FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

KEPPRA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN 100 mg/mL

Levetiracetam

NOMBRE DEL PRODUCTO

KEPPRA concentrado para solución para infusión 100 mg/mL

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Concentrado para solución para infusión: cada mL contiene 100 mg de levetiracetam.

Cada vial de 5 mL de KEPPRA concentrado para solución para infusión contiene:

Levetiracetam 500 mg

Excipientes (acetato de sodio trihidrato, cloruro de sodio, agua para inyectables, ácido acético glacial para ajustar pH a 5,5) c.s.

FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para infusión

El concentrado para solución para infusión de Levetiracetam 100 mg/mL es una solución transparente, incolora, estéril.

Información Clínica

Indicaciones

KEPPRA está indicado como monoterapia, en el tratamiento de las crisis convulsivas de inicio parcial, con o sin generalización secundaria; en adultos y adolescentes mayores de 16 años con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

KEPPRA está indicado  como terapia concomitante:

?   En el tratamiento de la crisis de inicio parcial  con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños mayores de 4 años con epilepsia.

?   En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.

?   En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia Generalizada Idiopática.

Levetiracetam concentrado es una alternativa para pacientes en los que no es factible temporalmente la administración oral.

Dosis y Administración

La terapia con levetiracetam puede ser iniciada con administración intravenosa u oral.  La conversión de la administración oral a la intravenosa y viceversa se puede realizar directamente sin ajustes. Se deben mantener la dosis diaria total y la frecuencia de administración.

Levetiracetamconcentrado es para uso intravenoso solamente y la dosis recomendada se debe diluir en al menos 100 mL de un diluyente compatible y administrarla por vía intravenosa en forma de infusión intravenosa de 15 minutos. (Véase la Sección de Incompatibilidades en el Uso y Manejo)

No hay experiencia con la administración de levetiracetam intravenoso por periodos mayores a 4 días.

El concentrado de levetiracetam es una alternativa para pacientes (adultos y niños desde 4 años de edad) cuando la administración oral no es factible temporalmente.

Vía de Administración

KEPPRA 100 mg/mL, concentrado para solución para infusión.

Para uso intravenoso.

Adultos

Monoterapia

Adultos y adolescentes desde 16 años de edad

La dosis de inicio recomendada es 250 mg dos veces al día que se debe aumentar hasta una dosis terapéutica inicial de 500 mg dos veces al día después de 2 semanas.  La dosis puede aumentarse adicionalmente en 250 mg dos veces al día cada dos semanas dependiendo de la respuesta clínica.  La dosis máxima es 1.500 mg dos veces al día.

Terapia complementaria

Adultos (≥18 años) y adolescentes (12 a 17 años) con peso de 50 kg o más

La dosis terapéutica inicial es 500 mg/día dos veces al día.  Esta dosis se puede iniciar el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad  la dosis diaria se puede aumentar hasta 1.500 mg dos veces al día.  Los cambios en la dosis se pueden realizar en incrementos o reducciones de 500 mg dos veces por día cada dos a cuatro semanas.

Niños

El médico debe prescribir  la forma farmacéutica  y concentración más apropiada de acuerdo  con el peso  y la dosis.

La seguridad y eficacia del concentrado de levetiracetam para solución para infusión en lactantes y niños menores de 4 años de edad han no han sido establecidas.

Monoterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia como monoterapia en niños y adolescentes menores de 16 años.

No hay datos disponibles.

Terapia complementaria en niños entre los 4 y los 11 años de edad y adolescentes (de 12 a 17 años) con un peso inferior a 50 kg

La dosis terapéutica inicial es de 10 mg/kg dos veces al día.

En función de la respuesta clínica y de la tolerabilidad, se puede aumentar la dosis  hasta los 30 mg/kg dos veces al día. Los cambios de dosis no deberían exceder de aumentos/reducciones de 10 mg/kg dos veces al día cada dos semanas. Se debe utilizar la menor dosis eficaz.

La dosificación en niños con un peso de 50 kg o superior es la misma que en adultos.

Posología recomendada para niños y adolescentes:

⁽¹⁾ Preferiblemente los niños de 25 kg o menos deben empezar el tratamiento con solución oral de levetiracetam 100 mg/mL

⁽²⁾ La posología en niños y adolescentes de 50 kg o más es la misma que en los adultos.

