1. DESCRIPCIÓN
1.1 Grupo farmacoterapéutico
Agente antivírico y antineoplásico
1.2 Forma farmacéutica
Roferon-A se presenta en solución inyectable lista para el uso.
1.3 Vía de administración
Inyección subcutánea
1.4 Composición cualitativa y cuantitativa
Principio activo: interferón alfa-2a.
El interferón alfa-2a se obtiene por tecnología de ADN recombinante y es el producto de un
gen interferónico de leucocitos humanos clonado, insertado y expresado en bacterias de la
especie Escherichia coli.
Cada jeringa precargada (para administrar una sola dosis, en inyección subcutánea [s.c.])
contiene 3 MUI de interferón alfa-2a en 0,5 ml.
2. DATOS CLÍNICOS
2.1 Indicaciones terapéuticas
Indicado para el tratamiento de:
- Tricoleucemia
- Mieloma múltiple
- Linfoma cutáneo de células T. Roferón-A puede ser activo en pacientes con una
enfermedad progresiva y quienes son refractarios no aptos para la terapia
convencional.
- Fase crónica de la leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo.
- Trombocitosis asociada a enfermedades mieloproliferativas.
- Linfoma no hodgkiniano de bajo grado, como adyuvante de la quimioterapia.
- Pacientes con SIDA con sarcoma de Kaposi progresivo, asintomático, con un conteo
de CD4 mayor a 250/mm3. Carcinoma renal avanzado.
- Pacientes con melanoma maligno metastásico estudio II (según AJCC), quienes se
encuentren libres de la enfermedad luego de la cirugía.
- Pacientes con hepatitis B crónica demostrada (por ejemplo: mediante biopsia hepática)
que presenten altas concentraciones de ALT y marcadores de replicación vírica, es
decir, en los que se haya detectado positividad para el ADN del VHB, la ADNpolimerasa o el antígeno HBe sin descompensación hepática (clase A de Child).
- Pacientes con hepatitis C crónica demostrada (por ejemplo: mediante biopsia hepática)
que presenten positividad para anticuerpos anti-VHC y altas concentraciones séricas
de ALT sin descompensación hepática (clase A de Child).
- En pacientes con hepatitis C crónica, el mejor modo de utilizar Roferón-A es en
asociación con ribavirina. Esta biterapia está indicada en pacientes no tratados
anteriormente, así como en los que, habiendo respondido con anterioridad a
interferones alfa, hayan recaído tras la suspensión del tratamiento.
- Condilomas acuminados.
2.2 Posología y forma de administración
Roferon-A debe administrarse en inyección s.c. Si se administra Roferon-A junto con
ribavirina, véase la información para el prescriptor de Copegus.
2.2.1 Pautas posológicas especiales
Tricoleucemia
Dosis inicial: 3 MUI al día, durante 16-24 semanas. Si el paciente no tolera esta pauta, se
reducirá la dosis diaria a 1,5 MUI y/o se cambiará a tres veces por semana.
Dosis de mantenimiento: 3 MUI tres veces por semana. Si el paciente no tolera esta pauta, se
reducirá la dosis a 1,5 MUI tres veces por semana.
Duración del tratamiento: Después de aproximadamente 6 meses de tratamiento, el médico
decidirá si debe mantenerlo en los respondedores o suspenderlo en los no respondedores. Se
ha administrado Roferon-A hasta 20 meses consecutivos. La duración óptima del tratamiento
no se ha establecido.
Mieloma múltiple
Dosis inicial: 3 MUI tres veces por semana.
Dosis de mantenimiento: De acuerdo con la tolerabilidad en cada paciente, podrá
incrementarse la dosis semanalmente hasta la máxima tolerada (9-18 MUI) tres veces por
semana.
Duración del tratamiento: Esta pauta podrá mantenerse indefinidamente, a menos que haya
una rápida progresión de la enfermedad o se desarrolle grave intolerancia.
Linfoma cutáneo de células T (LCCT)
Dosis inicial: Debe administrarse en dosis escalonada hasta 18 MUI al día, durante un total
de 12 semanas, en pacientes de 18 o más años. La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente:
Días 1-3: 3 MUI/día
Días 4-6: 9 MUI/día
Días 7-84: 18 MUI/día
Dosis de mantenimiento: La dosis máxima tolerable por el paciente, pero sin sobrepasar 18
MUI tres veces por semana.
Duración del tratamiento: Después de un mínimo de 8 o, preferiblemente, 12 semanas de
tratamiento, el médico decidirá si debe mantenerlo en los respondedores o suspenderlo en los
no respondedores. Para tener las máximas posibilidades de una respuesta completa y
prolongada, los pacientes respondedores deben ser tratados durante un mínimo de 12 meses.
Se ha administrado Roferon-A hasta 40 meses consecutivos. Por lo general, respuestas
parciales se observan dentro de un plazo de 3 meses, y respuestas completas, de 6 meses;
ocasionalmente, sin embargo, pueden transcurrir más de 12 meses hasta una respuesta óptima.
Leucemia mieloide crónica (LMC)
Roferón-A está indicado para el tratamiento de los pacientes en la fase crónica de la leucemia
mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo. Roferón-A no es un tratamiento
alternativo en pacientes con LMC que cuentan con un familiar con HLA-idéntico y que
tengan previsto o en los que sea posible el trasplante alogénico de médula ósea en un futuro
inmediato.
