pacientes que ya estén recibiendo biterapia con vildagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos separados.

Según la dosis de vildagliptina o de metformina que esté tomando el paciente, se puede iniciar la administración de JALRA M en forma de comprimidos de 50 mg/500 mg, de 50 mg/850 mg o de 50 mg/1000 mg.

Uso en asociación con una sulfonilurea o con insulina

La dosis de Jalra M debe proporcionar 50 mg de vildagliptina dos veces al día (es decir, una dosis total de 100 mg) y una dosis de Metformina similar a la dosis que se esté administrando en ese momento.

Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea, se debe usar la dosis más baja posible de la sulfonilurea, con el fin de reducir el riesgo de hipoglicemia.

La seguridad y eficacia de vildagliptina como triple terapia oral en combinación con Metformina y una tiazolidindiona no ha sido establecida.

Pacientes con insuficiencia renal

No debe utilizarse JALRA M en pacientes con insuficiencia renal o disfunción renal, es decir, con clearence de creatinina <60 mL/min(los apartados CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO)

Pacientes con insuficiencia hepática

Dado que algunos casos de acidosis láctica (riesgo ligado al clorhidrato de metformina) se han asociado con alteraciones de la función hepática, en general debe evitarse el tratamiento con JALRA M en los pacientes con signos clínicos o resultados analíticos de hepatopatía (véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

No se recomienda la administración de Jalra M a pacientes con signos analíticos o clínicos de disfunción hepática, lo cual incluye a los que tienen valores de alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) más de 2.5 veces mayores que el límite superior de lo normal antes del tratamiento. (Véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Ancianos

Dado que la metformina se excreta por vía renal y que en los pacientes ancianos tiende a disminuir la función renal, es preciso vigilar regularmente ésta cuando se administra JALRA M a personas de edad avanzada.  JALRA M solamente debe administrarse en pacientes ancianos con función renal normal.  La administración de Jalra M no ha sido estudiada en pacientes mayores de 75 años, por ello, no se recomienda el uso del producto en esta población.(Véanse los apartados CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Pacientes pediátricos

Se desconoce la inocuidad y la eficacia de JALRA M en los pacientes pediátricos.  No se recomienda el uso de JALRA M en los menores de 18 años de edad.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad

JALRA M está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina, al clorhidrato de metformina o a cualquiera de los excipientes de JALRA M (Véase el apartado LISTA DE EXCIPIENTES).

Nefropatías

Está contraindicado el tratamiento con JALRA M en pacientes con nefropatías o insuficiencia renal definido por un clearence de creatinina < 60 mL/min que también pueden ser consecuencia de un colapso cardiovascular (choque o shock), un infarto agudo de miocardio o una septicemia (Véase el apartado POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN y el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Insuficiencia cardíaca congestiva

Está contraindicado el tratamiento con JALRA M en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que exija tratamiento farmacológico (véase el aparatado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Cetoacidosis diabética

Está contraindicado el tratamiento con JALRA M en pacientes con acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética, curse o no con coma.  La cetoacidosis diabética debe tratarse con insulina.

Estudios radiológicos

Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con JALRA M en los pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal (Véase el aparatado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Jalra M está contraindicado en enfermedad crónica o aguda que pueda causar hipoxia tisular como: insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia respiratoria, infarto agudo al miocardio reciente, shock.

Insuficiencia hepática: Jalra M está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática.

Intoxicación alcohólica aguda.  Alcoholismo: Jalra M no debe ser usado en pacientes con intoxicación alcohólica aguda y alcoholismo.

Lactancia: Jalra M no debe administrarse durante el periodo de lactancia.

Advertencias y precauciones especiales de uso

JALRA M no es un sucedáneo de la insulina en los pacientes que necesitan insulina.  No debe utilizarse JALRA M en los pacientes con diabetes de tipo I o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Vildagliptina

Disfunción hepática

No se recomienda la administración de vildagliptina a pacientes con insuficiencia hepática, como pueden ser aquellos que presentan cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores que el límite superior de la normalidad con anterioridad al tratamiento.

Supervisión de las enzimas hepáticas

Se han comunicado casos infrecuentes de disfunción hepática (por ejemplo, hepatitis) con la vildagliptina. Estos casos han sido generalmente asintomáticos, no dejaron secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática se normalizaron tras suspender el tratamiento. Es necesario efectuar pruebas de la función hepática antes de empezar el tratamiento. No se recomienda en pacientes con valores de ALT o AST previos al tratamiento más de 2,5 veces mayores que el LSN. Deben efectuarse pruebas de la función hepática cada tres meses durante el primer año de tratamiento con y luego periódicamente. Los pacientes que presenten aumentos de las transaminasas deben someterse a una segunda evaluación hepática de confirmación y luego a pruebas de la función hepática regulares hasta la normalización de los valores. Se recomienda interrumpir el tratamiento con si la elevación de AST o ALT es persistentemente igual o superior al triple del límite superior de lo normal (LSN). Los pacientes que manifiesten ictericia u otros signos de disfunción hepática deben suspender el tratamiento con y consultar inmediatamente al médico. Después de retirarlo y de que se normalicen las cifras de la función hepática, no se debe volver a administrar este medicamento.

No se recomienda la administración de JALRA M a pacientes afectados de insuficiencia hepática.

Insuficiencia cardíaca

Por lo general, no se recomienda el uso de vildagliptina en pacientes con insuficiencia cardíaca de la clase III de la New York Heart Association (NYHA), salvo si los beneficios justifican los riesgos. Un ensayo clínico de la vildagliptina efectuado en pacientes con insuficiencia cardíaca de las clases funcionales I-III de la NYHA reveló que el tratamiento con vildagliptina no se asociaba a una alteración del funcionamiento del ventrículo izquierdo ni a un agravamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) preexistente en comparación con el placebo. Los porcentajes de acontecimientos adversos de naturaleza cardíaca notificados eran levemente mayores en los pacientes de la clase funcional III de la NYHA tratados con vildagliptina que en los del grupo del placebo. No obstante, el desequilibrio inicial de riesgo cardiovascular, favorable al grupo del placebo, y el número reducido de pacientes del subgrupo de la clase III de la NYHA no permiten sacar conclusiones en firme (véase el apartado Farmacodinamia).

La vildagliptina no se ha utilizado en sujetos de ensayos clínicos con disfunción cardíaca de la clase funcional IV de la NYHA, por lo que no se recomienda su uso en estos pacientes.

Clorhidrato de metformina

Acidosis láctica

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que puede producirse por acumulación de metformina.  Los casos descritos de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina se han producido fundamentalmente en diabéticos con una marcada insuficiencia renal. Se puede y se debe reducir la incidencia de acidosis láctica evaluando también otros factores de riesgo asociados, como una diabetes mal controlada, cetosis, ayuno prolongado, consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado a hipoxia (Véanse los apartados CONTRAINDICACIONES e INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN).

Diagnóstico de acidosis láctica

La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma.  Los resultados diagnósticos de laboratorio consisten en un descenso del pH sanguíneo, concentraciones plasmáticas de lactato superiores a 5 mmol/l  y en un aumento del desequilibrio aniónico (anion gap) y del cociente lactato/piruvato.  Ante una presunta acidosis metabólica debe interrumpirse el tratamiento con el medicamento y hospitalizar de inmediato al paciente (Véase el apartado SOBREDOSIS).