Uso en niños de edad  inferior a los 4 años

KEPPRA^®concentrado para solución para infusión 100 mg/mL no está recomendado para uso en niños menores de 4 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada

Ancianos Se recomienda ajustar la dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida.

Insuficiencia renal

La dosis diaria debe ser individual dependiendo de la función renal (Véase la Sección de Advertencias y Precauciones).

Para pacientes adultos, referirse a la siguiente tabla y ajustar la dosis indicada. Para usar esta tabla de dosificación, es necesaria una estimación del clearance de creatinina en mL/min (CLcr). El CLcr en mL/min puede ser estimado a partir de la determinación de la creatinina sérica (mg/dL), para adultos y adolescentes que pesan 50 kg o más,  a partir de la siguiente fórmula.

                                 (140-edad (años)) x peso (Kg.)

CLcr (mL/min)=   --------------------------------------------     (x 0,85 para mujeres)

                                72 x creatinina sérica (mg/dL)

Entonces se ajusta el CLcr para el área  de la superficie corporal (ASC) como sigue:

                                                       CLcr (mL/min)

CLcr (mL/min/1,73 m²)=   --------------------------------------------     (x  1,73)

                                                        ASC del sujeto (m²)

Ajuste de dosis para pacientes adultos y adolescentes que pesan más de 50 kgcon insuficiencia renal

__________________________________________________________________

Grupo                            Clearance de creatinina                    Dosis y frecuencia

                                        (mL/min/1,73 m²)

__________________________________________________________________

Normal                                > 80                                 500 a 1500 mg  dos veces al día

Leve                                   50- 79                               500 a 1000 mg dos veces al día

Moderada                           30- 49                               250 a 750 mg dos veces al día

Severa                                 < 30                                 250 a 500 mg dos veces al día

Pacientes con

Nefropatía terminal

sometidos adiálisis ⁽¹⁾     -------                                       500 a 1000 mg una vez al día ⁽²⁾          

__________________________________________________________________

^{(1)      Una dosis de carga de 750 mg es recomendada en el primer día de tratamiento con levetiracetam.}

^{(2)      Seguido de la diálisis, una dosis de 250 a 500 mg es recomendada.}

Para niños con insuficiencia renal, la dosis de Levetiracetam necesita ser ajustada en base a la función renal, ya que la depuración de levetiracetam está relacionada con la función renal.

Esta recomendación está basada en un estudio en pacientes adultos con insuficiencia renal.

El CLcr en mL/min/1,73 m² puede estimarse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dL) utilizando la siguiente fórmula para adolescentes jóvenes y niños (fórmula Schwartz):

                                                 Talla (cm) x ks

CLcr (mL/min/1,73 m²)= ---------------------------------------

                                              Creatinina Sérica (mg/dL)

ks= 0,55 en Niños menores de 13 años y en adolescentes mujeres; ks= 0,7 en adolescentes hombres.

Ajuste de dosis para pacientes lactantes, niños y adolescentes que pesan menos de 50 kg con función renal alterada.

^{(1)      Se recomienda una dosis de carga de 15 mg/kg durante el primer día de tratamiento con levetiracetam.}

^{(2)       Se recomienda una dosis suplementaria de 5 a 10 mg/kg luego de la diálisis.}

INSUFICIENCIA HepáticA

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepáticasevera, el clearance de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal, por lo tanto, una reducción de 50% de la dosis de mantenimiento se recomienda cuando el clearance de creatinina es 2.

Contraindicaciones

Reacciones de hipersensibilidad al Levetiracetam o a otros derivados de los pirrolidonas o a alguno de sus excipientes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Discontinuación

De acuerdo con la práctica clínica, si levetiracetam es discontinuado se recomienda disminuirlo gradualmente. (Por ejemplo en adultos y adolescentes de 50 Kg  de peso o más: reducciones de 500 mg dos veces al día cada 2 a 4 semanas; en los niños y adolescentes que pesen menos de 50 kg: la disminución de la dosis no debe exceder los 10 mg/kg dos veces al día cada 2 semanas).

Insuficiencia renal o hepático

La administración de KEPPRAa pacientes con insuficiencia renal pueden requerir ajuste en sus dosis. En pacientes con función hepática severamente deteriorada, el cálculo de la función renal es recomendado antes de la selección de dosis (Véase la Sección de Dosis y Administración).

