Indicaciones y uso: NORMIX es una rifamicina antibacteriana indicada para: • El tratamiento de pacientes (e»12 años de edad) con diarrea del viajero (DV) causada por cepas no invasivas de Escherichia coli
Limitaciones del uso: • DV: No debe usarse en pacientes con diarrea complicada con fiebre o sangre en las heces o diarrea debida a otros agentes patógenos diferentes a Escherichia coli
Posología: • Diarrea del viajero: Un comprimido de 200 mg por vía oral tres veces al día durante 3 días, con o sin alimentos (2.1)
Formas farmacéuticas y potencias: • Comprimidos de 200 mg
Contraindicaciones: Historia de hipersensibilidad a la rifaximina, agentes antimicrobianos de la rifamicina, o cualquiera de los componentes de NORMIX (4.1)
Advertencias y precauciones: • Diarrea del viajero no causada por E. coli: NORMIX no fue eficaz en diarrea complicada con fiebre y/o sangre en las heces o diarrea debida a otros agentes patógenos diferentes a la Escherichia coli. Si los síntomas de la diarrea empeoran o persisten por más de 24-48 horas, suspenda NORMIX y considere antibióticos alternativos (5.1)
• Diarrea asociada a Clostridium difficile: Evalúe si la diarrea se produce después de la terapia o no mejora o empeora durante el tratamiento (5.2)
• Insufiencia hepática: Use con precaución en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C.(5.4, 8.7)
Reacciones adversas: • Reacciones adversas más comunes en la diarrea del viajero (e»5%):
flatulencia, dolor de cabeza, dolor abdominal, tenesmo rectal, urgencia defecacional y náuseas (6.1)
Uso en poblaciones específicas: • Embarazo: Basado en los datos en animales, puede causar daño fetal (8.1)
• Madres en período de lactancia: Suspenda la lactancia o el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre (8.3)
1 Indicaciones y uso: Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos y mantener la eficacia de NORMIX y otros medicamentos antibacterianos, NORMIX sólo debe utilizarse para tratar o prevenir infecciones que se han demostrado o en las cuales existe una sólida sospecha que son causadas por bacterias susceptibles. Cuando se disponga de cultivos y de la información de susceptibilidad, éstos se deben considerar al seleccionar o modificar la terapia antibacteriana. En ausencia de estos datos, la epidemiología local y los patrones de susceptibilidad pueden contribuir a la selección empírica de la terapia.
1.1 Diarrea del viajero: NORMIX está indicado para el tratamiento de los pacientes (e»12 años de edad) con diarrea del viajero causada por cepas no invasivas de Escherichia coli.
Limitaciones del uso: Normix no debe utilizarse en pacientes con diarrea complicada con fiebre o sangre en las heces o diarrea debida a otros agentes patógenos diferentes a Escherichia coli.
2 POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Posología para la diarrea del viajero
La dosis recomendada de NORMIX es un comprimido de 200 mg por vía oral tres veces al día durante 3 días. NORMIX se puede administrar por vía oral, con o sin alimentos [ver Farmacología Clínica (12.3)].
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y POTENCIAS
NORMIX es un comprimido biconvexo de color rosa y está disponible en las siguientes potencias: • 200 mg - un comprimido redondo
4 Contraindicaciones:
4.1 Hipersensibilidad
NORMIX está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la rifaximina, cualquiera de los agentes antimicrobianos de la rifamicina, o cualquiera de los componentes de NORMIX. Las reacciones de hipersensibilidad han incluido dermatitis exfoliativa, angioedema y anafilaxia [ver Reacciones adversas (6.2)].