Roferón-A permite obtener remisiones hematológicas en el 60% de los pacientes con LMC en
fase crónica, independientemente del tratamiento anterior. De tercios de estos pacientes
presentan una respuesta hematológica completa, como máximo 18 meses después de iniciada
la terapia.
A diferencia de la quimioterapia citotóxica, con el interferón alfa-2ª se puede obtener una
respuesta citogenética sostenida durante más de 40 meses. Se ignora aún si Roferón-A puede
considerarse como tratamiento potencial curativo en esta indicación
Dosis:
Se recomienda administrar Roferón-A en inyección subcutánea, por espacio de ocho a 12
semanas, a pacientes de 18 ó más años. La pauta recomendada es la siguiente:
Días 1-3 3 MUI/día
Días 4-6 6 MUI/día
Días 7-84 9 MUI/día
Duración del tratamiento:
El tratamiento debe tener una duración mínima de ocho semanas, preferentemente doce antes
de que el médico decida si debe continuarlo en los pacientes respondedores o suspenderlo en
los que no presenten variaciones de los parámetros hematológicos. A los respondedores se los
debe tratar hasta obtener una respuesta hematológica completa o durante un máximo de 18
meses. En todos los pacientes con respuesta hematológica completa o durante un máximo de
18 meses. En todos los pacientes con respuesta hematológica completa debe proseguirse el
tratamiento con 9 MUI/día (dosis óptima) ó 9 MUI tres veces por semana (dosis mínima), a
fin de obtener una respuesta citogenética en el más corto espacio de tiempo posible. La
duración óptima del tratamiento de la LMC con Roferón-A no se ha determinado aún, pero si
se han observado respuestas citogenéticas a los dos años de iniciada la terapia.
No se han establecido aún la seguridad terapéutica, la eficacia y la dosis óptima de Roferón-A
en los niños con LMC.
Trombocitosis
Dosis recomendada: 3-9 MUI al día en dosis crecientes, durante 8-12 semanas, en pacientes
de 18 o más años. La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente:
Días 1-3: 3 MUI/día
Días 4-6: 6 MUI/día
Días 7-84: 9 MUI/día
Duración del tratamiento: Después de un mínimo de 8 o, preferiblemente, 12 semanas de
tratamiento, el médico decidirá si debe mantenerlo en los respondedores o suspenderlo en los
que no presenten variaciones de los parámetros hematológicos. En la LMC, el tratamiento de
los pacientes respondedores debe mantenerse hasta obtener una respuesta hematológica
completa o hasta un máximo de 18 meses. En todos los pacientes con una respuesta
hematológica completa debe proseguirse el tratamiento con 9 MUI al día (dosis óptima) o 9
MUI tres veces por semana (dosis mínima), a fin de obtener una respuesta citogenética en el
más corto espacio de tiempo posible. Se han observado respuestas citogenéticas a los 2 años
de empezado el tratamiento.
Trombocitosis en enfermedades mieloproliferativas distintas a la LMC
La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente:
Días 1-3: 3 MUI/día
Días 4-30: 6 MUI/día
Duración del tratamiento: Una dosis de 1-3 MUI al día, dos o tres veces por semana, se tolera
bien y suele bastar para mantener el recuento plaquetario dentro de los límites normales. Sin
embargo, la dosis debe ajustarse individualmente al nivel más alto que tolere el paciente.
Linfomas no hodgkinianos de bajo grado
Dosis recomendada: Roferon-A debe administrarse como tratamiento de mantenimiento tras
la quimioterapia convencional (con o sin radioterapia), en una dosis de 3 MUI tres veces por
semana, durante un mínimo de 12 meses. Se comenzará la administración de Roferon-A tan pronto como el paciente se haya recuperado de los efectos de la quimioterapia, generalmente después de 4-6 semanas.
También se puede administrar Roferon-A concomitantemente con un régimen quimioterápico
convencional (como la combinación de ciclofosfamida, prednisona, vincristina y
doxorubicina), en una pauta de 6 MUI/m2 entre los días 22 y 26 de cada ciclo de 28 días. En
el tratamiento concomitante se puede comenzar la administración de Roferon-A junto con la
quimioterapia.
Sarcoma de Kaposi asociado al sida
Dosis inicial: 3 MUI al día en progresión escalonada hasta 18 MUI al día como mínimo y, si
es posible, 36 MUI al día, durante un total de 10-12 semanas, en pacientes de 18 o más años.
La pauta recomendada para el escalonamiento de la dosis es la siguiente:
Días 1-3: 3 MUI/día
Días 4-6: 9 MUI/día
Días 7-9: 18 MUI/día; si el paciente la tolera, debe aumentarse hasta:
Días 10-84: 36 MUI/día
Dosis de mantenimiento: La dosis máxima tolerable por el paciente, pero sin sobrepasar 36
MUI tres veces por semana.
Duración del tratamiento: Es preciso controlar la evolución de las lesiones para determinar la
respuesta al tratamiento. El tratamiento debe tener una duración mínima de 10 o,
preferiblemente, 12 semanas antes de que el médico decida si debe continuarlo en los
respondedores o suspenderlo en los no respondedores. En general, transcurren unos 3 meses
hasta las primeras manifestaciones de respuesta al tratamiento. Se ha administrado Roferon-A
hasta 20 meses consecutivos. Si el paciente responde al tratamiento, éste deberá proseguirse al menos hasta que no existan indicios de tumor. No se ha establecido todavía la duración
óptima del tratamiento del Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA con Roferón-A.