Vigilancia de la función renal

El clorhidrato de metformina se excreta considerablemente por vía renal, por lo que el riesgo de que se acumule y de que aparezca acidosis láctica aumenta con el grado de alteración de la función renal.  No deben recibir JALRA M los pacientes con cifras de creatinina sérica por encima del límite superior de los valores normales para su edad.  Dado que la edad avanzada se asocia a una disminución de la función renal, se debe ajustar cuidadosamente la dosis de JALRA M en los ancianos para determinar la dosis mínima con la que se logra un efecto suficiente sobre la glucemia, y se debe vigilar con regularidad la función renal.  También se debe tener especial cuidado en situaciones en las que puede producirse un deterioro de la función renal, como al iniciar un tratamiento antihipertensor o diurético, o al empezar la administración de un antiinflamatorio no esteroidal (AINE).  Se debe evaluar la función renal y comprobar que es normal antes de iniciar la administración de JALRA M y luego al menos una vez al año en los pacientes con función renal normal y al menos de dos a cuatro veces al año en los que tengan cifras de creatinina sérica en el límite superior de la normalidad y en ancianos.  Además, en los pacientes en los que se prevea una alteración de la función renal, ésta debe vigilarse con mayor frecuencia.  Debe suspenderse el tratamiento con JALRA M ante el menor indicio de insuficiencia renal.

Medicamentos concomitantes que pueden afectar la función renal o la disposición del clorhidrato de metformina

Se ha de ejercer cautela a la hora de administrar concomitantemente medicamentos que pueden afectar la función renal, causar alteraciones hemodinámicas significativas o interferir en la disposición del clorhidrato de metformina, como los fármacos catiónicos que son eliminados por secreción tubular renal (Véase el apartado INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN).

Administración de medios de contraste yodados por vía intravascular

Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con JALRA M en los pacientes que vayan a someterse a estudios radiológicos que implique la administración intravascular de medios de contraste yodados, porque dichos medios pueden causar una alteración aguda de la función renal e incrementar el riesgo de acidosis láctica.  En los pacientes que vayan a someterse a uno de esos estudios se suspenderá transitoriamente el tratamiento con JALRA M antes o en el momento del estudio, y durante las 48 horas posteriores a él, y no se reanudará hasta haber reevaluado la función renal y comprobada que es normal.

Estados hipóxicos

El colapso cardiovascular (choque o shock), la insuficiencia cardíaca congestiva, el infarto agudo de miocardio y otros trastornos caracterizados por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden causar también azoemia prerrenal.  Si se produce alguno de ellos en pacientes que reciben tratamiento con JALRA M, debe suspenderse la administración del medicamento sin demora.

Intervenciones quirúrgicas

Se debe suspender temporalmente la administración de JALRA M al menos 48 horas antes de cualquier intervención quirúrgica (excepto las de carácter menor que no exigen restringir la ingestión de alimentos y líquidos) y no debe reanudarse hasta pasadas 48 horas de la intervención y siempre que el paciente haya vuelto a tomar alimentos por vía oral y se haya comprobado que la función renal es normal.

Consumo de alcohol

Se sabe que el alcohol potencia el efecto de clorhidrato de metformina sobre el metabolismo del lactato.  Se debe prevenir a los pacientes contra el consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con JALRA M.

Deterioro de la función hepática

Dado que algunos casos de acidosis láctica (riesgo ligado al clorhidrato de metformina) se han asociado a alteraciones de la función hepática, en general no debe usarse el tratamiento con JALRA M en pacientes con signos clínicos o resultados analíticos de hepatopatía.

Concentraciones de vitamina B12

La metformina contenida en JALRA M se ha asociado a un descenso de las concentraciones séricas de vitamina B12 sin manifestaciones clínicas en aproximadamente el 7% de los pacientes.  Este descenso se asocia muy raramente a anemia y se ha constatado que es rápidamente reversible al suspender la administración de clorhidrato de metformina, administrar suplementos de vitamina B12 o adoptar ambas medidas.  En los pacientes en tratamiento con JALRA M se recomienda vigilar los parámetros hematológicos como mínimo una vez al año, e investigar y tratar cualquier aparente anomalía.  Algunas personas (por ejemplo, aquellas con un aporte o una absorción de vitamina B12 o de calcio insuficientes) parecen predispuestas a tener concentraciones de vitamina B12 inferiores a las normales.  En estos pacientes puede ser útil determinar sistemáticamente las concentraciones séricas de vitamina B12 como mínimo cada dos o tres años.

Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes de tipo 2 anteriormente controlada

Si un paciente con diabetes de tipo 2 anteriormente bien controlada con JALRA M presenta anomalías analíticas o un trastorno clínico (especialmente manifestaciones vagas y poco claras de enfermedad), es preciso determinar sin demora si tiene cetoacidosis láctica o ambas.  En caso de acidosis, ya sea de uno u otro tipo, hay que suspender de inmediato el tratamiento con JALRA M y aplicar las medidas pertinentes.

Hipoglucemia

No suele sobrevenir hipoglucemia en los pacientes en monoterapia con JALRA M, pero puede acaecer cuando el aporte calórico es insuficiente, el ejercicio físico enérgico no se compensa con un aporte suplementario de calorías, o se consume etanol.  Los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos, y los que padecen insuficiencia suprarrenal o hipofisaria o una intoxicación alcohólica, son propensos a padecer efectos hipoglucémicos.  La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en las personas que toman betabloqueantes.

Pérdida de control de la glucemia

Cuando un paciente estabilizado con un régimen antidiabético  cualquiera queda expuesto a factores estresantes como fiebre, traumatismos, infecciones, intervenciones quirúrgicas, etc., puede darse una pérdida transitoria del control de la glucemia.  En estos casos puede ser necesario suspender el tratamiento con JALRA M y administrar transitoriamente insulina.  Una vez resuelto el episodio agudo, se puede reanudar el tratamiento con JALRA M.

Pancreatitis

Se ha reportado pancreatitis aguda, que se ha resuelto luego de discontinuar Vidagliptina y otros medicamentos potencialmente sospechosos.

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN JALRA M

No se ha observado ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando se han coadministrado vildagliptina (100 mg una vez al día) y clorhidrato de metformina (1000 mg una vez al día).  Se han estudiado ampliamente las interacciones farmacológicas de cada uno de los componentes de JALRA M.  No obstante, el uso concomitante de ambas sustancias en pacientes de los ensayos clínicos o en el ejercicio clínico generalizado no dio por resultado ninguna interacción imprevista.

Las afirmaciones siguientes reflejan la información disponible sobre cada uno de los principios activos (vildagliptina y metformina).

Vildagliptina

La vildagliptina tiene un bajo potencial de interacción farmacológica.  Dado que no es sustrato de las enzimas del citocromo P (CYP) 450, ni tampoco inhibe ni induce dichas enzimas, no es probable que interaccione con medicamentos coadministrados que sean sustratos, inhibidores o inductores de tales enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de la comedicación metabolizada por CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4/5.  Se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica con fármacos que es frecuente coprescribir a los pacientes con diabetes de tipo 2, o con fármacos que tienen un estrecho margen terapéutico.  Dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas tras coadministrar vildagliptina y otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, clorhidrato de metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartán o warfarina.

Clorhidrato de metformina

Se conocen las siguientes interacciones farmacológicas con la metformina:

Furosemida.  La furosemida incrementa la Cmáx y el AUC sanguíneo de la metformina sin modificar la depuración renal de ésta.  La metformina reduce la Cmáx y el AUC sanguíneo de la furosemida sin modificar la depuración renal de ésta.

Nifedipino. El nifedipino incrementa la absorción, la Cmáx y el AUC de la metformina, y también la excreción de ésta en orina.  La metformina tiene efectos mínimos sobre el nifedipino.