Depresión y/o ideación suicida

Se han notificado casos de suicidio, intento de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de depresión y/o pensamientos o comportamientos suicidas debiendo considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos suicidas.

Población pediátrica

Los datos disponibles en niños no sugieren efecto en el crecimiento ni en la pubertad. No obstante, siguen sin conocerse los efectos a largo plazo sobre el aprendizaje, inteligencia, crecimiento, función endócrina, pubertad y fertilidad en niños.

La seguridad y eficacia de levetiracetam no han sido evaluadas a fondo en lactantes con epilepsia de menos de 1 año de edad. Sólo 35 lactantes de menos de 1 año con convulsiones de inicio parcial han sido expuestos en estudios clínicos, de los cuales sólo 13 tenían < 6 meses de edad.

Excipientes

Concentrado para Solución para infusión

El concentrado para solución para infusión de levetiracetam 100 mg/mL contiene 2,5 mmol (o 57 mg) de sodio por dosis individual máxima (0,83 mmol (o 19 mg) de sodio por vial). Debe ser tomado en consideración por los pacientes con una dieta controlada en sodio.

Interacciones

Medicamentos antiepilépticos

Datos pre-marketing de estudios clínicos  indican que KEPPRAno influye en las concentraciones séricas de otros fármacos antiepilépticos como fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona; y que estos medicamentos antiepilépticos no influyen en  la farmacocinética de KEPPRA.

Al igual que en los adultos, no hay evidencia de interacciones clínicamente significativas entre productos medicinales en pacientes pediátricos que recibieron hasta 60 mg/kg/día de levetiracetam.

Un estudio retrospectivo de las interacciones farmacocinéticas en niños y adolescentes con epilepsia (4 a 17 años) confirma que la terapia combinada con levetiracetam administrado por vía oral no influencia las concentraciones séricas en estado de equilibrio de carbamazepina y valproato. Sin embargo, los datos sugieren  un aumento de un 20% en el clearance de levetiracetam en niños que toman fármacos antiepilépticos que sean inductores enzimáticos. El ajuste de la dosis no es requerida.

Probenecid

Con Probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción  tubular renal, se ha demostrado que inhibe el clearance renal del metabolito primario pero no del levetiracetam. Sin embargo, la concentración de este metabolito permanece baja. Es esperable que otros productos medicinales que son excretados por secreción activa tubular también pudieran disminuir el clearance renal del metabolito. El efecto del levetiracetam sobre el  probenecid no ha sido estudiado y el efecto del levetiracetam en otros productos secretados activamente como por ejemplo AINES, sulfonamidas y metotrexato, son desconocidos.

Anticonceptivos orales, digoxina y warfarina

Dosis diarias de 1.000 mg de Levetiracetam no influencian la farmacocinética  de anticonceptivos orales, (etinil-estradiol y levonorgestrel); los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona) no fueron modificados. Dosis diarias de 2000 mg de Levetiracetam no influencian la farmacocinética de la digoxina y la warfarina; el tiempo de protrombina no fue modificado. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no influencian la farmacocinética del levetiracetam.

Antiácidos

No hay datos disponibles acerca de la influencia de los antiácidos sobre la absorción de levetiracetam.

Alimentos y alcohol

El grado de absorción de levetiracetam no se vio alterado por los alimentos, pero la tasa de absorción se redujo ligeramente.

No hay datos disponibles sobre la interacción del levetiracetam con el alcohol.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Fertilidad

No se detectó un impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, el riesgo potencial para los humanos se desconoce.

Embarazo

Levetiracetam no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad reproductiva que puedan tener hijos que no utilicen anticonceptivos a menos que sea claramente necesario.

No hay datos suficientes sobre el uso de levetiracetamen mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, los cambios fisiológicos durante el embarazo pueden afectar las concentraciones de levetiracetam. Se ha observado disminución de las concentraciones plasmáticas de levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer  trimestre (hasta el 60% de la concentración inicial antes del embarazo).

Debe asegurarse un control clínico adecuado de la mujer embarazada tratada con levetiracetam.

La discontinuación del tratamiento antiepiléptico puede resultar en una exacerbación de la enfermedad lo que puede resultar perjudicial para la madre y el feto.