Carcinoma avanzado de células renales
En pacientes con carcinoma avanzado de células renales el tratamiento con Roferón-A en
combinación con vinblatina induce una respuesta global de aproximadamente 17-26%, retrasa
la progresión de la enfermedad y prolonga la supervivencia global.
Posología recomendada
Roferón-A deberá administrarse en inyección subcutánea en dosis de 3 MUI tres veces por
semana durante la primera semana, 9 MUI tres veces por semana en la segunda semana y 18
MUI tres veces por semana de la tercera semana en adelante. De forma concomitante se
administrará vinblastina por vía intravenosa siguiendo las indicaciones del fabricante, a dosis
de 0,1 mg/kg una vez cada tres semanas.
Si la dosis de 18 MUI tres veces por semana no es bien tolerada, puede reducirse a 9 MUI,
tres veces por semana.
La duración mínima del tratamiento es de tres meses, hasta un máximo de 12 ó hasta la
progresión de la enfermedad. Los pacientes que alcancen una respuesta completa pueden
interrumpir el tratamiento tres meses después de establecida la respuesta.
Melanoma maligno resecado quirúrgicamente
El tratamiento adyuvante con una dosis baja de Roferon-A alarga el periodo sin enfermedad
en los pacientes sin metástasis linfáticas o a distancia tras la resección quirúrgica del
melanoma (diámetro de la masa tumoral > 1,5 mm).
Dosis recomendada: Roferon-A debe administrarse en una dosis de 3 MUI tres veces por
semana, durante 18 meses; el tratamiento ha de iniciarse durante las 6 semanas siguientes a la intervención quirúrgica. Si se desarrolla intolerancia, la dosis se reducirá a 1,5 MUI tres
veces por semana.
Melanoma maligno metastásico
Dosis recomendada: 18 MUI tres veces por semana, o la dosis máxima tolerada por el
paciente, durante un mínimo de 12 semanas.
Conviene administrar el tratamiento durante un mínimo de 12 semanas antes de que el médico
decida si debe continuarlo en los respondedores o suspenderlo en los no respondedores. Se ha
administrado Roferon-A hasta 24 meses consecutivos.
Hepatitis B crónica activa
Dosis recomendada: La dosis habitual es de 2,5 a 5,0 MUI/m2
tres veces por semana, durante 4-6 meses. Esta pauta puede ajustarse individualmente en función de la tolerabilidad de la medicación. Si después de 3-4 meses de tratamiento no se aprecia ninguna mejoría, conviene considerar la suspensión del tratamiento.
Niños de 2 o más años: Han recibido hasta 10 MUI/m2 sin efectos secundarios importantes.
Sin embargo, no se ha demostrado la eficacia del tratamiento.
Hepatitis C crónica
La eficacia de Roferon A en el tratamiento de la hepatitis C aumenta cuando se combina con
la ribavirina. Roferon-A debe administrarse en monoterapia principalmente en caso de
intolerancia a la ribavirina o cuando ésta se halle contraindicada.
Roferon-A en combinación con ribavirina
Dosis recomendada:
Pacientes no pretratados: Roferon-A debe administrarse en una dosis de 3 a 4,5 MUI tres
veces por semana, durante 6 meses. El tratamiento debe continuarse durante otros 6 meses
adicionales en aquellos pacientes que presenten negatividad frente al RNA del VHC en el 6°
mes, que estén infectados con el genotipo I y que tengan alta carga viral antes del tratamiento.
Pacientes con recidiva: Roferon-A debe administrarse en una dosis de 4,5 MUI tres veces por
semana, durante 6 meses.
Los datos de los estudios clínicos con interferón alfa-2a y ribavirina corresponden a 6 meses
de tratamiento. Ahora bien, el tratamiento estándar de la hepatitis C crónica tiene actualmente
una duración de 6 a 12 meses, en función de las características basales del paciente (por
ejemplo, el genotipo).
Acerca de la dosis recomendada de ribavirina, véase la información para el prescriptor de
Copegus.
Roferon-A en monoterapia
Dosis inicial: 3-6 MUI tres veces por semana, durante 6 meses, como tratamiento de
inducción, siempre que el paciente lo tolere.
En los pacientes cuyas concentraciones séricas de ALAT no se hayan normalizado al cabo de
tres o cuatro meses, debe considerarse la suspensión del tratamiento.
Dosis de mantenimiento:
Los pacientes que muestren una normalización de los niveles séricos de ALT y/o RNA de
VHC indetectable deben continuar con un tratamiento de mantenimiento a base de 3 MIU de
Roferón-a, tres veces por semana, durante 6 meses adicionales o más, con objeto de
consolidar la respuesta completa. No se ha determinado la duración óptima del tratamiento,
pero se recomienda el tratamiento al menos durante 12 meses.
Nota: La mayoría de los pacientes que recidivan tras un tratamiento adecuado con RoferónA solo, lo hacen en los primeros 4 meses después de suspendida la terapia.
Condilomas acuminados
1-3 MUI tres veces por semana, durante 1-2 meses.
2.3 Contraindicaciones
Roferon-A está contraindicado en:
• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón alfa-2a recombinante.
• Pacientes con cardiopatía grave o antecedentes de enfermedad cardíaca. Aunque no se
ha demostrado ningún efecto cardiotóxico directo, es probable que algunas de las
reacciones agudas autolimitantes asociadas frecuentemente con la administración de
Roferon-A (por ejemplo, escalofríos) puedan agudizar una cardiopatía preexistente.
