Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

PICLOKARE COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 75 mg

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Piclokare comprimidos recubiertos 75 mg.

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada Comprimido recubierto contiene:

Clopidogrel 75 mg (Como bisulfato de clopidogrel).

Excipientes:

Celulosa Microcristalina; Manitol (Pearlitol SD 200); Croscarmelosa Sódica; Aceite de Ricino Hidrogenado (Polvo); Macrogol, Hipromelosa, Agua Purificada, Colores: Óxido de Hierro de color rojo y Dióxido de Titanio

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido rosa recubierto redondo biconvexo

INFORMACIÓN CLÍNICA

INDICACIONES

PICLOKARE está indicado para la reducción de los eventos aterotrombóticos en:

Infarto de Miocardio (IM) reciente, accidente cerebrovascular Isquemico reciente, enfermedad arterial periférica establecida.

En los pacientes con historia de infarto de miocardio (IM) e infarto cerebral recientes o enfermedad arterial periférica establecida, Clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de nuevo infarto cerebral isquémico (fatal o no), nuevo IM (fatal o no) y otras muertes vasculares

Síndrome Coronario Agudo:

En los pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (Angina inestable, Infarto al Miocardio sin onda Q) incluyendo a pacientes que han estado manejados medicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o cirugía de bypass arterial coronario, clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, infarto al miocardio o accidente cerebrovascular asi como la tasa de un parámetro combinado de muerte cardiovascular, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular o isquemia refractaria.

En pacientes con infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes tratados medicamente, elegibles para terapia trombolítica.

En pacientes con infarto agudo al miocardio con elevación del segmento ST, se ha demostrado que clopidogrel disminuye la tasa de muerte por cualquier causa y la tasa de eventos finales combinados de muerte y re-infarto.

PICLOKARE está indicado en adultos para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en Fibrilación Auricular (FA).

Fibrilación Auricular (FA)

En pacientes con FA con riesgo aumentado de eventos cardiovasculares que pueden recibir terapia antagonista de la vitamina K (VKA), la terapia VKA ha demostrado estar asociada con mejores beneficios clínicos que el ácido acetilsalicílico (AAS) solo o con la combinación de clopidogrel con AAS para la reducción de accidentes cerebrovasculares.

En pacientes con FA que tienen al menos un factor de riesgo para eventos cardiovasculares y que no pueden recibir terapia VKA (por ejemplo riesgo especifico de sangrado, evaluación médica de que el paciente no es capaz de cumplir con el monitoreo del Rango Internacional Normalizado (INR por sus siglas en ingles), o que el uso de VKA no es apropiado). Clopidogrel está indicado en combinación con AAS para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, inclusive accidente cerebrovascular.

Clopidogrel en combinación con AAS ha demostrado reducir la tasa del resultado final combinado para accidente cerebrovascular, infarto de miocardio (IM), embolismo sistémico no-SNC (no del Sistema Nervioso Central), o muerte vascular, principalmente por la reducción de accidente cerebrovascular.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Ruta de Administración

Para uso oral

Adultos/ Ancianos

Infarto de Miocardio (IM) reciente, accidente cerebrovascular isquémico reciente o enfermedad arterial periférica establecida:

La dosis recomendada de Clopidogrel de 75 mg una vez al día.

Síndrome coronario agudo:

Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), el tratamiento con clopidogrel deberá ser iniciado con una dosis de carga única de 300 mg seguida luego por la administración de 75 mg una vez al día. El ácido acetilsalicílico (75 mg ? 325 mg una vez al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con clopidogrel. En el estudio CURE, la mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo, también recibieron heparina.

Para los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, la dosis recomendada de clopidogrel es de 75 mg una vez al día, administrado en combinación con acido acetilsalicilico, con o sin trombolíticos. Clopidogrel puede iniciarse con o sin una dosis de carga (en el estudio CLARITY, se usaron 300 mg).

Pacientes con fibrilación auricular (FA)

Clopidogrel debe administrarse en una toma única diaria de 75 mg. Debe iniciarse ácido acetilsalicílico (75 a 100 mg) y continuarse en combinación con clopidogrel

CONSIDERACIONES

Si se olvida una dosis:

- En menos de 12 horas después de la hora regular programada: los pacientes deben tomar la dosis inmediatamente y luego tomar la siguiente dosis a la hora programada regular.