Glibenclamida. La glibenclamida no modifica los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos de la metformina. Se han observado descensos de la Cmáx y el AUC sanguíneo de la glibenclamida, pero eran muy variables. Por consiguiente, no está claro el significado clínico de este hallazgo.

Fármacos catiónicos. Los fármacos catiónicos (p. ej.: amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprima o vancomicina) que se eliminan por secreción tubular renal tienen, teóricamente, la capacidad de interaccionar con la metformina al competir con ella por sistemas de transporte comunes en los túbulos renales.

Así, con la cimetidina se ha observado que la concentración plasmática o sanguínea de la metformina y su AUC aumentan un 60 % y un 40 %, respectivamente. La metformina no afecta la farmacocinética de la cimetidina. Aunque estas interacciones siguen siendo teóricas (salvo en el caso de la cimetidina), se recomienda observar a los pacientes y vigilar estrechamente las dosis de metformina y de estos fármacos.

Otros. Algunos fármacos tienden a causar hiperglucemia y pueden hacer que se pierda el control glucémico. Pertenecen a este grupo las tiazidas y otros diuréticos, los corticoides, las fenotiazinas, los productos tiroideos, los estrógenos, los anticonceptivos orales, la fenitoína, el ácido nicotínico, los simpaticomiméticos, los antagonistas del calcio y la isoniazida. Se recomienda vigilar estrechamente el control de la glucemia y ajustar la dosis de metformina cuando se administre o se suspenda la administración de cualquiera de estos fármacos en los pacientes.

Existe un mayor riesgo de acidosis láctica en la intoxicación alcohólica aguda (particularmente en caso de ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) debido a la metformina, uno de los principios activos de JALRA M. Evite el consumo de bebidas alcohólicas o de medicamentos que contengan alcohol (Véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios de fertilidad efectuados en ratas con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o el desarrollo embrionario  temprano a causa de la vildagliptina. Se han llevado a cabo estudios de desarrollo embriofetal (teratológicos) en ratas y conejos con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina en proporción de 1:10 y no se ha constatado teratogenia en ninguna de las dos especies. Aun así, no se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que no debería utilizarse JALRA M durante el embarazo, salvo que el posible beneficio justificara el riesgo para el feto. Los estudios en animales no siempre predicen la respuesta en el ser humano.

Dado que la información actual indica claramente que las concentraciones sanguíneas anómalas de glucosa durante el embarazo se asocian a una mayor incidencia de anomalías congénitas, así como a una mayor morbimortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan que las mujeres gestantes reciban insulina en monoterapia para mantener las cifras de glucemia lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia

No se han realizado estudios con los componentes asociados de JALRA M. Como no se sabe si la vildagliptina o el clorhidrato de metformina se eliminan en la leche materna, no se debe administrar JALRA M a las madres durante la lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que puedan tener mareos no deben conducir vehículos ni utilizar máquinas.

REACCIONES ADVERSAS

JALRA M

Los datos aquí presentados se refieren a la administración de vildagliptina y metformina como asociación en dosis libres o fijas.

Se han notificado casos esporádicos de edema angioneurótico con la vildagliptina, con una incidencia similar a la observada en los grupos de comparación. La proporción de casos fue mayor al asociar la vildagliptina con un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (inhibidor de la ECA). La mayoría de los acontecimientos fueron leves y se solucionaron en el transcurso del tratamiento con vildagliptina.

Se han comunicado casos infrecuentes de disfunción hepática (por ejemplo, hepatitis) con la vildagliptina. Estos casos han sido generalmente asintomáticos, no dejaron secuelas clínicas y los resultados de las pruebas de la función hepática se normalizaron tras suspender el tratamiento. Según los datos de los estudios comparativos de monoterapia o tratamiento aditivo, de hasta 24 semanas de duración, la incidencia de elevaciones de ALT o AST por lo menos tres veces mayores que el LSN (apreciables en al menos dos determinaciones consecutivas o en la última consulta del período de tratamiento) fue del 0,2%, 0,3% y 0,2% con la dosis de vildagliptina de 50 mg una vez al día o de 50 mg dos veces al día y con cualquiera de los fármacos de comparación, respectivamente. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, de naturaleza no progresiva y no se acompañaron de colestasis o ictericia.

En los estudios de tratamiento complementario controlados con grupos de comparación, la incidencia de hipoglucemia fue infrecuente en los pacientes que recibieron vildagliptina asociada con metformina (0,9%) y del 0,4 % en el grupo del placebo más metformina. No se comunicaron acontecimientos hipoglucemicos graves en los grupos tratados con vildagliptina.

La vildagliptina no tiene ningún efecto en el peso cuando se asocia con la metformina

Se sabe que son muy frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, como diarrea y náuseas, al instaurar la administración del clorhidrato de metformina. En el programa clínico de la vildagliptina (n = 2264) en que el fármaco se administró 50 mg una vez al día, 50 mg 2 veces al día y 100 mg una vez al día, la tasa de diarrea fue de 1,2%, 3,5% y 0,8%, respectivamente y de náuseas fue del 1,7%, 3,7% y 1,7% respectivamente, en comparación con el 2,9 % observado en el grupo de placebo en ambos casos (n= 347) y del 26,2 % y el 10,3 %, respectivamente, en el grupo del clorhidrato de metformina (n= 252).

Por lo general, se registraron síntomas gastrointestinales en el 13,2% de los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina y clorhidrato de metformina, y en el 18,1 % de los pacientes tratados sólo con clorhidrato de metformina.

A continuación se indican las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron vildagliptina, ya sea asociada a la metformina o sola, en los estudios con doble enmascaramiento, ordenadas por clase de órgano, aparato o sistema y frecuencia absoluta. Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, < 1/10); ocasionales (≥1/1000, < 1/100); raras (≥1/10 000, < 1/1000); muy raras (< 1/10 000), incluidas las notificaciones aisladas. En cada categoría de frecuencia, las reacciones figuran en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Otras reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina, una (n=233) o dos veces al día (n=183) como tratamiento complementario de la metformina, frente a las descritas con placebo más metformina en estudios con doble enmascaramiento

Los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración no revelaron nuevas señales de toxicidad ni riesgos imprevistos cuando la vildagliptina se añadió a un tratamiento con metformina.

Asociación con la insulina

En los ensayos clínicos comparativos en los que se administró 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociada a la insulina (con o sin metformina), la incidencia total de abandonos debido a reacciones adversas fue del 0,3% en el grupo de la vildagliptina y no se registraron retiradas en el grupo del placebo.

En ambos grupos terapéuticos se registró una incidencia similar de hipoglucemia (14,0% en el grupo de la vildagliptina y 16,4% en el del placebo). Dos pacientes del grupo de la vildagliptina y 6 del grupo del placebo refirieron episodios de hipoglucemia grave.

Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de + 0,6 kg en el grupo de la vildagliptina y ninguna variación de peso en el grupo del placebo).

Tabla 2: Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociado a la insulina (con o sin Metformina, n=371)

Asociación con una SU

No se notificaron abandonos por reacciones adversas en el grupo de la vildagliptina + metformina + glimepirida; en cambio, se notificó un 0,6% de abandonos en el grupo del placebo + metformina + glimepirida.

En ambos grupos terapéuticos la hipoglucemia fue frecuente (se registró un 5,1% de casos en el grupo de la vildagliptina + metformina + glimepirida y un 1,9% de casos en el grupo del placebo + metformina + glimepirida). En el grupo de la vildagliptina se registró un episodio grave de hipoglucemia.

Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de + 0,6 kg en el grupo de la vildagliptina y de -0,1 kg en el grupo del placebo)

Tabla 3 Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociado a la metformina y una SU (n=157)

Vildagliptina

En la Tabla 4 se enumeran las reacciones adversas a la vildagliptina registradas durante los estudios de monoterapia con doble enmascaramiento.

Tabla 4            Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina, una (n=409) o dos veces al día (n=1373), en monoterapia, en los estudios con doble enmascaramiento

Ninguna de las reacciones adversas registradas en la monoterapia con vildagliptina se observó con una frecuencia clínicamente significativa y superior a la de la administración simultánea de vildagliptina y metformina.

En los estudios de monoterapia, la incidencia total de abandonos debido a reacciones adversas no fue mayor entre los pacientes que recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día (0,2%) o dos veces al día (0,1%) que en los tratados con el placebo (0,6%) o con los fármacos de comparación (0,5%).

En los estudios monoterápicos se comunicaron casos infrecuentes de hipoglucemia, en el 0,5% (2 de 409) de los pacientes que recibieron una dosis diaria de 50 mg de vildagliptina, el 0,3% (4 de 1373) de los pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina dos veces al día y el 0,2% (2 de 1082) de los pacientes de los grupos que recibieron ya sea el fármaco de comparación o bien el placebo, sin que se registraran acontecimientos graves ni importantes. La vildagliptina no afecta al peso cuando se administra en monoterapia.

Los ensayos clínicos de hasta 2 años de duración no revelaron nuevas señales de toxicidad ni riesgos imprevistos con la vildagliptina en monoterapia.

Uso desde la comercialización

Desde la comercialización de este producto se han notificado las siguientes reacciones adversas adicionales:

• Casos esporádicos de hepatitis, que revertía al retirar el tratamiento (Véase también el apartado Advertencias y precauciones).
• De frecuencia desconocida*: urticaria, pancreatitis, exfoliación localizada o ampollas.

*Como estas reacciones las comunica de forma voluntaria una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia, de modo que esta última se considera "desconocida".

Clorhidrato de metformina

Las reacciones adversas conocidas a la metformina se resumen en la tabla 5.

Tabla 5: Reacciones adversas conocidas a la metformina.

*En muy raras ocasiones se ha observado un descenso de la absorción de vitamina B₁₂ de su concentración sérica en pacientes tratados durante largo tiempo con metformina, y generalmente carecía de trascendencia clínica. Se aconseja tener en cuenta dicha etiología en caso de que un paciente presente anemia megaloblástica.

**Se han descrito casos aislados de anomalías en las pruebas de la función hepática o de hepatitis que se resolvieron al suspender la administración de metformina].

Los efectos adversos de tipo gastrointestinal ocurren con mayor frecuencia al inicio del tratamiento y casi siempre se resuelven espontáneamente. Para evitarlos, se recomienda administrar la metformina en dos tomas diarias, durante las comidas o después de ellas. Un aumento lento de la dosis también puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

SOBREDOSIS

Signos y síntomas

Vildagliptina

Se administró vildagliptina en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a sujetos sanos (entre 7 y 14 sujetos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos.

Las dosis de hasta 200 mg fueron adecuadamente toleradas. Con 400 mg se dieron tres casos de mialgias y casos individuales de parestesias leves y transitorias, fiebre, edema y aumento transitorio de las concentraciones de lipasa (el doble del límite superior de la normalidad).

Con 600 mg, un sujeto presentó edema en pies y manos y un aumento excesivo de la concentración de creatina-cinasa (CK), acompañado de elevaciones de la aspartatoaminotransferasa (AST), la proteína C-reactiva y la mioglobina. Otros tres sujetos de este grupo de dosis presentaron edema en ambos pies, acompañado de parestesias en dos casos.

Todos los síntomas y anomalías analíticas se resolvieron tras suspender la administración del medicamento del estudio.

La vildagliptina no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) puede eliminarse por hemodiálisis.

Clorhidrato de metformina

Se han dado casos de sobredosis de clorhidrato de metformina, como puede ser la ingestión de cantidades superiores a 50 gramos. Se notificó hipoglucemia en aproximadamente el 10 % de los casos, pero no se ha establecido una asociación causal con el clorhidrato de metformina. Se ha notificado acidosis láctica en aproximadamente el 32 % de los casos de sobredosis de clorhidrato de metformina. El clorhidrato de metformina es dializable, con una depuración de hasta 170 ml/min en buenas condiciones hemodinámicas. Por consiguiente, la hemodiálisis puede ser útil para eliminar el medicamento acumulado de los pacientes en los que se sospeche una sobredosis de clorhidrato de metformina.

En caso de sobredosis, debe instaurarse el pertinente tratamiento de apoyo de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.

PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

JALRA M

Clasificación Farmacológica: Combinación de Fármacos hipoglicemiantes.

Código ATC: A10BD08

JALRA M combina dos antihiperglucémicos con modos de acción diferentes para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes de tipo 2: la vildagliptina, un miembro de la clase de los inhibidores de la DPP 4 (dipeptidil-peptidasa 4), y el clorhidrato de metformina, que pertenece a la clase de las biguanidas.

No se han realizado estudios de eficacia clínica con JALRA M. Sin embargo, la eficacia y la seguridad de cada uno de los componentes por separado ya está establecida y en dos estudios clínicos se evaluó la eficacia y la seguridad de la administración simultánea de dichos componentes sueltos. Tales estudios clínicos permitieron confirmar el beneficio adicional de la vildagliptina en pacientes afectados de diabetes de tipo 2 insuficientemente controlada con clorhidrato de metformina.

En un ensayo con doble enmascaramiento y controlado con placebo en pacientes con diabetes de tipo 2 cuya hiperglucemia no lograba controlarse lo suficiente con la dosis máxima de clorhidrato de metformina en monoterapia, la adición de vildagliptina (50 mg una vez al día o 100 mg diarios repartidos en dos tomas) durante 24 semanas dio lugar a reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c y a un incremento de la proporción de pacientes que lograban una reducción de la HbA1c de al menos el 0,7 % en comparación con los pacientes que siguieron tomando solamente clorhidrato de metformina. La HbAlc (%) basal media del grupo variaba entre el 8,3% (placebo más clorhidrato de metformina) y el 8,4 % (en los dos grupos que recibieron vildagliptina y clorhidrato de metformina). La vildagliptina asociada con el clorhidrato de metformina dio lugar a reducciones medias adicionales estadísticamente significativas de la HbA1c en comparación con el placebo (diferencias intergrupales del -0,7 % al -1,l % con 50 mg y 100 mg de vildagliptina, respectivamente). La proporción de pacientes que lograron un descenso clínicamente significativo y firme de la HbA1c (definido como un descenso igual o superior a un 0,7 % respecto al valor basal) era significativamente más elevada en los dos grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina (46 % y 60 %, respectivamente) que en el grupo que recibió clorhidrato de metformina más placebo (20 %). Los pacientes tratados con la asociación de vildagliptina más clorhidrato de metformina no experimentaron cambios significativos de peso corporal respecto al basal. Al cabo de 24 semanas, tanto la tensión arterial sistólica como la diastólica habían descendido respecto a los valores basales en los grupos tratados con vildagliptina más clorhidrato de metformina. Las variaciones medias respecto a los valores basales fueron -2,0/- 0,8 mm Hg, -3,51-2,2 mm Hg y -0,8/-0,l mm Hg en los pacientes que recibieron clorhidrato de metformina combinado con 50 mg de vildagliptina una vez al día, 50 mg de vildagliptina dos veces al día o placebo, respectivamente. La incidencia de efectos secundarios gastrointestinales variaba entre el 10 % y el 15 % en los grupos que recibieron vildagliptina más clorhidrato de metfonnina, frente al 18 % en el grupo tratado con clorhidrato de metformina y placebo.