• Insuficiencia renal, insuficiencia hepática o disfunción mieloide graves.
• Convulsiones o trastornos funcionales del sistema nervioso central.
• Hepatitis crónica con enfermedad hepática avanzada y descompensada o cirrosis
hepática.
• Hepatitis crónica en pacientes que estén recibiendo tratamiento o hayan sido tratados
recientemente con inmunodepresores
LMC cuando exista un pariente con identidad HLA y esté previsto un alotrasplante de
médula ósea en breve.
• Neonatos, niños de hasta 3 años y prematuros. La solución inyectable de Roferon-A
contiene alcohol bencílico, no usar en neonatos. Se han descrito casos de déficit
neuropsiquiátrico permanente e insuficiencia multiorgánica en relación con el alcohol
bencílico.
La ribavirina en combinación con Roferon-A no debe administrarse a mujeres embarazadas.
Consúltese también la información sobre la ribavirina aprobada para el prescriptor.
2.4 Advertencias y precauciones
2.4.1 Advertencias y precauciones generales
Roferon-A debe administrarse bajo la supervisión de un médico especializado en el
tratamiento de la indicación correspondiente. La correcta aplicación del tratamiento y el
control de las posibles complicaciones requieren instalaciones diagnósticas y terapéuticas
adecuadas.
En caso de insuficiencia hepática, insuficiencia renal o disfunción mieloide leves o
moderadas, es necesaria una estricta vigilancia de estas funciones.
Función hepática: Se recomienda especial precaución cuando se administre interferón alfa-
2a a pacientes con hepatitis crónica que tengan antecedentes de enfermedad autoinmunitaria.
Por consiguiente, si se detectan anomalías funcionales del hígado durante el tratamiento con
Roferon-A, se debe vigilar estrechamente al paciente y, si es necesario, suspender la
administración. En raras ocasiones se ha asociado la administración de interferones alfa con
disfunción o insuficiencia hepática graves.
Depresión medular: Se procederá con sumo cuidado cuando se administre Roferon-A a
pacientes con mielodepresión grave, ya que los interferones alfa inhiben la actividad de la
médula ósea, provocando una reducción de la cifra de leucocitos (especialmente granulocitos)
y plaquetas y, con menor frecuencia, de la concentración de hemoglobina. Esto puede
aumentar el riesgo de infección o hemorragia. Es importante vigilar estrechamente estos
efectos y realizar hemogramas completos antes y a intervalos regulares durante el tratamiento
con Roferon-A.
Infecciones: Aunque la fiebre puede asociarse al síndrome pseudogripal frecuentemente
notificado durante el tratamiento interferónico, es preciso descartar también otras causas de
fiebre persistente, sobre todo en presencia de neutrocitopenia. Se han notificado infecciones
graves (bacterianas, víricas, fúngicas) durante el tratamiento con interferones alfa, Roferon-A
inclusive. Se instaurará inmediatamente un tratamiento antiinfeccioso adecuado y se
considerará la conveniencia de suspender la administración.
Efectos psiquiátricos: Los pacientes tratados con interferones, Roferon-A inclusive, pueden
sufrir reacciones psiquiátricas adversas graves; pueden producirse depresión, ideas suicidas y
suicidio en pacientes con o sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica. Roferon-A debe
utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de depresión; los médicos deben
vigilar la aparición de indicios de depresión en todos los pacientes en tratamiento. Antes de
iniciar el tratamiento con Roferon-A, los médicos deben informar a los pacientes sobre el
riesgo de depresión y la necesidad de que notifiquen inmediatamente cualquier signo o
síntoma depresivo. Dado el caso, debe considerarse la conveniencia de intervenir
psiquiátricamente y/o suspender el tratamiento.
Efectos oftalmológicos: Como con otros interferones, tras la administración de interferón
alfa-2a se han descrito hemorragia retiniana, exudados retinianos, papiledema, trombosis de la
arteria o la vena retiniana y neuropatía óptica potencialmente causantes de pérdida de la
visión. Debe solicitarse una exploración oftalmológica para todo paciente que refiera
disminución o pérdida de la visión. Dado que estos trastornos oculares pueden ir asociados a
otras enfermedades, se recomienda efectuar un examen oftalmológico en los diabéticos y los
hipertensos antes de iniciar el tratamiento con Roferon-A en monoterapia o en combinación
con ribavirina. Si se presenta un nuevo trastorno oftalmológico o empeora uno ya existente, se
suspenderá la administración de Roferon-A o Roferon-A/ribavirina.
Hipersensibilidad: Durante el tratamiento con interferones alfa, incluido el interferón alfa-
2a, rara vez se han observado reacciones alérgicas graves (por ejemplo, urticaria, angioedema,
broncoconstricción o anafilaxia). Si se presenta una reacción tal durante el tratamiento con
Roferon-A o Roferon-A/ribavirina, se suspenderá su administración y se adoptarán
inmediatamente las medidas médicas adecuadas. Los exantemas transitorios no requieren la
interrupción del tratamiento.
Efectos endocrinos: En los pacientes tratados con Roferon-A rara vez se ha descrito
hiperglucemia. En pacientes sintomáticos debe determinarse la glucemia y realizar el
seguimiento correspondiente. Es posible que los pacientes diabéticos precisen un ajuste de su
tratamiento antidiabético.