5 Advertencias y precauciones:
5.1 Diarrea del viajero no causada por Escherichia coli NORMIX no ha demostrado ser eficaz en pacientes con diarrea complicada con fiebre y/o sangre en las heces o diarrea debida a otros agentes patógenos diferentes a Escherichia coli. Suspenda NORMIX si los síntomas de la diarrea empeoran o persisten por más de 24-48 horas y se deberá considerar la terapia antibiótica alternativa. NORMIX no es eficaz en casos de diarrea del viajero por Campylobacter jejuni. No se ha compromado la eficacia de NORMIX en la diarrea del viajero causada por Shigella spp. y Salmonella spp. NORMIX no debe utilizarse en pacientes en los cuales se puede sospechar que Campylobacter jejuni, Shigella spp., o Salmonella spp. son los agentes patógenos causales.
5.2 Diarrea asociada a Clostridium difficile La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) se ha reportado con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo NORMIX, y puede variar en severidad desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon lo que puede conducir a la proliferación de C. difficile.
C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de la DACD. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxicidad ocasionan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. Se deberá considerar DACD en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Se requiere de una minuciosa historia clínica médica, ya que se ha informado que la DACD puede ocurrir incluso después que han pasado más de dos meses desde la administración de los agentes antibacterianos. Si se sospecha o confirma la DACD, es posible que deba discontinuarse el uso concurrente de antibióticos no enfocados contra C. difficile. Se deberá instituir el manejo apropiado con fluidos y electrolitos, suplementación proteica, el tratamiento antibiótico de C. difficile, y la evaluación quirúrgica según lo clínicamente indicado.
5.3 Desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos Es poco probable que recetar NORMIX para la diarrea del viajero en la ausencia de demostración o sospecha sólida de una infección bacteriana o para una indicación profiláctica proporcione un beneficio para el paciente y aumenta el riesgo del desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.
5.4 Insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C)
Existe una exposición sistémica aumentada en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los estudios de toxicidad en animales no han logrado las exposiciones sistémicas que se observaron en pacientes con insuficiencia hepática grave. Los ensayos clínicos fueron restringidos a los pacientes con puntuaciones Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar NORMIX a pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) [ver Uso en poblaciones específicas (8.7), Toxicología no clínica (13,2) y Estudios clínicos (14.2)].
6 REACCIONES ADVERSAS :
6.1 Experiencia procedente de los estudios clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Diarrea del Viajero: La seguridad de NORMIX 200 mg tres veces al día se evaluó en pacientes con diarrea del viajero, compuesta por 320 pacientes en dos ensayos clínicos controlados con placebo, en los cuales un 95% de los pacientes recibió tres o cuatro días de tratamiento con NORMIX. La población estudiada tenía una edad media de 31,3 (18-79) años de los cuales aproximadamente el 3% tenia e»65 años de edad, el 53% eran varones y el 84% eran blancos, 11% eran hispanos. Las discontinuaciones debidas a reacciones adversas se presentaron en el 0,4% de los pacientes. Las reacciones adversas que llevaron a la discontinuación fueron pérdida del sentido del gusto, disentería, disminución de peso, anorexia, náuseas y la irrigación del conducto nasal.
Todas las reacciones adversas para NORMIX 200 mg tres veces al día que se produjeron con una frecuencia e» 2% en los dos ensayos clínicos controlados con placebo combinados se proporcionan en la Tabla 1. (Estas incluyen las reacciones adversas que pueden ser atribuibles a la enfermedad subyacente.)