- Durante más de 12 horas: los pacientes deben tomar la siguiente dosis a la hora programada regular y no deben duplicar la dosis.

PICLOKARE se puede administrar con o sin alimentos

Niños y adolescentes

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en pacientes pediátricos.

Pacientes de edad avanzada

No se necesita ajustar la dosis para estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

No se necesita ajustar la dosis (ver la sección de Advertencias y Precauciones).

Pacientes con Insuficiencia hepática

No se necesita ajustar la dosis (ver la Sección de Contraindicaciones; Advertencias y Precauciones).

Farmacogenética

El estado metabolizador deficiente del CYP2C19 se asocia con una respuesta disminuida al clopidogrel. El régimen de dosis óptima para metabolizadores deficientes aún no se ha determinado (ver  Sección Farmacocinética).

CONTRAINDICACIONES

Clopidogrel está contraindicado en:

- Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

- Insuficiencia hepática grave.

- Sangrado patológico activo tal como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Sangrado y desórdenes hematológicos

Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, se debe considerar con prontitud la determinación del recuento de células sanguíneas y/u otros exámenes apropiados en cualquier momento en que los síntomas clínicos sugieran el desarrollo de sangrado durante el curso del tratamiento (vea Sección Reacciones Adversas). Como con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel deberá ser usado con cuidado en pacientes que puedan estar en riesgo de aumento de sangrado por trauma, cirugía u otras afecciones patológicas y en pacientes que reciban tratamiento con ácido acetilsalicílico, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo los inhibidores de la Cox-2 e inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS). Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente por cualquier signo de sangrado incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o después de la intervención cardíaca invasiva o cirugía. La administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales no está recomendada ya que puede incrementar la intensidad de los sangrados (ver la  Sección de Interacciones).

Si un paciente va a ser sometido a una intervención quirúrgica programada y el efecto antiplaquetario es temporalmente no deseable, se deberá descontinuar el uso de clopidogrel 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deberán informar al médico y al dentista que están tomando clopidogrel antes de que cualquier cirugía sea programada y antes de tomar cualquier medicamento nuevo. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y deberá ser usado con cuidado en pacientes que tengan lesiones con  propensión a sangrar (particularmente gastrointestinal e intraocular).

Se les deberá decir a los pacientes que puede tomar más tiempo del usual el detener el sangrado cuando están tomando clopidogrel (solo o en combinación con ASA), y que deberá reportar cualquier sangrado inusual (sitio o duración) a su médico.

Purpura trombocitopénica trombótica

Purpura trombocitopénica trombótica (TTP) ha sido reportada muy raramente con el uso de  clopidogrel, algunas veces después de una corta exposición. Es caracterizada por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada ya sea con síntomas neurológicos, disfunción renal o fiebre. TTP es una afección potencialmente fatal que requiere de un tratamiento inmediato incluyendo  plasmaféresis.

Hemofilia adquirida

Se ha reportado la aparición de hemofilia adquirida después del uso de clopidogrel. En casos aislados confirmados de prolongación del Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (TTPa) con o sin sangrado, la presencia de hemofilia adquirida debe considerarse. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser manejados y tratados por especialistas, y clopidogrel debe ser discontinuado.

Accidente cerebro vascular isquémico reciente

Considerando la falta de datos, clopidogrel no puede ser recomendado durante los primeros 7 días después del accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética

En los pacientes que son metabolizadores deficientes de  CYP2C19, clopidogrel a dosis recomendadas forma menos metabolito activo de clopidogrel y presenta un menor efecto sobre la función plaquetaria. Se encuentran disponibles pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Debido a que clopidogrel es metabolizado a su metabolito activo parcialmente a través del CYP2C19, se esperaría que el uso de fármacos que inhiben la actividad de esta enzima resulte en niveles reducidos del metabolito activo de clopidogrel. Se desconoce la relevancia clínica de esta interacción. Como precaución, debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 (ver Sección de Interacciones).