Efectos autoinmunitarios: Durante el tratamiento con interferones alfa se ha descrito el
desarrollo de diversos tipos de autoanticuerpos. Las manifestaciones clínicas de enfermedad
autoinmunitaria durante el tratamiento interferónico son más frecuentes en los pacientes con
predisposición a trastornos autoinmunitarios. En pacientes con enfermedad autoinmune,
subyacente o documentada, se recomienda la monitorización de los síntomas relacionados con
este trastorno así como la determinación de autoanticuerpos y niveles de TSH.
La administración de interferones alfa raramente se ha asociado con la reagudización o la
aparición de psoriasis.
En los pacientes sometidos a un trasplante (por ejemplo, de riñón o médula ósea), la acción
inmunoestimulante de los interferones puede reducir la eficacia del tratamiento
inmunodepresor.
No se recomienda utilizar Roferón-A en niños, ya que no se ha determinado la seguridad y
eficacia en esta población.
No se ha demostrado la eficacia en pacientes con hepatitis crónica B o C sometidos a
hemodiálisis o que padecen hemofilia o infección por virus de la inmunodeficiencia humana.
Los pacientes coinfectados por VIH y que están en tratamiento antirretroviral de gran
actividad (TARGA) pueden presentar un aumento de riesgo de desarrollar acidosis láctica.
Por ello, se deberá tener preocupación cuando se añada Roferón-A y ribavirina al tratamiento
con TARGA (ver información de ribavirina).
Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada y el tratamiento con TARGA también
pueden presentar un aumento de riesgo de descomensación hepática y muerte. En este
subgrupo de pacientes, el tratamiento adicional con interferón alfa sólo o en combinación con
ribavirina puede aumentar este riesgo.
2.4.2 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Según la dosis, la pauta de administración y la sensibilidad individual del paciente, Roferon-A
puede afectar a los reflejos y dificultar así la ejecución de ciertos actividades, como la
conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.
2.4.3 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los interferones alfa pueden influir en el metabolismo oxidativo disminuyendo la actividad
enzimática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos, lo que ha de tenerse en
cuenta a la hora de prescribir un tratamiento concomitante con fármacos que se metabolicen
por esta vía. Se ha descrito un descenso del aclaramiento de la teofilina tras la administración
concomitante de interferones alfa.
Los interferones pueden incrementar los efectos neurotóxicos, hematotóxicos o cardiotóxicos
de otros fármacos administrados previa o simultáneamente. La administración concomitante
de fármacos de acción central y Roferon-A puede comportar interacciones.
Tratamiento en combinación con ribavirina: Si va a administrarse interferón alfa-2a junto con
ribavirina a pacientes con hepatitis C, debe consultarse también la información sobre la
ribavirina.
Los resultados de un estudio clínico controlado han demostrado que el bevacizumab no ejerce
ningún efecto importante en la farmacocinética del interferón alfa-2a.
2.5 Uso en poblaciones especiales
2.5.1 Embarazo
Los hombres y las mujeres que reciban Roferon-A deben adoptar medidas anticonceptivas
eficaces. Durante el embarazo sólo se administrará Roferon-A si el beneficio para la madre
justifica el riesgo para el feto. Aunque la experimentación animal no ha revelado indicios de
que Roferon-A sea teratógeno, no puede excluirse daño fetal si se utiliza durante el embarazo.
Con dosis muy superiores a las clínicamente recomendadas se ha observado un efecto
abortivo en hembras del macaco de la India (Macaca mulatta) que habían recibido el fármaco
durante la primera mitad de la gestación.
El excipiente alcohol bencílico puede pasar al feto a través de la placenta. Si se administra la
solución inyectable de Roferon-A inmediatamente antes del parto o la cesárea, se tendrá en
cuenta la posibilidad de efectos tóxicos en los prematuros.
No debe administrarse Roferon-A en combinación con ribavirina a mujeres embarazadas. Esta
combinación tampoco debe administrarse a mujeres fértiles ni a sus parejas, salvo que
paciente y pareja adopten medidas anticonceptivas eficaces. Si va a administrarse interferón
alfa-2a junto con ribavirina a pacientes con hepatitis C, debe consultarse también la
información sobre la ribavirina.
2.5.2 Lactancia
No se sabe si Roferon-A pasa a la leche materna. Por tanto, es preciso decidir sobre la
conveniencia de interrumpir la lactancia o suspender la medicación teniendo en cuenta la
importancia del fármaco para la madre.
2.6 Reacciones adversas
Los datos siguientes sobre reacciones adversas proceden del tratamiento de pacientes con muy
diversos procesos neoplásicos, a menudo refractarios a una terapia anterior y en fase avanzada
de la enfermedad, así como de pacientes con hepatitis B o C crónica. Véase también el
apartado "Reacciones adversas" de la información para el prescriptor de Copegus.
2.6.1 Ensayos clínicos
Síntomas generales. Frecuentes: síntomas de tipo gripal como astenia, fiebre, escalofríos,
anorexia, mialgias, cefalea, artralgias y diaforesis. Habitualmente, la administración
simultánea de paracetamol permite aliviar o eliminar estos efectos secundarios agudos, los
cuales tienden a disminuir con el tiempo o con la reducción de la dosis. El mantenimiento sin
cambios del tratamiento puede ocasionar letargia, debilidad y fatiga.