Tabla 1. Todas las reacciones adversas con una incidencia e»2% entre los pacientes que recibieron comprimidos de 200 mg de NORMIX, tres veces al día, en estudios controlados con placebo
Las siguientes reacciones adversas, presentadas por sistema corporal, también se han reportado en <2% de los pacientes que tomaron NORMIX en los dos ensayos clínicos controlados con placebo, donde se administró el comprimido de 200 mg tres veces al día para la diarrea del viajero. Lo siguiente incluye las reacciones adversas, independientemente de la relación causal con la exposición al fármaco.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Linfocitosis, monocitosis, neutropenia
Trastornos del oído y del laberinto: Dolor de oído, mareos, zumbido de oídos
Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal, diarrea NOS, sequedad de garganta, alteración fecal NOS, trastorno gingival NOS, hernia inguinal NOS, labios secos, molestias estomacales
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor en el pecho, fatiga, malestar, dolor NOS, debilidad
Infecciones e infestaciones: Disentería NOS, infección de las vías respiratorias NOS, infección de las vías respiratorias superiores NOS
Lesiones y envenenamiento: Quemadura del sol
Exploraciones complementarias: Niveles aumentados de aspartato aminotransferasa, sangre en las heces, sangre en la orina, disminución del peso
Trastornos metabólicos y nutricionales: Anorexia, deshidratación
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: Artralgia, espasmos musculares, mialgia, dolor de cuello
Trastornos del sistema nervioso: Sueños anormales, mareos, migraña NOS, síncope, pérdida del gusto
Trastornos psiquiátricos: Insomnio
Trastornos renales y urinarios: Coluria, disuria, hematuria, poliuria, proteinuria, frecuencia urinaria
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea NOS, irritación del conducto nasal, rinofaringitis, faringitis, dolor faringolaríngeo, rinitis NOS, rinorrea
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Piel pegajosa, erupción cutánea NOS, aumento de la sudoración
Trastornos vasculares: Sofocos NOS
6.2 Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante uso de NORMIX después de la aprobación. Debido a que estas reacciones se notifican voluntariamente procedentes de una población de tamaño desconocido, no se pueden realizar estimaciones de frecuencia. Estas reacciones han sido elegidas para su inclusión ya sea debido a su gravedad, la frecuencia de notificación o una conexión causal con NORMIX.
Infecciones e infestaciones: Se han informado casos de colitis por C. difficile [ver Advertencias y precauciones (5.2)].
General: Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo dermatitis exfoliativa, erupción, edema angioneurótico (hinchazón de la cara y la lengua y dificultad para tragar), urticaria, enrojecimiento, prurito y anafilaxia. Estos eventos se produjeron tan precozmente como a los 15 minutos de la administración del fármaco.
7 Interacciones medicamentosas.Los estudios in vitro han demostrado que la rifaximina no inhibió lass isoenzimas 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 del citocromo P450 y CYP3A4 a concentraciones que variaron entre 2 a 200 ng/mL [ver Farmacología clínica (12.3)]. No se espera que rifaximina inhiba estas enzimas en el uso clínico.
Un estudio in vitro ha sugerido que la rifaximina induce CYP3A4 [ver Farmacología Clínica (12.3)]. Sin embargo, en pacientes con función hepática normal, no se espera que la rifaximina al régimen posológico recomendado induzca el CYP3A4. Se desconoce si la rifaximina puede tener un efecto significativo sobre la farmacocinética de sustratos del CYP3A4 concomitante en pacientes con función hepática reducida que tienen concentraciones elevadas de la rifaximina.
Un estudio in vitro sugirió que la rifaximina es un sustrato de la P-glicoproteína. Se desconoce si los medicamentos concomitantes que inhiben la glucoproteína P pueden aumentar la exposición sistémica de rifaximina [ver Farmacología Clínica (12.3)].
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
Categoría de embarazo C
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La rifaximina ha demostrado ser teratogénica en ratas y conejos a las dosis que causaron toxicidad materna.
NORMIX comprimidos debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. La administración de rifaximina a ratas y conejas preñadas a niveles de dosis que ocasionaron una reducción de la ganancia de peso dio lugar a malformaciones oculares, tanto en fetos de rata como de conejo. Se observaron malformaciones adicionales en fetos de conejos que incluyeron paladar hendido, escoliosis lumbar, braquignacia, defecto del tabique interventricular, y atrio aumentado. Se observaron malformaciones fetales en ratas en un estudio de ratas preñadas que recibieron una dosis alta que resultó en 16 veces la dosis terapéutica a los pacientes con diarrea o 1 vez la dosis terapéutica a los pacientes con encefalopatía hepática (basado en comparaciones de ABC plasmática). Se observaron malformaciones en fetos de conejo de conejas preñadas a las que se les administraron dosis altas y medias que resultaron en una o dos veces la dosis terapéutica a los pacientes con diarrea o inferiores a 0,1 veces la dosis en pacientes con encefalopatía hepática, en base a comparaciones del ABC plasmático.
