Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL                                    CON RECETA

PROGYNOVA GRAGEAS 2 mg   

Progynova grageas 2 mg  

Cada gragea contiene 2.0 mg de valerato de estradiol  

Grageas  

4. DATOS CLÍNICOS  

4.1 Indicación(es)  

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por la deficiencia estrogénica debida a la menopausia natural o a la menopausia inducida quirúrgicamente.  

Prevención de la osteoporosis post-menopáusica.i   

4.2 Posología y forma de administración   

4.2.1 Forma de administración  

Vía oral  

4.2.2 Pauta posológica  

Las pacientes histerectomizadas pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento.  

Si la paciente tiene el útero intacto y aún presenta menstruación, se debe iniciar una pauta combinada con Progynova y un progestágeno (ver 4.2 Pauta combinada) en los 5 días siguientes al inicio de la menstruación.  

En las pacientes con amenorrea o periodos menstruales muy infrecuentes o en periodo postmenopáusico, se puede iniciar una pauta combinada (ver 4.2 Pauta combinada) en cualquier momento, siempre que se haya descartado un embarazo.  

Cambio desde otras TRH (pauta cíclica, secuencial o combinada continua)  

Las mujeres que cambien desde otra TRH deben finalizar el ciclo actual de tratamiento antes de iniciar el tratamiento con Progynova.  

Se toma a diario una gragea de 2.0 mg de color azul de Progynova  

Cada envase cubre 28 días de tratamiento. El tratamiento es TRH continua, lo que significa que al terminar un envase se debe continuar con el siguiente sin interrupción.  

Pauta combinada:  

En mujeres con útero intacto se recomienda la utilización concomitante de un progestágeno apropiado durante 10-14 días cada 4 semanas (TRH combinada secuencial o cíclica) o con cada gragea de estrógeno (TRH combinada continua).  

El médico debe realizar una provisión adecuada para facilitar y asegurar un cumplimiento apropiado de la paciente de la pauta combinada recomendada.  

Las grageas deben tragarse enteras, con un poco de líquido.  

Es preferible tomar las grageas a la misma hora todos los días.  

? Grageas olvidadas  

Si se olvida la toma de una gragea, ésta debe tomarse lo antes posible, tan pronto se percate del olvido. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar una gragea adicional. Si se olvidan varias grageas, puede producirse un sangrado vaginal por deprivación.  

4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especialesii   

4.2.3.1 Niñas y adolescentes  

Progynova no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.  

4.2.3.2 Pacientes geriátricas  

No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, ver la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.  

4.2.3.3 Pacientes con insuficiencia hepática  

Progynova no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. Progynova está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas (ver sección 4.3 Contraindicaciones).  

4.2.3.4 Pacientes con insuficiencia renal  

Progynova no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en esta población de pacientes.  

4.3 Contraindicaciones  

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se debe iniciar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera durante el uso de TRH, se debe suspender inmediatamente el producto.  

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo  

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente.  

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:  

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.  

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor gravedad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.iv   

? Tromboembolismo venosoiv  

Tanto los estudios aleatorizados controlados como los epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe terapia de reemplazo hormonal (TRH) a mujeres con un factor de riesgo de TEV.  

vi vii viii ix x xi xii xiii xiv xv xvi  

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV. xvii xviii xix xx  

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.  

En dos amplios ensayos clínicos con estrógenos conjugados (CEE) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio.xiii xxi Un amplio ensayo clínico con CEE solos mostró una reducción potencial en las tasas de ECC en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio.xxii Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos con CEE solos o combinados con AMPxxii xxiii se halló un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular del 30-40%. Como es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral, se recomienda tener precaución cuando se prescribe TRH a mujeres con algún factor de riesgo.  

Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con estrógenos.xiii xxiv xxv  xxvi xxvii  

Hay evidencia limitada, obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen CEE, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia precoz, como se ha observado en otros estudios.xxviii xxix.   

Tumores  

? Cáncer de mama  

Estudios clínicos y observacionales han reportado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más precoz, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores pre-existentes o una combinación de ambos.  

Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos, oscilan en la mayoría de ellos entre valores de 1 y 2.  

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento  y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que sólo contienen estrógenos.  

Dos amplios ensayos clínicos aleatorizados con CEE solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 (IC del 95%: 0.59- 

1.01) ó de 1.24 (IC del 95%: 1.01- 1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Como se desconoce si este aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH, se recomienda tener precaución al administrar a las mujeres con algún factor de riesgo  

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de mama, p. ej., con el retraso de la menopausia natural, el consumo de alcohol o la adiposidad.  

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH.  

En la mayoría de los estudios se ha reportado que los tumores que se diagnostican en usuarias actuales o recientes de TRH tienden a estar mejor diferenciados que aquellos que se detectan en no usuarias. Los datos sobre la diseminación fuera de la mama no son concluyentes.  