Lactancia

El Levetiracetam es excretado en la leche materna humana. Por lo tanto, el amamantamiento no es recomendable si la madre está recibiendo levetiracetam. Sin embargo, si durante el período de lactancia  es necesario el tratamiento  con levetiracetam, debe considerarse la relación  beneficio/riesgo del tratamiento teniéndose en cuenta la importancia de la lactancia natural.

Capacidad de realizar tareas que requieren de habilidades de juicio, motoras o cognitivas

No se han efectuado estudios sobre los efectos en la habilidad para manejar y usar máquinas.

Dada la sensibilidad individual, algunos pacientes pueden experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados con el sistema nervioso central, especialmente al inicio del tratamiento o seguido del aumento de dosis. Por ende, se debe tener precaución en aquellos pacientes que realizan trabajos demandantes, como por ejemplo, personas que manejan vehículos u operan maquinarias. Se recomienda a los individuos tratados no operar con máquinas hasta que se establezca que su habilidad con ellas no se ve afectada.

Reacciones Adversas

Datos de Ensayos Clínicos y Datos Post-Comercialización

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de eventos adversos que se muestra más abajo se basa en el análisis del conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3.416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en los correspondientes ensayos de extensión abierta, así como con la experiencia postcomercialización.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron:

Nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareos. El perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad (adultos y pacientes pediátricos) y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia.

Las reacciones adversas están ordenadas bajo los encabezados de frecuencia usando la siguiente convención:

Muy común ≥1/10

Común ≥1/100 a <1/10

Poco común ≥1/1.000 a <1/100

Rara ≥1/10.000 a <1/1.000

Muy rara <1/10.000

Desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Muy común:nasofaringitis

Rara: infección

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco común: trombocitopenia, leucopenia

Rara: pancitopenia, neutropenia, agranulositosis.

Trastornos del sistema inmune

Rara: reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por sus siglas en inglés)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Común: anorexia

Poco común: peso disminuido, aumento de peso.

Rara: hiponatremia

Trastornos psiquiátricos

Común: depresión, hostilidad/agresión, ansiedad, insomnio, nerviosismo/irritabilidad

Poco común:intento de suicidio, ideación suicida, trastorno psicótico, comportamiento anormal, alucinación, reacción de ira, estado confusional, ataque de pánico, labilidad afectiva/cambios del estado de ánimo, agitación

Rara: suicidio consumado, trastorno de la personalidad, pensamiento anormal

Trastornos del sistema nervioso

Muy común: somnolencia, cefalea

Común: convulsión, trastorno del equilibrio, mareo, letargo, temblor

Poco común: amnesia, alteración de la memoria, coordinación anormal/ataxia, parestesia, alteración de la atención

Rara:coreoatetosis, discinesia, hiperquinesia

Trastornos oculares

Poco común: diplopía, visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto

Común: vértigo

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Común: tos                   

Trastornos gastrointestinales

Común: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, vómito, náusea

Rara: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Poco común:Prueba anormal de función hepática

Rara: Insuficiencia hepática, hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Común: erupción

Poco común: alopecia, eczema, prurito,

Rara: necrolisis epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco común: debilidad muscular, mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Común: astenia/fatiga

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Poco común: lesión

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El riesgo de anorexia es mayor cuando topiramato es co-administrado con levetiracetam. En algunos casos de alopecia, se observó la recuperación cuando se descontinuó levetiracetam.

Se identificó supresión de médula ósea en algunos de los casos de pancitopenia.

Población pediátrica

En pacientes de 1 mes a menos de 4 años de edad, un total de 190 pacientes habían sido tratados con levetiracetam en estudios comparativos con placebo y sin anonimato. Sesenta de estos pacientes se trataron con levetiracetam en estudios comparativos con placebo.