Se evaluó el efecto de la vildagliptina combinada con clorhidrato de metformina en otro ensayo clínico con doble enmascaramiento y controlado con placebo de 52 semanas de duración en total (estudio básico de 12 semanas más la extensión de 40 semanas) en el que participaron 132 pacientes con diabetes  de tipo 2 en tratamiento estable con clorhidrato de metfonnina (con dosis de entre 1500 mg y3000 mg diarios). Con la adición de vildagliptina (50 mg una vez al día) al clorhidrato de metformina se obtuvo una reducción adicional estadísticamente significativa de la HbA1c media (-0,6 %) respecto al valor basal en comparación con el placebo más clorhidrato de metformina (+0,l %) al final del intervalo de estudio de 12 semanas (HbA1c basal media del 7,7 % y el 7,9 %, respectivamente). De estos pacientes, 71 siguieron recibiendo tratamiento complementario con vildagliptina o placebo unas 40 semanas más (extensión con doble enmascaramiento y controlada con placebo). Al cabo de 52 semanas, la variación media de la HbA1c respecto al valor basal era significativamente mayor y constante en los pacientes tratados con vildagliptina (50 mg) más clorhidrato de metformina que en los que siguieron tomando clorhidrato de metformina solo (diferencia intergrupal: -1,l %), lo cual evidencia un efecto duradero sobre el control de la glucemia. En cambio, en el grupo del clorhidrato de metformina más placebo, el control de la glucemia empeoró durante el estudio.

En un ensayo de 24 semanas de duración (LAF2354) se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con la pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes que no habían conseguido un control adecuado con la metformina. Con respecto a una HbA_1c media inicial del 8,4%, se consiguió una reducción del -0,9% al añadir la vildagliptina a la metformina, frente a un -1,0% al añadir la pioglitazona a la metformina. En los pacientes con una HbA_1c inicial >9,0%, la reducción fue mayor (-1,5%) en ambos grupos de tratamiento. Se apreció un aumento de 1,9 kg de peso en los pacientes que recibieron la asociación de pioglitazona y metformina. Se apreció un aumento de 0,3 kg de peso en los pacientes que recibieron la asociación de vildagliptina y metformina. En la prolongación (del estudio) de 28 semanas de duración, se observó una reducción similar de la concentración de HbA_1c entre los grupos terapéuticos, pero se acentuó la diferencia entre las variaciones de peso.

En un ensayo de más de 2 años de duración (LAF2308) se comparó la vildagliptina (100 mg al día) con la glimepirida (hasta 6 mg al día) en pacientes tratados con metformina. Al cabo de un año, la reducción media de la concentración de HbA_1c fue del -0,4% al añadir vildagliptina a la metformina y del -0,5% al añadir glimepirida a la metformina. La variación de peso fue de -0,2 kg con la vildagliptina y de +1,6 kg con la glimepirida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de la vildagliptina (1,7%) fue significativamente menor que en el de la glimepirida (16,2%). Al final del estudio (2 años), las concentraciones de HbA_1c fueron similares a los valores iniciales en los dos grupos de tratamiento, pero se mantuvieron las diferencias entre las variaciones de peso y las incidencias de hipoglucemia.

En un ensayo de 52 semanas de duración (LAF237A2338) se comparó la vildagliptina (50 mg dos veces al día) con la gliclazida (hasta 320 mg al día) en pacientes que no habían conseguido un control adecuado con la metformina. Al cabo de 1 año, la reducción media de la concentración de HbA_1c fue del -0,81% al añadir vildagliptina a la metformina (concentración inicial media de HbA_1c: 8,4%) y del -0,85% al añadir gliclazida a la metformina (concentración inicial media de HbA_1c: 8,5%) y se logró demostrar la no inferioridad estadística. La variación de peso fue de +0,1 kg con la vildagliptina y de +1,4 kg con la gliclazida. Se observaron acontecimientos hipoglucémicos en el mismo número de pacientes de cada grupo de tratamiento, pero el número de pacientes con dos o más acontecimientos hipoglucémicos fue más elevado en el grupo de la asociación de gliclazida y metformina (0,8%) que en el de la asociación de vildagliptina y metformina (0,2%).

En un ensayo de 24 semanas de duración (LMF237A2302) se evaluó la eficacia de la asociación de dosis fijas de vildagliptina y metformina (con un ajuste gradual de la dosis hasta 50 mg/500 mg dos veces al día o 50 mg/1000 mg dos veces al día) como tratamiento inicial de los pacientes que nunca habían recibido antidiabéticos. Se consiguió una reducción media de la concentración de HbA_1c significativamente mayor con la asociación de vildagliptina y metformina que con cualquiera de las monoterapias. La asociación de 50 mg de vildagliptina y 1000 mg de metformina dos veces al día redujo la concentración de HbA_1c un -1,82%, mientras que la asociación de 50 mg de vildagliptina y 500 mg de metformina dos veces al día la redujo un -1,61%, con respecto a un valor inicial del 8,6%. La disminución de la concentración de HbA_1c fue más importante en los pacientes que tenían un valor inicial ≥10,0%. Los pacientes bajaron de peso en todos los grupos, registrándose una reducción media de -1,2 kg con las dos asociaciones de vildagliptina y metformina. La incidencia de hipoglucemia fue similar en todos los grupos de tratamiento (0% con las asociaciones de vildagliptina y metformina y 0,7% con cada monoterapia).

Se efectuó un ensayo comparativo con placebo en 449 pacientes, aleatorizado, con doble enmascaramiento y de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de la asociación de vildagliptina (50 mg dos veces al día) con una dosis estable de insulina (basal o premezclada, en dosis diaria media de 41 U) con (n= 276) o sin (n= 173) metformina administrada de forma simultánea. La asociación de vildagliptina e insulina redujo de forma significativa la concentración de HbA_1c en comparación con el placebo. En la población general, la reducción media, ajustada por el placebo, partiendo de una concentración inicial media de HbA_1c del 8,8%, fue del -0,72%. En los subgrupos que recibieron insulina con o sin metformina, la reducción media, ajustada por el placebo, de la concentración de HbA_1c fue del -0,63% y -0,84%, respectivamente. La incidencia de hipoglucemia en la población general fue del 8,4% y del 7,2% en los grupos de la vildagliptina y del placebo, respectivamente. Se observó una diferencia de peso de +0,2 kg y -0,7 kg en los grupos de la vildagliptina y del placebo, respectivamente.

Se efectuó un ensayo comparativo con placebo en 318 pacientes, aleatorizado, con doble enmascaramiento y de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de la asociación de vildagliptina (50 mg dos veces al día) con metformina (≥ 1500 mg al día) y glimepirida (≥4 mg al día). En comparación con el placebo, la triterapia con vildagliptina, metformina y glimepirida redujo de forma significativa la concentración de HbA_1c: la reducción media, ajustada por el placebo, partiendo de una concentración inicial media de HbA_1c del 8,8%, fue del -0,76%.

Vildagliptina

La vildagliptina, un miembro de la clase de los potenciadores de los islotes pancreáticos, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP 4) que mejora el control de la glucemia.