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos.  

xxx xxxi xxxii xxxiii xxxiv xxxv xxxvi xxxvii xxxviii xxxix xl  

La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios han sugerido que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento del riesgo. 40  

En un estudio epidemiológicoxli se encontró un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario en mujeres en terapia de reemplazo de estrógenos (TRE) a largo plazo (más de 10 años). Sin embargo, en un metaanálisis xlii de 15 estudios no se encontró ningún aumento del riesgo en las mujeres que tomaban TRE. Por tanto, no está clara la influencia de la TRE en el cáncer de ovario.  

En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como la contenida en Progynova. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial si se presenta dolor abdominal superior, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal. xliii xliv xlv xlvi xlvii  

Otras afecciones  

4.4.1 Exploración/consulta médica  

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contraindicaciones (sección 4.3) y advertencias (sección 4.4) y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a la presión arterial, niveles de triglicéridos, función hepática y a los órganos pélvicos, incluida la citología rutinaria del cuello uterino, abdomen, mamas.lxxvii lxxviii  

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción  

Cuando se inicie el tratamiento con TRH, se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales.lxxix  

? Interacción con fármacoslxxx  

El tratamiento a largo plazo con fármacos inductores de las enzimas hepáticas (p. ej., diversos anticonvulsivantes y antimicrobianos) puede aumentar la depuración de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbituratos, primidona, carbamazepina y rifampicina y también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina. La inducción enzimática máxima no se observa en general antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.  

En casos raros se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (p. ej., penicilinas y tetraciclina).  

Las sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo, paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.  

En casos individuales, pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina, como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.  

La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.  

El uso de esteroides sexuales puede influir en los parámetros bioquímicos de, p. ej., la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), como la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.  

4.6 Embarazo y lactancia  

No está indicado el uso de Progynova durante el embarazo y la lactancia.lxxxi (ver 4.3 Contraindicaciones). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Progynova, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.  

Estudios epidemiológicos amplios con hormonas esteroides utilizadas para anticoncepción y como terapia de reemplazo hormonal no han revelado un riesgo elevado de defectos congénitos en hijos de mujeres que emplearon tales hormonas antes del embarazo, ni de efectos teratogénicos cuando se tomaron inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.lxxxii lxxxiii  

Pequeñas cantidades de hormonas sexuales se pueden eliminar en la leche humana.  

La ovulación no se inhibe durante el uso de Progynova, y la producción endógena de hormonas apenas está afectada.  

Durante el climaterio, la reducción y finalmente la pérdida de la secreción ovárica de estradiol puede resultar en una inestabilidad de la termorregulación, causando sofocos asociados a alteraciones del sueño y sudoración excesiva, y atrofia urogenital con síntomas de sequedad vaginal, dispareunia e incontinencia urinaria.lxxxv Menos específicos, pero frecuentemente mencionados como parte del síndrome climatérico, son los síntomas parecidos a las molestias anginosas, palpitaciones, irritabilidad, nerviosismo, falta de energía y de habilidad para concentrarse, olvido, pérdida de la libido y dolor muscular y articular. lxxxvi La terapia de reemplazo hormonal (TRH) alivia muchos de estos síntomas de déficit  

de estradiol en la mujer menopáusica.lxxxvii lxxxviii lxxxix xc xci xcii xciii  

La TRH con una posología adecuada de estrógenos, como en Progynova, disminuye la resorción ósea y retrasa o interrumpe la pérdida ósea postmenopáusica.xciv Cuando la THR se interrumpe, la masa ósea disminuye a una velocidad comparable a la del periodo post-menopáusico inmediato.xcv No hay evidencia de que la TRH restablezca la pérdida ósea a niveles premenopáusicos. La TRH tiene también un efecto positivo sobre el contenido de colágeno de la piel y sobre el grosorxcvi de ésta y puede retrasar el proceso de formación de arrugas en la pielxcvii.  

La TRH modifica el perfil lipídico. Reduce el colesterol total y el colesterol LDL y puede aumentar los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos. Los efectos metabólicos pueden ser antagonizados en cierta medida con la adición de un progestágeno.xciv  

La adición de un progestágeno a un régimen de sustitución de estrógenos, como Progynova, durante 10 días por ciclo como mínimo se recomienda para mujeres con útero intacto. Esto reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y el consiguiente riesgo de adenocarcinoma en estas mujeres. xcviii xcix No se ha demostrado que la adición de un progestágeno a un régimen de sustitución de estrógenos interfiera con la eficacia de los estrógenos en sus indicaciones aprobadas.c ci cii  

Estudios observacionales y el ensayo clínico Women´s Health Initiative (WHI) con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) sugieren una reducción en la morbilidad del cáncer de colon en mujeres posmenopáusicas que emplean TRH.ciii civ cv En el ensayo WHI con monoterapia EEC no se observó una reducción del riesgo. Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