Reacciones cruzadas entre tienopiridinas

Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a historia de hipersensibilidad a otra tienopiridina (como ticlopidina, prasugrel), debido a que se ha reportado reactividad cruzada entre tienopiridinas (ver Sección de Reacciones Adversas). Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas severas tales como erupciones, angioedema o reacciones cruzadas hematológicas tales como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes que desarrollaron una reacción alérgica y/o reacción hematológica a una tienopiridina pueden tener un aumento en el riesgo de desarrollar la misma reacción u otras a otra tienopiridina. Se recomienda monitorear buscando signos de hipersensibilidad en pacientes con una alergia conocida a tienopiridinas.

Insuficiencia Renal

La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por lo tanto clopidogrel deberá ser usado con cuidado en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que presenten diátesis hemorrágica. Clopidogrel deberá por lo tanto ser usado con cuidado en esta población (ver la Sección Contraindicaciones).

Excipientes

Aceite de ricino hidrogenado

Este medicamento contiene aceite de ricino hidrogenado el cual puede causar molestias en el estómago y diarrea.

INTERACCIONES

Anticoagulantes Orales

La administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales no está recomendada ya que puede incrementar la intensidad de los sangrados (ver Sección Advertencias y Precauciones). Aunque la administración de 75 mg /día de clopidogrel no modificó la farmacocinética de la S-warfarina o el Cociente Internacional Normalizado (INR) en pacientes que reciben terapia a largo plazo con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de sangrado debido a los efectos independientes sobre la hemostasia.

Inhibidores de la Glucoproteína IIb/IIIa

Clopidogrel deberá ser usado con cuidado en pacientes que reciban concomitantemente inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa (ver Sección Advertencias y Precauciones).

Ácido Acetilsalicílico (AAS)

El ácido acetilsalicílico no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación de plaquetas inducidas por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto de AAS sobre la agregación de plaquetas inducidas por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día por un día no incrementó significativamente la prolongación del tiempo de sangrado inducido por la ingesta de clopidogrel. Es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y el ácido acetilsalicílico, resultando en un aumento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante deberá realizarse con cuidado (ver la Sección Advertencias y Precauciones). No obstante, clopidogrel y AAS han sido administrados conjuntamente hasta por un año.

Heparina

En un estudio clínico llevado a cabo en sujetos sanos, clopidogrel no necesitó de la modificación de la dosis de heparina o de alterar el efecto de la heparina sobre la coagulación. La co-administración de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, resultando en un aumento en el riesgo de sangrado. Por lo tanto, el uso concomitante deberá realizarse con cuidado (ver Sección Advertencias y Precauciones).

Trombolíticos

La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, fibrina o agentes trombolíticos no específicos para fibrina, y heparinas, se evaluó en pacientes con infarto agudo de miocardio. La incidencia de sangrado clínicamente significativo fue similar al observado cuando se coadministraron agentes trombolíticos y heparina con AAS (ver la Sección Advertencias y Precauciones).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

En un estudio clínico llevado a cabo con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno incrementó la pérdida de sangre gastrointestinal oculta. Sin embargo, debido a la falta de estudios de interacción con otros AINEs, es actualmente incierto si existe un riesgo mayor de sangrado gastrointestinal con todos los AINEs. Consecuentemente, los AINEs incluyendo a los inhibidores de la Cox-2 y clopidogrel deberán ser coadministrados con cuidado (ver la Sección Advertencias y Precauciones).

Inhibidores selectivos de recaptura de serotonina (ISRS)

Como los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de sangrado, se debe tener precaución en la administración concomitante de ISRS con clopidogrel.

Inhibidores de la enzima CYP2C19

Dado que clopidogrel es metabolizado a su metabolito activo parcialmente a través del CYP2C19, el uso de medicamentos que inhiban la actividad de esta enzima se podría esperar que diera como resultado concentraciones reducidas del metabolito activo procedente del medicamento clopidogrel. La importancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 (ver la Sección Advertencias y Precauciones).

Medicamentos que inhiben a CYP2C19 incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloramfenicol.

Terapias supresoras de ácido y antiácidos

El omeprazol de 80 mg administrado una vez al día, ya sea al mismo tiempo que clopidogrel o con 12 horas entre las administraciones de los dos fármacos, redujo la exposición del metabolito activo en un 45% (dosis de carga) y 40% (dosis de mantenimiento). La disminución se asoció con una reducción del 39% (dosis de carga) y 21% (dosis de mantenimiento) de la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol  presente una interacción similar con clopidogrel.