Tubo digestivo. Frecuentes: aproximadamente dos tercios de los pacientes refieren anorexia, y
la mitad, náuseas. Frecuentes: vómitos, disgeusia, sequedad de boca, pérdida de peso, diarrea
y dolor abdominal leve o moderado. Raras veces: estreñimiento, flatulencia, hipermotilidad,
dispepsia, reactivación de úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal sin riesgo de muerte y
pancreatitis.
Alteraciones de la función hepática: Véase 2.6.1.1 Alteraciones analíticas.
Sistema nervioso central. Poco frecuentes: mareos, vértigo, disminución de las funciones
intelectuales superiores, pérdida de memoria, depresión, somnolencia, confusión, trastornos
del comportamiento como ansiedad y nerviosismo, y trastornos del sueño. Raras veces: Ideas
suicidas, intento de suicidio, suicidio. Somnolencia intensa, convulsiones, coma, reacciones
adversas cerebrovasculares e impotencia transitoria.
Trastornos de la visión. Poco frecuentes: deterioro visual. Raras veces: retinopatía isquémica.
Muy raras veces: retinopatía, consistente en hemorragia retiniana y exudados retinianos,
papiledema, trombosis de las arterias o las venas retinianas y neuropatía óptica.
Sistema nervioso periférico. Poco frecuentes: parestesias, entumecimiento, neuropatía, prurito
y temblor.
Sistemas cardiovascular y pulmonar. Frecuentes: se han observado efectos secundarios en
aproximadamente un quinto de los pacientes cancerosos, por lo general consistentes en
episodios transitorios de hipotensión o hipertensión, edema, cianosis, arritmias, palpitaciones
y dolor torácico. Raras veces: tos, disnea leve, edema pulmonar, neumonía, insuficiencia
cardíaca congestiva, parada cardiorrespiratoria e infarto de miocardio. En los pacientes con
hepatitis B muy rara vez se producen reacciones adversas cardiovasculares.
Piel, mucosas y faneras. Frecuentes: en hasta una quinta parte de los pacientes se ha
producido caída del cabello leve o moderada, pero reversible tras la retirada del tratamiento.
Raras veces: agudización de herpes labial, exantema, prurito, sequedad de piel y mucosas,
rinorrea y epistaxis.
Aparato urinario. Raras veces: disminución de la función renal; insuficiencia renal aguda,
sobre todo en pacientes cancerosos con factores de riesgo concomitantes como nefropatía o
comedicación nefrotóxica; alteraciones electrolíticas, por lo general asociadas a anorexia o
deshidratación; proteinuria; aumento del recuento celular en el sedimento; aumento del
nitrógeno úrico en sangre, la creatinina sérica y el ácido úrico.
Véase 2.6.1.1 Alteraciones analíticas.
Otros síntomas: Raras veces: hiperglucemia, diabetes mellitus, reacciones en la zona de
inyección (por ejemplo, reacciones necróticas muy infrecuentes), fenómenos
autoinmunitarios: vasculitis, artritis, anemia hemolítica, disfunción tiroidea y síndrome de
lupus eritematoso. Muy raras veces: hipocalcemia asintomática, sarcoidosis,
hipertrigliceridemia o hiperlipidemia.
En hembras del macaco de la India tratadas con dosis muy superiores a las clínicamente
recomendadas se han observado irregularidades transitorias del ciclo menstrual (prolongación
del periodo menstrual).
Roferon-A en combinación con ribavirina: si se administra interferón alfa-2a junto con
ribavirina a pacientes con hepatitis C crónica, véase el apartado “Advertencias y precauciones
especiales de empleo” de la información para el prescriptor de Copegus.
En raras ocasiones, los interferones alfa –Pegasys incluido– utilizados en combinación con
Copegus se han asociados con pancitopenia; muy raras veces se ha notificado anemia
aplásica
2.6.1.1 Alteraciones analíticas
Alteraciones de la función hepática. Poco frecuentes: aumento de las cifras de ALAT,
fosfatasa alcalina, deshidrogenasa láctica y bilirrubina, pero generalmente sin necesidad de
ajuste posológico. Raras veces: en los pacientes con hepatitis B, las variaciones en los valores
de transaminasas suelen ser indicativas de mejoría clínica.
Sistema hematopoyético. Frecuentes: leucocitopenia transitoria que en raras ocasiones obliga
a reducir la dosis en pacientes mielodeprimidos, trombocitopenia y descenso de la
hemoglobina. Poco frecuentes: en pacientes sin mielodepresión, trombocitopenia. Raras
veces: descenso de la hemoglobina y el hematocrito. Por lo general, las alteraciones
hematológicas graves se normalizaron hasta alcanzar los valores basales entre 7 y 10 días
después de retirado Roferon-A. Muy raras veces: púrpura trombocitopénica idiopática.
En algunos pacientes pueden formarse anticuerpos neutralizantes anti-proteínas. En algunas
enfermedades (cáncer, lupus eritematoso diseminado, herpes zoster) pueden aparecer
espontáneamente anticuerpos frente al interferón leucocitario humano en pacientes que no han
recibido nunca interferón exógeno. El significado clínico del desarrollo de anticuerpos no ha
sido totalmente aclarado.
En ensayos clínicos realizados con Roferón-A liofilizado almacenado a 25°C, se detectaron
anticuerpos neutralizantes de Roferón-A en aproximadamente una quinta parte de los
pacientes. En los pacientes con hepatitis C que desarrollan anticuerpos neutralizantes se
observa una tendencia a la desaparición de la respuesta alcanzada durante el tratamiento,
desaparición que es más precoz que en los enfermos sin anticuerpos. Hasta la fecha, no se ha
observado ninguna otra secuela de la presencia de los anticuerpos contra Roferón-A. El
significado clínico del desarrollo de anticuerpos no ha sido totalmente aclarado.