El valerato de estradiol se absorbe rápida y completamente. cvi El éster de esteroide se desdobla en estradiol y ácido valérico durante la absorción y el primer paso hepático. Al mismo tiempo, el estradiol sufre un intenso metabolismo adicional, p. ej. hasta estrona, estriol y sulfato de estrona. Solamente sobre el 3 % del estradiol llega a estar biodisponible después de la administración oral de valerato de estradiol.cvi Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del  

estradiol.cvii  

Las concentraciones máximas de estradiol en suero son de aproximadamente 30 pg/ml y se alcanzan generalmente entre 4 - 9 horas después de la toma de las grageas. Dentro de las 24 horas después de la administración de las grageas, los niveles séricos de estradiol disminuyen hasta concentraciones de aproximadamente 15 pg/ml.cviii El estradiol se une a la albúmina y a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). La fracción de estradiol libre en suero es de aproximadamente el 1-1.5 % y la fracción unida a la SHBG está en el rango del 30-40 %.cix  

El volumen de distribución aparente del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.cx  

Una vez hidrolizado el éster del valerato de estradiol administrado exógenamente, el metabolismo del fármaco sigue las vías de biotransformación del estradiol endógeno. El estradiol se metaboliza principalmente en el hígado, pero también extrahepáticamente, p. ej., en intestino, riñones, músculos esqueléticos y órganos diana. Estos procesos incluyen la formación de estrona, estriol, catecolestrógenos y conjugados de sulfato y glucurónido de estos compuestos; los que son  

claramente menos estrogénicos e incluso no estrogénicos.cxi cxii cxiii cxiv cxv cxvi  

La depuración sérica total del estradiol tras administración intravenosa única muestra una elevada variabilidad en el rango de 10-30 ml/min/kg.cx cxi cxvii cxviii cxix Una cierta proporción de metabolitos de estradiol se elimina por la bilis y es sometida a la llamada circulación enterohepática. cxx En última instancia los metabolitos del estradiol son eliminados principalmente como sulfatos y glucurónidos por la orina.cvi cxxi  

En relación con la dosis única, se observan niveles séricos de estradiol aproximadamente 2 veces mayores, después de la administración múltiple. En promedio, la concentración de estradiol varía entre 15 (o 30 pg/ml) (niveles mínimos) y 30 (o 60 pg/ml) (niveles máximos). La estrona, como metabolito menos estrogénico, alcanza concentraciones en suero unas 8 veces superiores y las concentraciones de sulfato de estrona son unas 150 veces superiores. Después de interrumpir el tratamiento, los niveles de estradiol y estrona previos al tratamiento se alcanzan en 2-3 días.cviii  

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

El perfil de toxicidad de estradiol es bien conocido. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedan añadirse a los ya incluidos en otras secciones.  

Los resultados de los estudios de toxicidad con administración repetida, incluyendo los estudios de tumorigenicidad, no sugieren un riesgo especial en relación con el uso en humanos. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.cxxii  

Los estudios toxicológicos de reproducción con valerato de estradiol no dieron indicios de un potencial teratogénico. Como no se producen concentraciones plasmáticas de estradiol no fisiológicas por la administración de valerato de estradiol, este medicamento no supone ningún riesgo para el feto.cxxiii  

En los estudios in vitro e in vivo con 17ß-estradiol no se observaron indicios de un potencial mutagénico.cxxiv cxxv cxxvi  

6. DATOS FARMACÉUTICOS  

6.1 Lista de excipientescxxvii  

Lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona 25.000, talco, estearato de magnesio, sacarosa, povidona 700.000, macrogol 6.000, carbonato de calcio, glicerol 85%, dióxido de titanio, colorante FD&C azul N°2 laca (laca indigotina), cera E (cera glicolmontana), c.s..  

6.2 Incompatibilidades  

No se han descrito  

6.3 Periodo de validezcxxviii X años  

6.4 Precauciones especiales de conservacióncxxviii Almacenar a no más de 25°C 6.5 Naturaleza y contenido del envase  

Las grageas de Progynova se encuentran en envases blíster compuestos de películas transparentes de cloruro de polivinilo y láminas metálicas de aluminio (cara mate termosellable).cxxix  

6.6 Instrucciones de uso y manipulación   

Todos los medicamentos deben conservarse adecuadamente y mantenerse fuera del alcance de los niños.  

CCDS 11.  

Fecha de revisión: Ago 2011Salto de página 

i Expert Statement Schering AG Germany, SBU FC/HAT, Dept. MSA, June 1999 ii Jiang D. Justification document 017: Editorial changes. CCDS update 10 to 11, 25-Nov-2010  

iii Expert report Justification for the harmonized chapters of the Corporate Core Text (CCT) for oral preparations used for Hormone Replacement Therapy (HRT). Version 5a, 2002; 1 iv Thiele S., Petersdorf K. Justification document 022: Update of representation of risk factors for VTE (and ATE). CCDS update 10 to 11, 25-Nov-2010  

983-987  

1996; 348: 972  

280: 605-613 xiv Barlow DH: HRT and the risk of deep vein thrombosis. Int. J. Gynecol. Obstet. 1997; 59 (1): S29-S33  

xv Castellsague J, Perez-Guthann S, Garcia-Rodriguez L. A. Recent epidemiological studies of the association between hormone replacement therapy and venous thromboembolism – A review. Drug safety 1998; 18 (2):  

117-123 xvi Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-323