No se observaron efectos sobre el desarrollo post-natal en crías de rata de las ratas hembras embarazadas/lactantes tratadas durante el período de gestación hasta después del Día 20 después del parto a la dosis más alta que se tradujo en aproximadamente 16 veces la dosis terapéutica humana para la diarrea del viajero (en base a las ABC) o aproximadamente 1 vez el ABC derivado de las dosis terapéuticas a los pacientes con encefalopatía hepática.
8.3 Madres en período de lactancia: No se sabe si la rifaximina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y al potencial de reacciones adversas en los lactantes debido a NORMIX, se debe decidir si interrumpir la lactancia o discontinuar el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
8.4 Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y eficacia de NORMIX 200 mg en pacientes pediátricos con diarrea del viajero menores de 12 años de edad.
8.5 Uso geriátrico: Los estudios clínicos con 200 mg de rifaximina para la diarrea del viajero no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a lo observado en personas más jóvenes.
8.6 Insuficiencia renal No se ha estudiado la farmacocinética de la rifaximina en pacientes con insuficiencia renal.
8.7 Insufiencia hepática: No se recomienda ajustar la dosis ya que la rifaximina probablemente actúa a nivel local. Sin embargo, se debe tener cautela al administrar NORMIX a pacientes con insuficiencia hepática severa [ver Advertencias y Precauciones (5.4), Farmacología clínica (12.3), Toxicología no clínica (13.2), y Estudios clínicos (14.2)].
16 PRESENTACIÓN/ ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN: El comprimido de 200 mg es un comprimido de color rosa, redondo, biconvexo con la inscripción «Sx» en una cara. Está disponible en las siguientes presentaciones:
• NDC 65649-301-03, frascos de 30 comprimidos
• NDC 65649-301-41, frascos de 100 comprimidos
• NDC 65649-301-05, caja de 100 comprimidos, dosis unitaria
17 INFORMACIÓN PARA ASESORAR AL PACIENTE. 17.1 Diarrea persistente: Para aquellos pacientes que reciben tratamiento para la diarrea del viajero, suspenda NORMIX si la diarrea persiste por más de 24-48 horas o empeora. Aconseje al paciente que busque atención médica para la fiebre y/o sangre en las heces [ver Advertencias y precauciones (5.1)].
17.2 Diarrea asociada a Clostridium difficile: La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) se ha reportado con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo NORMIX, y puede variar en severidad de diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con antibióticos altera la flora normal del colon lo que puede conducir a la proliferación de C. difficile. Los pacientes pueden desarrollar deposiciones acuosas y sanguinolentas (con o sin cólicos estomacales y fiebre), incluso tan tarde como dos o más meses después de haber tomado la última dosis del antibiótico. Si la diarrea se produce después de la terapia o no mejora o empeora durante el tratamiento, aconseje a los pacientes que contacten un médico tan pronto como sea posible [ver Advertencias y precauciones (5.4)].
17.3 Administración de Alimentos: Informe a los pacientes que NORMIX se puede tomar con o sin alimentos.
17.4 Resistencia antibacteriana: Indique a los pacientes que los fármacos antibacterianos incluyendo NORMIX sólo deben usarse para tratar infecciones bacterianas. No se deben usar para tratar infecciones virales (por ejemplo, el resfriado común). Cuando NORMIX se prescribe para tratar una infección bacteriana, se debe indicar a los pacientes que si bien es común sentirse mejor al inicio del curso de la terapia, el medicamento se debe tomar exactamente como se indica. Omitir las dosis o no completar el ciclo completo de terapia puede (1) disminuir la eficacia del tratamiento inmediato y (2) aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no se puedan tratar con NORMIX u otros medicamentos antibacterianos en el futuro.
17.5 Insuficiencia hepática severa: Se debe informar a los pacientes que en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) se presenta un aumento en la exposición sistémica a NORMIX
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