De los ensayos clínicos efectuados con Roferón-a liofilizado o Roferón-A solución inyectable
almacenado a 4°C, no existen aún datos sobre el desarrollo de anticuerpos neutralizantes. En
un modelo murino se ha observado que la inmunogenicidad relativa de Roferón-A liofilizado
aumenta con el tiempo de almacenamiento a 25°C, pero no ha 4°C, como se recomienda en la
actualidad.
2.7 Sobredosis
No se han descrito casos de sobredosis, pero la administración repetida de dosis elevadas de
interferón puede producir letargia profunda, astenia, postración y coma. Es aconsejable
hospitalizar a tales pacientes para mantenerlos en observación y aplicarles las medidas de
apoyo necesarias.
3. PROPIEDADESFARMACOLÓGICAS
3.1.1 Mecanismo de acción
Roferon-A ejerce su acción antivírica induciendo en las células un estado de resistencia a las
infecciones víricas y modulando la rama efectora del sistema inmunitario para neutralizar los
virus o eliminar las células infectadas por ellos.
3.1.2 Ensayos clínicos / Eficacia
En las células tumorales humanas tratadas con Roferon-A se han descrito varios cambios: las
células HT 29 muestran una reducción importante de ADN, ARN y la síntesis proteínica. Se
ha demostrado que Roferon-A ejerce un efecto antiproliferativo in vitro frente a diversos
tumores humanos y que inhibe el crecimiento de algunos xenoinjertos tumorales humanos en
ratones atímicos. Se ha ensayado la sensibilidad a Roferon-A de algunas líneas celulares
tumorales humanas desarrolladas in vivo en ratones atímicos inmunodeprimidos. También se
ha estudiado in vivo la actividad antiproliferativa de Roferon-A en el carcinoma de mama
mucoide y los adenocarcinomas de ciego, colon y próstata. El grado de actividad
antiproliferativa es variable.
En pacientes con tricoleucemia o con sarcoma de Kaposi asociado al sida, Roferon-A puede
producir una regresión tumoral clínicamente significativa o estabilizar la enfermedad.
Roferon-A también es eficaz en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Roferon-A
puede ser eficaz contra el linfoma cutáneo de células T en los pacientes con enfermedad
progresiva que no toleren o no respondan al tratamiento convencional.
Roferon-A es eficaz en el tratamiento de los pacientes en la fase crónica de la leucemia
mieloide crónica Ph+ (con cromosoma Filadelfia). Roferon-A permite obtener remisiones
hematológicas en el 60% de los pacientes con LMC en fase crónica, independientemente del
tratamiento anterior. Dos tercios de estos pacientes tienen una respuesta hematológica
completa, a veces hasta 18 meses después de iniciado el tratamiento. A diferencia de la
quimioterapia antineoplásica, con el interferón alfa-2a se puede obtener una respuesta
citogenética sostenida durante más de 40 meses. Se ha comprobado que Roferon-A
complementado con quimioterapia intermitente prolonga la supervivencia y retarda la
progresión de la enfermedad en comparación con los pacientes sometidos a quimioterapia
sola.
Roferon-A es eficaz en el tratamiento de la trombocitosis excesiva en pacientes con LMC y
otras enfermedades mieloproliferativas. En los pacientes con LMC que desarrollan
trombocitosis, Roferon-A reduce en pocos días el número de plaquetas, junto con las
complicaciones trombohemorrágicas asociadas, y no tiene potencial leucemógeno.
En pacientes con linfomas no hodgkinianos de bajo grado, Roferon-A prolonga la
supervivencia sin enfermedad y la supervivencia sin progresión cuando se utiliza como
tratamiento adyuvante de la quimioterapia (con o sin radioterapia).
En el carcinoma de células renales avanzado, las tasas de respuesta más altas se han registrado en pacientes con enfermedad recurrente o metastásica utilizando Roferon-A en una dosis alta (36 MUI al día) en monoterapia o en una dosis moderada (18 MUI tres veces por semana) combinado con vinblastina, en comparación con una dosis moderada de Roferon-A en
monoterapia, tres veces por semana. Los pacientes tratados con una dosis baja de Roferon-A
(2 MUI/m2 al día) en monoterapia no han respondido al tratamiento. Los datos relativos a la
seguridad de la combinación de Roferon-A y vinblastina sólo han revelado aumentos
pequeños en la frecuencia de granulocitopenia y leucocitopenia leve o moderada en
comparación con el régimen monoterápico. La duración de la respuesta y de la supervivencia
son similares con Roferon-A en monoterapia y en combinación con vinblastina.
Roferon-A en combinación con vinblastina ha demostrado una mejora de la supervivencia
mayor que la de la quimioterapia sola. En los pacientes con melanoma maligno avanzado
tratados con Roferon-A se ha obtenido una remisión objetiva de los tumores cutáneos y
viscerales. Roferon-A también alarga el periodo de supervivencia sin enfermedad en los
pacientes con melanoma maligno (diámetro de la masa tumoral > 1,5 mm) extirpado
quirúrgicamente y sin metástasis linfáticas o a distancia antes de empezar el tratamiento.