Tanto en estudios observacionales como clínicos, se han reportado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de eventos cardiovasculares mayores. Como medida de precaución, el uso concomitante de omeprazol o esomeprozol debe evitarse (ver Sección Advertencias y Precauciones).

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron en un 20% (dosis de carga) y 14% (dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con 80 mg de pantoprazol una vez al día. Esto se asoció con una reducción de la inhibición media de la agregación plaquetaria en un 15% y 11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede ser administrado con pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen el ácido estomacal, tales como bloqueadores H2 (excepto cimetidina, que es un inhibidor de CYP2C19) o antiácidos, interfieran con la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Otros medicamentos

Varios estudios clínicos se han llevado a cabo con clopidogrel y medicamentos concomitantes para investigar el potencial de interacción farmacodinámica y farmacocinética. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas cuando clopidogrel se co-administró con atenolol, nifedipino, o ambos. Además, la actividad farmacodinámica del clopidogrel no fue influenciada significativamente por la co-administración de fenobarbital o estrógeno.

La farmacocinética de digoxina o teofilina no se modificó por la co-administración de clopidogrel. Los antiácidos no modificaron el grado de absorción de clopidogrel.

Los datos del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, los cuales son metabolizados por CYP2C9, puede co-administrarse con seguridad junto con clopidogrel.

Aparte de la información sobre la interacción específica del medicamento, anteriormente descrita, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedad aterotrombótica. Sin embargo, los pacientes que ingresaron en estudios clínicos con clopidogrel, recibieron diversos medicamentos de forma concomitante incluyendo diuréticos, betabloquedores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IECA, antagonistas del calcio, agentes hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad

No se observó que clopidogrel altere la fertilidad en los estudios con animales.

Embarazo

Como no se tienen datos clínicos disponibles sobre la exposición a clopidogrel durante el embarazo es preferible no administrarlo durante el embarazo como medida de precaución. Los estudios con animales no indican efectos adversos directos o indirectos respecto al embarazo, desarrollo embrional / fetal, parto o desarrollo postnatal.

Lactancia

Se desconoce si clopidogrel es excretado en la leche materna humana. Como medida de cuidado es preferible  no continuar con lactancia materna durante el tratamiento con clopidogrel. Estudios en animales han demostrado excreción de clopidogrel en la leche materna.

CAPACIDAD PARA REALIZAR TRABAJOS QUE REQUIERAN BUEN JUICIO, HABILIDADES MOTORAS O COGNITIVAS

Clopidogrel no tiene o es insignificante su influencia sobre la capacidad para manejar o usar maquinarias.

REACCIONES ADVERSAS

Datos de estudios clínicos y de post comercialización

Clopidogrel ha sido evaluado por seguridad en más de 44.000 pacientes que han participado en estudios clínicos, incluyendo más de 12.000 pacientes tratados por 1 año o más. En general, 75 mg/día de clopidogrel fueron comparables con 325 mg/día de AAS en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, género y raza. Las reacciones adversas clínicamente relevantes observados en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se discuten a continuación. Las reacciones adversas han sido reportadas  según la experiencia en los estudios clínicos y además espontáneamente.

El sangrado es la reacción más común reportada tanto en estudios clínicos como en la experiencia post-comercialización, en donde fue reportada en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento.

En CAPRIE, en pacientes tratados ya sea con clopidogrel o AAS, la incidencia global de cualquier sangrado fue de 9,3%. La incidencia de casos graves fue semejante para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no hubo exceso de hemorragias severas con clopidogrel + AAS dentro de los 7 días después de  una derivación aortocoronaria, en pacientes que suspendieron la terapia por más de cinco días previos a la cirugía. En los pacientes que permanecieron en terapia dentro de los cinco días de la derivación aortocoronaria, la tasa de eventos fue de 9,6% para clopidogrel + AAS, y de 6,3% para placebo + AAS.

Enel estudio CLARITY, hubo un incremento global de sangrado en el grupo de clopidogrel + AAS vs el grupo placebo + AAS. La incidencia de sangrado mayor fue similar entre los grupos. Esto fue consistente entre los subgrupos de pacientes, definidos por sus características iniciales, y el tipo de terapia fibrinolítica o con heparina.