La administración de vildagliptina produce una inhibición rápida y completa de la actividad de la DPP 4. En los pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de vildagliptina inhibió la actividad de la enzima DPP 4 durante un período de 24 horas. Dicha inhibición de DPP 4 aumentó las concentraciones endógenas, posprandiales y en ayunas, de las hormonas incretinas GLP 1 (péptido 1 glucagonoide) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

Al aumentar las concentraciones endógenas de estas hormonas incretinas, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células beta (β) a la glucosa, lo cual resulta en una mejor secreción de insulina glucoso-dependiente. Ello se asocia con mejoras de los parámetros convencionales de la función de las células β. El grado de mejora de la función de dichas células depende del grado inicial de deficiencia; en los individuos no aquejados de diabetes (normoglucémicos), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina ni reduce las concentraciones de glucosa.

Al aumentar las concentraciones endógenas de GLP 1, la vildagliptina potencia la sensibilidad de las células alfa (α) a la glucosa, y da lugar a una secreción de glucagón más apropiada para la glucosa. A su vez, la reducción del glucagón inadecuado durante las comidas atenúa la resistencia a la insulina.

El incremento reforzado del cociente insulina/glucagón, que tiene lugar durante la hiperglucemia debido al aumento de la concentración de las hormonas incretinas, hace que se reduzca la producción de glucosa hepática posprandial y en ayunas, lo cual conduce a la disminución de la glucemia.

Durante el tratamiento con vildagliptina no se observa el conocido efecto de las concentraciones elevadas de GLP 1 consistente en demorar el vaciado gástrico. Por otro lado, se ha observado una disminución de la lipidemia posprandial, aunque sin relación alguna con el efecto de mejora que la vildagliptina ejerce sobre la función de los islotes por mediación de la incretina. Más de 15 000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en ensayos clínicos con doble enmascaramiento, comparativos con placebo o con fármacos de referencia, de más de 2 años de duración. En dichos estudios, la vildagliptina se administró en dosis de 50 mg, una o dos veces al día, o en dosis de 100 mg una vez al día a más de 9000 pacientes. Más de 5000 varones y de 4000 mujeres recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día o 100 mg de vildagliptina al día. Más de 1900 pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al día o con 100 mg de vildagliptina al día tenían por lo menos 65 años de edad. En estos ensayos, la vildagliptina se administró en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados anteriormente con antidiabéticos, o como tratamiento complementario a pacientes que no habían conseguido un control adecuado con otros antidiabéticos.

Por lo general, la vildagliptina mejoró el control glucémico cuando se administró sola o asociada con el clorhidrato de metformina, a juzgar por las reducciones clínicamente significativas de la HbA_1c y la glucosa plasmática en ayunas observadas desde el inicio hasta el final del estudio. Las mejoras de la homeostasis de la glucosa fueron duraderas cuando la vildagliptina se administró sola o asociada al clorhidrato de metformina en los estudios de hasta 52 semanas de duración.

Se realizó un ensayo con doble enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico de 52 semanas de duración en pacientes con diabetes de tipo 2 e insuficiencia cardíaca congestiva (clases I a III de la NYHA) a fin de evaluar el efecto de 50 mg de vildagliptina, administrados dos veces al día (n=128), sobre la función de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) en comparación con el placebo (n=126). La vildagliptina no se asoció a una alteración del funcionamiento del ventrículo izquierdo ni a un agravamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva preexistente. Los acontecimientos cardiovasculares confirmados estaban globalmente equilibrados: se observó un número apenas mayor de acontecimientos cardíacos en los pacientes con insuficiencia cardíaca de la clase III de la NYHA tratados con vildagliptina que en los del grupo del placebo. No obstante, habida cuenta del desequilibrio de riesgo cardiovascular al inicio, favorable al grupo del placebo, y del número reducido de acontecimientos, no se pueden sacar conclusiones en firme. La vildagliptina redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo (diferencia del 0,6%) con respecto al valor medio inicial de 7,8%. La incidencia de hipoglucemia fue del 4,7% en el grupo de la vildagliptina y del 5,6% en el del placebo.

Riesgo cardiovascular

Se realizó un meta-análisis de los acontecimientos cardiovasculares confirmados prospectiva e independientemente que se registraron en 25 estudios clínicos de fase III de hasta más de 2 años de duración. El meta-análisis involucró 8956 pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con vildagliptina e indicó que el tratamiento con vildagliptina no se asociaba a un aumento del riesgo cardiovascular. El criterio de evaluación compuesto de acontecimientos cardiovasculares y cerebrovasculares confirmados (síndrome coronario agudo [SCA], accidente isquémico transitorio –con signos de infarto en el diagnóstico por imagen–, accidente cerebrovascular o muerte cardiovascular y cerebrovascular) fue similar entre el grupo de la vildagliptina y los grupos comparativos combinados de tratamiento activo y placebo (cociente de riesgos de Mantel-Haenszel de 0,84 [intervalo de confianza del 95%: 0,63 – 1,12]), lo cual avala la inocuidad cardiovascular de la vildagliptina. En total, refirieron un acontecimiento 99 de los 8956 pacientes del grupo de la vildagliptina y 91 de los 6061 pacientes del grupo de comparación.

Clorhidrato de metformina

El clorhidrato de metformina mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes de tipo 2, lo que reduce tanto la glucosa plasmática basa1 como la posprandial. El clorhidrato de metformina reduce la producción hepática de glucosa y la absorción intestinal de glucosa, y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y la utilización de la glucosa en los tejidos periféricos. A diferencia de las sulfonilureas, el clorhidrato de metformina no produce hipoglucemia ni en los pacientes con diabetes de tipo 2, ni tampoco en los sujetos normales (salvo en circunstancias especiales), y no causa hiperinsulinemia. Con el clorhidrato de metformina, la secreción de insulina permanece inalterada, mientras que las concentraciones de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática a lo largo del día pueden, de hecho, descender.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al actuar sobre la glucógeno-sintasa e incrementar la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores membranarios de glucosa (GLUT 1 y GLUT 4).

En los seres humanos, con independencia de su actuación en la glucemia, el clorhidrato de metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha quedado demostrado con la administración de dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración intermedia o larga: el clorhidrato de metformina reduce las concentraciones de colesterol total, cLDL y triglicéridos.

Un estudio aleatorizado y prospectivo (UKPDS) ha demostrado el beneficio extendido del control intenso de la glucosa sanguínea en la diabetes de tipo 2. El análisis de los resultados de los pacientes con sobrepeso que recibieron tratamiento con clorhidrato de metformina después del fracaso de la dieta sola reveló:

• Una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo del clorhidrato de metformina (29,8 acontecimientos/1000 años-paciente), comparado con la dieta sola (43,3 acontecimientos/1000 años-paciente), p = 0,0023, y con los grupos que recibieron una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto (40,l acontecimientos/l000 años-paciente), p = 0,0034.
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: clorhidrato de metformina: 7,5 acontecimientos/1000 años-paciente, dieta sola: 12,7 acontecimientos/l000 años-paciente, p = 0,017.
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad en general: clorhidrato de metformina: 13,5acontecimientos/1000 años paciente, comparados con la dieta sola: 20,6 acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,011), y con los grupos tratados con una sulfonilurea o insulina en monoterapia, considerados en conjunto: 18,9acontecimientos/1000 años-paciente (p = 0,021).
• Una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: clorhidrato de metformina: 11 acontecimientos/l000 años paciente, dieta sola: 18 acontecimientos/l000 años-paciente (p = 0,0 1).

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción

JALRA M

En los estudios de bioequivalencia de JALRA M con tres niveles de dosis (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg y 50 mg/1000 mg), comparado con la asociación de comprimidos sueltos de vildagliptina y clorhidrato de metformina en las dosis correspondientes, se comprobó que el área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmáx) de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina que componen los comprimidos de JALRA M eran bioequivalentes a los de los comprimidos de estos componentes por separado.