Un estudio clínico controlado para evaluar la eficacia y la seguridad de Roferon-A en
combinación con Avastin como tratamiento de primera línea puso de manifiesto un beneficio
clínico sustancial para los pacientes con carcinoma de células renales avanzado y/o
metastásico. Se observó un aumento clínicamente importante y estadísticamente significativo
de la supervivencia sin progresión (mediana: 10,2 meses frente a 5,4; hazard ratio: 0,63; p <
0,0001) y un incremento estadísticamente significativo del porcentaje de respondedores en el
grupo de Avastin + Roferon-A (31%) en comparación con el de placebo + Roferon-A (13%);
p < 0,0001. Sin embargo, el aumento observado de 2 meses en la supervivencia global no era
significativo (mediana: 23,3 meses frente a 21,3; hazard ratio: 0,91; p = 0,3360).
Noventa y nueve (97) pacientes del grupo de IFN alfa-2a y 131 del grupo de Avastin
redujeron la dosis de IFN alfa-2a de 9 MUI a 6 o 3 MUI tres veces por semana, como se
especificaba en el protocolo. La reducción de la dosis de IFN alfa-2a no pareció afectar a la
eficacia de la asociación de Avastin e IFN alfa-2a de acuerdo con las tasas de SSP sin
acontecimientos adversos, como puso de manifiesto el análisis de un subgrupo. Los 131
pacientes del grupo de Avastin + IFN alfa-2a que redujeron la dosis de IFN alfa-2a a 6 o 3
MUI durante el estudio tenían tasas de SSP sin acontecimientos adversos del 73%, 52% y
21% a los 6, 12 y 18 meses, respectivamente, frente al 61%, 43% y 17% en la población total
tratada con Avastin + IFN alfa-2a.
Para más información sobre el uso combinado de Roferon-A y Avastin, véase la información
para el prescriptor de Avastin.
Roferon-A es eficaz en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C crónica compensada.
Roferon-A es eficaz para el tratamiento de los condilomas acuminados.
3.2 Propiedades farmacocinéticas
3.2.1 Absorción
La fracción aparente de la dosis absorbida tras inyección i.m. o s.c. es superior al 80%. Tras la
administración i.m. de 36 MUI, las concentraciones séricas máximas oscilan entre 1.500 y
2.580 pg/ml (media: 2.020 pg/ml) con un tiempo medio hasta la concentración máxima de 3,8
horas, y tras la administración s.c. de 36 MUI, entre 1.250 y 2.320 pg/ml (media: 1.730 pg/ml)
con un tiempo medio hasta la concentración máxima de 7,3 horas, respectivamente.
3.2.2 Distribución
En el ser humano, la farmacocinética de Roferon-A es lineal con dosis de 3 a 198 MUI.
Después de una infusión intravenosa de 36 MUI en voluntarios sanos, el volumen de
distribución en equilibrio es de 0,22-0,75 l/kg (media: 0,40 l/kg). La concentración sérica de
interferón alfa-2a presenta considerables variaciones intraindividuales, tanto en voluntarios
sanos como en pacientes con cáncer diseminado.
3.2.3 Metabolismo
Metabolismo y eliminación
El catabolismo renal constituye la principal vía de eliminación de Roferon-A; la excreción
biliar y el metabolismo hepático son vías secundarias. Después de una infusión intravenosa de
36 MUI en voluntarios sanos, la semivida de eliminación del interferón alfa-2a es de 3,7-8,5
horas (media: 5,1 horas), y el aclaramiento corporal total, de 2,14-3,62 ml/min/kg (media:
2,79 ml/min/kg).
3.2.4 Eliminación
Véase 3.2.3 Metabolismo.
3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales
La farmacocinética del interferón alfa-2a tras dosis únicas i.m. en pacientes con cáncer
diseminado o hepatitis B crónica es similar a la observada en voluntarios sanos. Con dosis
únicas de hasta 198 MUI, el aumento de la concentración sérica es proporcional a la dosis. En
tratamientos de hasta 28 días no se detectaron cambios en la distribución ni en la eliminación
del interferón alfa-2a con ninguna de las pautas siguientes: 0,5-36 MUI dos veces al día, 1-54
MUI una vez al día y 1-136 MUI tres veces por semana.
En algunos pacientes con cáncer diseminado, la administración i.m. de Roferon-A una o
varias veces al día por espacio de hasta 28 días se tradujo en concentraciones plasmáticas
máximas entre dos y cuatro veces mayores que las registradas con dosis únicas. Sin embargo,
las dosis múltiples no modificaban los parámetros de distribución ni de eliminación en
ninguna de las diversas pautas posológicas estudiadas.
Acerca de las propiedades farmacocinéticas de la ribavirina, véase la información para el
prescriptor de Copegus.
3.3 Datos preclínicos sobre seguridad
3.3.1 Trastornos de la fertilidad
Véase 2.5.1 Embarazo.
3.3.2 Teratogenicidad
Véase 2.5.1 Embarazo.
4. DATOSFARMACÉUTICOS
Excipientes: Acetato de amonio, cloruro sódico, alcohol bencílico, polisorbato 80, ácido
acético glacial, hidróxido sódico.
Agua para inyectables.
4.1 Conservación
Este medicamento sólo deberá utilizarse hasta la fecha de caducidad, indicada con EXP en el
envase. Consérvese a 2-8ºC, sin congelar. Manténgase el envase en el envase externo para
protegerlo de la luz.
4.2 Presentación
Roferon-A en solución, jeringas precargadas con 3 MUI/0,5 ml: 1
Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños
Información de julio de 2009
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