Enel estudio COMMIT, la tasa global de sangrado severo no cerebral o sangrado cerebral fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la tasa de sangrado grave fue mayor en el grupo de clopidogrel más AAS que en el grupo de placebo más AAS (6,7% contra 4,3%). El sangrado grave fue en su mayoría de origen extracraneal en ambos grupos (5,3% en el grupo de clopidogrel más AAS, 3,5% en el grupo de placebo más AAS), originado principalmente en el tracto gastrointestinal (3,5% contra 1,8%). Hubo un exceso de sangrado intracraneal en el grupo de tratamiento de clopidogrel más AAS comparado con el grupo de placebo más AAS (1,4% contra 0,8%, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas en las tasas de sangrado fatal (1,1% en el grupo de clopidogrel más AAS y 0,7% en el grupo de placebo más AAS) y de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8% y 0,6%, respectivamente) entre los grupos.

Las reacciones adversas que ocurrieron durante los estudios clínicos o que fueron espontáneamente reportados son presentadas a continuación.

Las reacciones adversas están clasificadas según frecuencia usando la siguiente convención:

Muy común ≥1/10

Común ≥1/100 a <1/10

Poco común ≥1/1.000 a <1/100

Raro ≥1/10.000 a <1/1.000

Muy raro <1/10.000

No conocido (no puede ser estimado a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco común: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia

Raro: neutropenia, incluyendo neutropenia grave

Muy raro: púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raro: enfermedad del suero, reacción anafilactoídea.

Desconocido: Reacción de hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (Tales como ticlopidina, prasugrel) (ver sección Advertencias y Precauciones)

Trastornos psiquiátricos

Muy raro: alucinación, confusión

Trastornos del sistema nervioso

Poco común: sangrado intracraneal (algunos casos se reportaron con consecuencias fatales), cefalea, parestesia, mareo

Muy raro: trastornos del gusto

Trastornos oculares

Poco comunes: hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retinal)

Trastornos del oído y del laberinto

Raros: vértigo

Trastornos vasculares

Común: hematoma

Muy raro: hemorragia grave, hemorragia de la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Común: epistaxis

Muy raro: hemorragia del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales

Común: hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia

Poco común: úlcera gástrica y úlcera duodenal, gastritis, vómito, náusea, constipación, flatulencia

Raro: hemorragia retroperitoneal

Muy raro: hemorragia gastrointestinal y retroperitoneal con consecuencia fatal, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis

Trastornos hepatobiliares

Muy raro: insuficiencia hepática aguda, hepatitis, pruebas de función hepática anormales

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Común: equímosis

Poco común: exantema, prurito, hemorragia de la piel (purpura)

Muy raro: dermatitis bullosa (necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, eritema multiforme), angioedema, síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos, rash por medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema eritematoso o exfoliativo, urticaria, eczema, liquen plano

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy raro: sangrado músculo-esquelético (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia

Trastornos renales y urinarios

Poco común: hematuria

Muy raro: glomerulonefritis, creatinina elevada en sangre

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Común: sangrado en un sitio de punción

Muy raro: fiebre

Investigaciones

Poco común: Prolongación del tiempo de sangrado, disminución en la cantidad de neutrófilos y plaquetas.

SOBREDOSIS

Síntomas y signos

La sobredosis después de la administración de clopidogrel puede llevar a un tiempo de hemorragia prolongado y complicaciones subsecuentes de hemorragia. Se deberá considerar una terapia apropiada si se observan hemorragias.

Tratamiento

No se ha encontrado antídoto a la actividad farmacológica de clopidogrel. Si se requiere una rápida corrección del tiempo de hemorragia prolongado, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

FARMACODINÁMICA

Grupo Farmacoterapéutico

Agentes Antitrombóticos, inhibidores de la agregación de plaquetas excluyendo heparina.

Código ATC

B01AC04

MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS FARMACODINÁMICOS

Clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es un inhibidor de la agregación de plaquetas. Clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación de plaquetas. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente  el enlace de difosfato de adenosina (ADP) a su receptor de plaquetas P2Y₁₂ y la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glucoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo de este modo la agregación de plaquetas. Debido al enlace irreversible, las plaquetas expuestas son afectadas por el resto de su vida útil (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función de las plaquetas normales ocurre a una velocidad consistente con el recambio de plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes a ADP es también inhibida por el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Debido a que el metabolito activo se genera por la acción de las enzimas CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a la inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada.