Los alimentos no afectan ni el grado de absorción, ni la tasa de absorción de la vildagliptina de JALRA M.  La Cmáx y el AUC del clorhidrato de metformina de JALRA M disminuían un 26 % y un 7 %, respectivamente, cuando se administraba éste con alimentos. La administración con alimentos también retrasa la absorción del clorhidrato de metformina, como quedó reflejado en la Tmáx (de 2,0 a 4,0 horas). Estas variaciones de la Cmáx y el AUC son coherentes, pero inferiores a las observadas cuando el clorhidrato de metformina se administra en monoterapia con alimentos. Los efectos de los alimentos sobre la farmacocinética de la vildagliptina y el clorhidrato de metformina contenidos en JALRA M fueron similares a los que se observaron en la farmacocinética de cada uno de estos componentes cuando se administraban en monoterapia con alimentos.

Vildagliptina

Tras la administración oral en ayunas, la vildagliptina se absorbe rápidamente; las concentraciones plasmáticas máximas se registran a las 1,75 horas. La coadministración con alimentos reduce ligeramente la tasa de absorción de vildagliptina, lo cual se refleja en un descenso del 19 % de las concentraciones máximas y en una demora del pico de concentración plasmática hasta las 2,5 horas. El grado de absorción no varía y los alimentos no modifican la exposición general (AUC).

Clorhidrato de metformina

La biodisponibilidad absoluta de un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina administrado en ayunas es de un 50 % a un 60 %. En los estudios en que se han administrado dosis orales únicas de clorhidrato de metformina en comprimidos de 500 mg a 1500 mg, y de 850 mg a 2250 mg, indican una ausencia de proporcionalidad con la dosis al aumentar la dosis, lo que se atribuye a una menor absorción y no a una alteración de la eliminación. Los alimentos reducen el grado de absorción y demoran ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina, como demuestra el hecho de que la concentración plasmática máxima (Cmáx) media descienda un 40 %, el área bajo la curva de concentración plasmática a lo largo del tiempo (AUC) descienda un 25 % y el tiempo en alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmáx) se prolongue 35 minutos tras la administración de un único comprimido de 850 mg de clorhidrato de metformina con alimentos, comparado con la administración de un comprimido de idéntica dosis farmacéutica en ayunas. Se desconoce la trascendencia clínica de estos descensos.

Linealidad

La vildagliptina se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad oral absoluta del 85 %. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el AUC aumentan de forma casi proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Distribución

Vildagliptina

La unión de la vildagliptina a proteínas plasmáticas es reducida (9,3 %); la vildagliptina se distribuye por igual entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de la vildagliptina en el estado estacionario tras la administración intravenosa (Vss) es de 71 litros, lo que indica que hay distribución extravascular.

Clorhidrato de metformina

El volumen aparente de distribución (V/F) del clorhidrato de metformina tras dosis orales únicas de 850 mg es, en promedio, de 654 ± 358 1. Solamente un porcentaje insignificante de clorhidrato de metformina se une a las proteínas del plasma, a diferencia de las sulfonilureas, que se unen en un 90 % a dichas proteínas. El clorhidrato de metformina se distribuye entre los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y pautas de administración habituales del clorhidrato de metforrnina, las concentraciones plasmáticas estacionarias de este principio activo se alcanzan en un plazo de 24 a 48 horas y son generalmente inferiores a 1 µg/ml. En los ensayos clínicos controlados del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas máximas de este principio activo no superaron los 5 µg/ml, incluso a las dosis máximas.

Metabolismo

Vildagliptina

El metabolismo es la vía de eliminación principal de la vildagliptina en el ser humano y da cuenta del 69 % de la dosis. El metabolito principal, LAY151, farmacológicamente inactivo, es el producto de la hidrólisis del grupo ciano; representa el 57 % de la dosis, seguido por el producto de la hidrólisis amídica (4 % de la dosis). La DPP 4 contribuye parcialmente a la hidrólisis de la vildagliptina, como se ha constatado en un estudio in vivo en el que se utilizaron ratas con deficiencia de DPP 4. La vildagliptina no es metabolizada en grado cuantificable alguno por las enzimas del citocromo P450. Estudios in vitro han demostrado que la vildagliptina no inhibe, ni induce las enzimas del citocromo P450.

Excreción y eliminación

Vildagliptina

Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, aproximadamente el 85 % de la dosis se elimina en la orina y el 15 % de la dosis se recupera en las heces. La excreción renal de la vildagliptina inalterada representa el 23 % de la dosis administrada por vía oral. Tras la administración intravenosa a sujetos sanos, la depuración plasmática total y la depuración renal de la vildagliptina son de 41 litros/hora y 13 litros/hora, respectivamente. La semivida de eliminación tras la administración intravenosa es, en promedio, de unas 2 horas. La semivida de eliminación tras la administración oral es, en promedio, de unas 3horas e independiente de la dosis.

Clorhidrato de metformina

Los estudios de administración intravenosa de dosis únicas a sujetos normales demuestran que el clorhidrato de metformina se elimina inalterado en la orina y no es metabolizado en el hígado (no se ha identificado ningún metabolito en el ser humano), ni excretado en la bilis. La depuración renal es unas 3,5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la vía de eliminación principal es la secreción tubular. Tras la administración oral, aproximadamente el 90 % del fármaco absorbido se elimina por vía renal durante las primeras 24 horas, con una semivida de eliminación plasmática de cerca de 6,2 horas. En la sangre, la semivida de eliminación es de unas 17,6 horas, lo que indica que la masa eritrocítica puede ser un compartimento de distribución.

Poblaciones especiales

Varones y mujeres

Vildagliptina

No se observaron diferencias en la farmacocinética de la vildagliptina entre varones y mujeres de edades e índices de masa corporal (IMC) ampliamente distintos. El sexo biológico no afecta la inhibición de la DPP 4 ejercida por la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina

Los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina no presentaron diferencias significativas entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes de tipo 2 cuando se analizaron según el sexo (hombres = 19, mujeres = 16). Asimismo, en los estudios clínicos controlados que se realizaron en pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante del clorhidrato de metformina en los varones fue comparable al de las mujeres.

Obesidad

Vildagliptina

El IMC no repercute en absoluto en los parámetros farmacocinéticos de la vildagliptina. El IMC no afecta la inhibición de la DPP 4 que ejerce la vildagliptina.

Insuficiencia hepática

Vildagliptina

Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de la vildagliptina en sujetos con insuficiencia hepática de grado leve, moderado y grave según la puntuación de Child-Pugh (desde 6 puntos para la insuficiencia leve hasta 12 para la grave), comparados con sujetos con función hepática normal. La exposición a vildagliptina (100 mg) tras una sola dosis descendió en los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (un 20 % y un 8 %, respectivamente), mientras que en los aquejados de insuficiencia hepática grave aumentó un 22 %. La variación máxima (aumento o disminución) de la exposición a vildagliptina es del 30 % aproximadamente, lo cual no se considera clínicamente significativo. No se observó ninguna correlación entre el grado de insuficiencia hepática y las variaciones de exposición a la vildagliptina.

No se recomienda el uso de la vildagliptina en los pacientes con disfunción hepática, incluidos los que tienen cifras de ALT o AST previas al tratamiento más de 2,5 veces mayores que el LSN.

Clorhidrato de metformina

No se han realizado estudios farmacocinéticos del clorhidrato de metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

Vildagliptina

Enlos individuos con insuficiencia renal leve, moderada o grave y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a la vildagliptina era más elevada (Cmáx de 8 % a 66 %; AUC de 32 % a 134 %) que en los que tenían la función renal normal.