Dosis repetidas de 75 mg por día produjeron inhibición substancial de la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día; esto se incrementa progresivamente y alcanza el estado de equilibrio entre el día 3 y el día 7. En el estado de equilibrio, el nivel de inhibición promedio observado con una dosis de 75 mg por día estuvo entre 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia  retornaron gradualmente a sus valores iniciales, generalmente dentro de los 5 días después de que el tratamiento se descontinuó.

FARMACOCINÉTICA

Absorción

Después de dosis únicas y repetidas de 75 mg por día, clopidogrel es absorbido rápidamente. La media de las concentraciones plasmáticas máximas de clopidogrel sin metabolizar (aproximadamente 2,2-2,5 ng/mL después de una sola dosis oral de 75 mg) ocurrieron aproximadamente 45 minutos después de la administración de la dosis. La  absorción es al menos del 50%, en base a la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel.

Distribución

Clopidogrel y el metabolito (inactivo) circulante principal se enlazan reversiblemente in vitro a las proteínas del plasma humano (98% y 94% respectivamente). El enlace no es saturable in vitro, usando un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

Clopidogrel es metabolizado por el hígado en gran medida. In vitro e in vivo, clopidogrel es metabolizado de acuerdo a dos rutas principales: una mediada por  esterasas, que por medio de hidrólisis lleva a su derivado inactivo del ácido carboxílico (85% de los metabolitos circulantes), y uno mediado por múltiples citocromos P450. Clopidogrel es primero metabolizado al metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. El subsecuente metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel resulta en la formación del metabolito activo, un tiol derivado de clopidogrel. In vitro, esta ruta metabólica es mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo  tiol, el cual ha sido aislado in vitro, se enlaza rápida e irreversiblemente a los receptores de plaquetas, inhibiendo así la agregación de plaquetas.

Eliminación

Después de una dosis oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en el hombre, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y aproximadamente el 46% en las heces en un intervalo de 120 horas después de la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal fue de 8 horas después de la administración única y repetida.

FARMACOGENÉTICA

CYP2C19 está implicado en la formación tanto del metabolito activo y el metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo de clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, conforme son medidos por los ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, difieren  según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo en tanto que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 aportan la mayoría de los alelos con función reducida en las personas de raza blanca (85%) y asiáticos (99%) que son metabolizadores deficientes. Otros alelos asociados con la ausencia o reducción del metabolismo son menos frecuentes e incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7, y *8. Un paciente en categoría metabolizadora deficiente poseerá dos alelos con pérdida de función, como se define anteriormente. Las frecuencias publicadas para los genotipos CYP2C19 de metabolizadores deficientes son de aproximadamente 2% en las personas de raza blanca, 4% en los afroamericanos y 14% en las personas provenientes de China. Existen pruebas disponibles para determinar el genotipo CYP2C19 de un paciente.

Un estudio cruzado en 40 sujetos sanos, 10 en cada uno de los cuatro tipos distintos de  metabolizadores de CYP2C19 (ultrarrápido, extenso, intermedio y deficiente), evaluó las respuestas farmacocinéticas y antiplaquetarias usando 300 mg seguidos de 75 mg/día y 600 mg seguidos por 150 mg/día, cada una por un total de 5 días (fase estable). No se observaron diferencias significativas en exposición activa a metabolitos ni inhibición promedio de agregación plaquetaria (IPA) entre metabolizadores ultrarrápidos, extensos e intermedios. En metabolizadores deficientes, se redujo la exposición activa a metabolitos en 63-71% en comparación con metabolizadores extensos. Después del régimen de dosis de 300 mg/75 mg, se redujeron las respuestas antiplaquetarias en metabolizadores deficientes con una IPA promedio (ADP de 5μM) de 24% (24 horas) y 37% (Día 5) comparado con la IPA de 39% (24 horas) y 58% (Día 5) en los metabolizadores extensos y 37% (24 horas) y 60% (Día 5) en los metabolizadores intermedios. Cuando los metabolizadores deficientes recibieron el régimen de 600 mg/ 150 mg, la exposición activa a metabolitos fue mayor que con el régimen de 300 mg/75 mg y fueron similares a otros grupos de metabolizadores que reciben el régimen de 300 mg/75 mg. No se ha establecido un régimen de dosis adecuado para esta población de pacientes en ensayos clínicos.