La exposición al metabolito inactivo (LAY151) crecía a medida que aumentaba el grado de insuficiencia renal (AUC: entre 1,6 y 6,7 veces). Las variaciones de exposición a la vildagliptina no se correlacionaban con el grado de insuficiencia renal, a diferencia de las variaciones de exposición al metabolito inactivo, que sí se correlacionaban. La insuficiencia renal no afecta la semivida de eliminación de la vildagliptina.

Tomando como base la evaluación de la seguridad, la tolerabilidad y la efectividad de la vildagliptina en los pacientes de los ensayos clínicos cuyas filtraciones glomerulares (TFG) eran inferiores a 60 ml/min, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con disfunción renal moderada o grave o con nefropatía terminal en hemodiálisis la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg una vez al día (Véase el apartado ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO).

Clorhidrato de metformina

En los pacientes con menoscabo de la función renal (basado en las cifras de depuración de creatinina), la semivida plasmática y sanguínea del clorhidrato de metformina se prolonga y la depuración renal disminuye de forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina.

Ancianos

Vildagliptina

En ancianos sanos (≥70 años), la exposición general a la vildagliptina (100 mg una vez al día) aumentó un 32 %, con un incremento de la concentración plasmática máxima del 18 %, en comparación con los sujetos sanos más jóvenes (de entre 18 y 40 años). Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. En los grupos de edades estudiadas, la edad no afecta la inhibición de la DPP 4 por parte de la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina

Datos limitados procedentes de estudios farmacocinéticos controlados de administración de clorhidrato de metformina a sujetos ancianos sanos indican que la depuración plasmática total del clorhidrato de metformina disminuye, la semivida se prolonga y la Cmáx aumenta, en comparación con los sujetos jóvenes sanos. Estos datos indican que los cambios que experimenta la farmacocinética del clorhidrato de metformina con el envejecimiento se deben fundamentalmente a una alteración de la función renal.

Como no hay estudios en este grupo etario no se debe instaurar un tratamiento con JALRA M en pacientes mayores de 80 años, al menos que la determinación de la depuración de creatinina demuestre que no hay menoscabo de la función renal.

Población pediátrica

No se dispone de datos farmacocinéticos.

Grupo étnico

Vildagliptina

No hay pruebas de que el origen étnico afecte la farmacocinética de la vildagliptina.

Clorhidrato de metformina

No se han realizado estudios sobre los parámetros farmacocinéticos del clorhidrato de metformina según la raza. En los estudios clínicos controlados de administración de clorhidrato de metformina a pacientes con diabetes de tipo 2, el efecto antihiperglucemiante era comparable en las personas de raza blanca (n=249), negra (n=51) y de origen hispánico (n = 24).

DATOS DE TOXICIDAD PRECLINICA

Se han realizado estudios en animales de hasta 13 semanas de duración con los principios activos que componen JALRA M. No se han identificado nuevas manifestaciones de toxicidad con el uso de la asociación. Los datos siguientes provienen de estudios realizados con la vildagliptina o la metformina individualmente.

Vildagliptina

Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratas con dosis orales de hasta 900 mg/kg (unas 200 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). No se observaron aumentos en la incidencia tumoral atribuibles a la vildagliptina. Se llevó a cabo un estudio de carcinogenia de dos años de duración en ratones con dosis orales de hasta 1000 mg/kg (hasta 240 veces mayor que la exposición humana lograda con la dosis recomendada máxima). En los ratones hembra, se observó una mayor incidencia de tumores mamarios cuando la exposición a la vildagliptina era unas 150 veces superior a la exposición humana máxima prevista, pero no cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima. Se apreció una mayor incidencia de hemangiosarcomas en los ratones macho sometidos a exposiciones entre 42 y 240 veces mayores que la exposición humana máxima a la vildagliptina, así como en los ratones hembra sometidos a exposiciones unas 150 veces mayores que la exposición humana máxima. No se observaron aumentos significativos en la incidencia de hemangiosarcomas en los machos cuya exposición era aproximadamente 16 veces mayor que la exposición humana máxima a la vildagliptina, ni tampoco en las hembras cuando dicha exposición era unas 60 veces mayor que la exposición humana máxima.

La vildagliptina no fue mutágena en diversos ensayos de mutagenia, incluidos la prueba de Ames de retromutación bacteriana y un ensayo de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. El ensayo de micronúcleos de médula ósea en ratas [41] y ratones [42] que recibieron el fármaco por vía oral no puso de manifiesto ningún potencial clastógeno ni aneuploidógeno hasta los 2000 mg/kg, que es una exposición unas 400 veces mayor que la exposición humana máxima. Una microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón en gel de azarosa (comet assay) tras la administración de la misma dosis in vivo también dio resultados negativos.

En un estudio de toxicología de 13 semanas de duración realizado en macacos (Macaca fascicularis) se registraron lesiones cutáneas con dosis iguales o superiores a 5 mg/kg/día. Dichas lesiones se localizaban sistemáticamente en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). Con 5 mg/kg/día (casi equivalente a la exposición humana -AUC- que se alcanza con la dosis de 100 mg) solamente se observaron ampollas, que eran reversibles, pese al tratamiento continuo, y no se asociaban con anomalías anatomopatológicas. Con dosis de 20 mg/kg/día o más (el triple de la exposición humana -AUC- lograda con la dosis de 100 mg) se apreciaron llagas en la cola, escaras, y exfoliación y descamación de la piel con alteraciones anatomopatológicas correlativas. Con 80 mg/kg/día o más se observaron lesiones necróticas en la cola. Cabe destacar que la vildagliptina presenta una mayor potencia farmacológica en los monos que en los seres humanos. En los monos tratados con 160 mg/kg/día las lesiones cutáneas no revirtieron en un período de recuperación de cuatro semanas. No se han observado lesiones cutáneas en ninguna otra especie animal, ni en los seres humanos tratados con vildagliptina.

Clorhidrato de metformina

Los datos preclínicos no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano tomando como base los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad tras dosis repetidas, genotoxicidad, poder cancerígeno y toxicidad en la reproducción.

Se han llevado a cabo estudios de carcinogenia a largo plazo del clorhidrato de metformina en ratas (duración de la administración: 104 semanas) y ratones (duración de la administración: 91 semanas) que recibieron dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1500 mg/kg/día, respectivamente. Basándose en comparaciones de la superficie corporal, estas dosis equivalen, en ambos casos, a cuatro veces la dosis máxima diaria recomendada en seres humanos, que es de 2000 mg. No se han hallado signos de carcinogenia con el clorhidrato de metformina ni en ratones macho ni en hembras. Asimismo, no se observó que el clorhidrato de metformina tuviera capacidad tumorígena en las ratas macho. Sí se constató, no obstante, una mayor incidencia de pólipos uterinos estromales benignos en las ratas hembra tratadas con 900 mg/kg/día.

En las pruebas in vitro siguientes no se observaron signos de que el clorhidrato de metformina tenga capacidad mutágena: Ensayo de Ames (S. typhimurium) y ensayo de mutación génica (células de linfoma de ratón) o de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). También los resultados de la prueba de los micronúcleos de ratón in vivo eran negativos.

LISTA DE EXCIPIENTES

Según última fórmula aprobada en registro actualizado.

Las formulaciones farmacéuticas pueden variar según el país.

INCOMPATIBILIDADES

No procede.

Precauciones especiales de conservación

Véase en el envase.

No conservar por encima de los 30ºC, conservar en su envase original.

JALRA M debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACION

Ningún requisito en especial.

PRESENTACIÓN

Envase que contiene 20 comprimidos recubiertos.