De manera consistente con los resultados anteriores, en un metaanálisis que incluye 6 estudios de 335 sujetos tratados con clopidogrel en fase estable, se demostró que la exposición activa a metabolito se redujo en 28% para metabolizadores intermedios y 72% para metabolizadores deficientes mientras que la inhibición de agregación plaquetaria (ADP de 5μM) se redujo con diferencias en IPA de 5,9% y 21,4%, respectivamente, cuando se compara con metabolizadores extensos.

La influencia del genotipo CTP2C19 en resultados clínicos en pacientes tratados con clopidogrel no se ha evaluado aún en ensayos prospectivos, aleatorizados y controlados.

Ninguno de los estudios provistos fueron diseñados adecuadamente para detectar diferencias en el resultado en metabolizadores deficientes.

POBLACIONES ESPECIALES DE PACIENTES

Ancianos

Las concentraciones plasmáticas del metabolito circulante principal son significativamente mayores en los ancianos (≥75 años) comparado con voluntarios sanos jóvenes, aunque estas concentraciones plasmáticas mayores no estuvieron asociadas con diferencias en la agregación plaquetaria y el tiempo de hemorragia. No se requiere de un ajuste de la dosis en pacientes ancianos.

Insuficiencia Renal

Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por día en sujetos con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 15 mL/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue más baja (25%) que la observada en sujetos sanos, no obstante, la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la vista en sujetos sanos recibiendo 75 mg de clopidogrel por día. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes (ver la Sección de Dosis y Administración).

Insuficiencia hepática

Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel al día por 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. Además la media de prolongación del tiempo de hemorragia fue también similar en los dos grupos (ver la Sección de Dosis y Administración).

Raza

La prevalencia de alelos CYP2C19 que resultan en un metabolismo intermedio o lento de CYP2C19 difiere de acuerdo a la raza / etnicidad.  Están disponibles en la literatura datos limitados, en poblaciones asiáticas, para evaluar la implicancia clínica de la genotipificación de este CYP sobre la respuesta clínica.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Véase farmacología clínica / farmacodinamia.

INFORMACIÓN NO CLÍNICA.

Durante los estudios no clínicos en ratas y babuinos, los efectos más frecuentemente observados fueron cambios hepáticos. Estos ocurrieron en dosis representando al menos 25 veces la exposición vista en humanos que reciben  la dosis clínica de 75 mg/día, y fueron una consecuencia de un efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas. No se observó ningún efecto sobre las enzimas metabolizadoras hepáticas en humanos, recibiendo clopidogrel en la dosis terapéutica.

A dosis muy altas, se reportó una tolerabilidad gástrica pobre (gastritis, erosiones gástricas y/o vómito) de clopidogrel en rata y babuino.

No hubo evidencia de efecto carcinogénico cuando se administró clopidogrel por 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas, suministrado en dosis hasta de 77 mg/kg por día (representando al menos 25 veces la exposición vista en humanos recibiendo la dosis clínica de 75 mg/día).

Clopidogrel ha sido probado en una gama de estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo, y no mostró actividad genotóxica.

Se encontró que Clopidogrel no tiene efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra y no fue teratogénico ni en ratas o conejos. Cuando se suministró a ratas lactantes, clopidogrel causó un ligero retraso en el desarrollo de las crías. Los estudios farmacocinéticos específicos realizados con clopidogrel marcado radioactivo han mostrado que el compuesto original o sus metabolitos son excretados en la leche. Consecuentemente, no se puede excluir un efecto directo (ligera toxicidad), o un efecto indirecto (baja palatabilidad).

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

Vida de anaquel

36 meses.

La fecha de caducidad está indicada en el envase.

Almacenamiento: Almacenar  a no más de 30°C.

Proteger de la luz y de la humedad.

Naturaleza y Contenido del Contenedor

Empaque Alu-Alu

Incompatibilidades

No hay datos disponibles relevantes.

Uso y manejo

Mantener fuera de la vista y alcance de los niños

No todas las presentaciones están disponibles en cada país.

Versión NCDS05 GEX04