En pacientes de 4- 16 años de edad, un total de 645 pacientes han sido tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con  placebo y de extensión abierta. 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo. En ambos rangos de edad pediátricos, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización del uso de levetiracetam. El perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia. Los resultados de seguridad de los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes pediátricos coincidieron con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las reacciones adversas psiquiátricas y de comportamiento, las cuales fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años de edad, vómitos (muy comunes, 11,2%), agitación (común, 3,4%), cambios de humor (común, 2,1%), inestabilidad emocional (común, 1,7%), agresividad (común, 8,2%), comportamiento anormal (común, 5,6%) y letargo (común, 3,9%) fueron notificados más frecuentemente que otros rangos de edad o que en el perfil de seguridad global. En lactantes y niños de 1 mes a menos de 4 años de edad, irritabilidad (muy común, 11,7%) y coordinación anormal (común, 3,3%) fueron notificados más frecuentemente que en otros grupos de edad o que en el perfil de seguridad global. Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego controlado con placebo con diseño de no-inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de KEPPRAen niños de 4 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial. Se concluyó que KEPPRAno era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntación en la escala “Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” desde el inicio en la población por protocolo. Los resultados relacionados con la función emocional y el comportamiento, medidos de forma estandarizada y sistemática usando un instrumento validado (cuestionario CBCL de Achenbach), indicaron un empeoramiento del comportamiento agresivo en los pacientes tratados con KEPPRA. Sin embargo, los sujetos que tomaron KEPPRAen el ensayo de seguimiento a largo plazo, abierto, no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su función emocional y comportamiento; en concreto, las medidas del comportamiento agresivo no empeoraron con respecto al inicio. 

Sobredosis

Síntomas y signos

Somnolencia, agitación, agresión, disminución del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma fueron observados con la sobredosis por KEPPRA.

Tratamiento

Después de una sobredosis aguda, el estómago puede vaciarse mediante la inducción de emesis. No existe antídoto específico para el Levetiracetam. El tratamiento de la sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficiencia de la extracción mediante diálisis es del 60% para el Levetiracetam y de un 74% para el metabolito primario.

Farmacología Clínica

Farmacodinamia

Grupo fármaco-terapéutico: antiepilépticos, code ATC: N03AX14.

Mecanismo de acción

El principio activo, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidina acetamida), no relacionado químicamente con los principios activos de los antiepilépticos existentes. El mecanismo de acción del Levetiracetam aún no se encuentra muy claro pero al parecer su mecanismo de acción es distinto al de los otros medicamentos antiepilépticos. Los experimentos in-vitro e in-vivo sugieren que no afecta al normal funcionamiento celular ni a la neurotransmisión.

Estudios in-vitro muestran que el Levetiracetam afecta los niveles de Ca²⁺­  a nivel intraneuronal mediante inhibición parcial de los canales de Ca²⁺­ de tipo N y mediante una reducción de la liberación  de Ca²⁺­ de las reservas intraneuronales. Además, revierte parcialmente la reducción de las corrientes dependientes de GABA, y de glicina inducida por el zinc y los b-carbonilos. Además, un estudio in-vitro del Levetiracetam muestra que éste se une a un punto específico del tejido cerebral del roedor. Este sitio específico es la proteína 2A de las vesículas sinápticas, la cual se cree que está involucrada  en la fusión vesicular  y la exocitosis del  neurotransmisor. El levetiracetam y sus análogos relacionados muestran un orden en ranking de afinidad por la unión a la proteína 2A de las vesículas sinápticas que se correlaciona con la potencia de protección contra las crisis de epilepsia. Esto sugiere que la interacción entre el Levetiracetam y la proteína 2A  de la vesícula sináptica contribuye al mecanismo de acción antiepiléptico del producto medicinal.

Efectos farmacodinámicos

El Levetiracetam induce protección sobre las crisis convulsivas en un amplio rango de modelos animales de convulsiones generalizadas parciales y primarias sin tener  un efecto pro convulsivante. El metabolito primario es inactivo.

En humanos, la actividad en ambas condiciones epilepsia parcial y generalizada (descargas epilépticas/ respuesta fotoparoxística) han confirmado el amplio espectro del perfil farmacológico preclínico.

Farmacocinética

Levetiracetam es un  compuesto altamente soluble y permeable. El perfil farmacocinético es lineal y con poca variabilidad intra e interindividual. No hay modificación del clearance luego de repetidas administraciones. El perfil farmacocinético independiente del tiempo de levetiracetam también fue confirmado después de una infusión de 1.500 mg por vía intravenosa durante 4 días con dosificación dos veces al día.

No hay evidencia de variabilidad relevante de género, raza o ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparado en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Dada su absorción completa y lineal, los niveles plasmáticos  se pueden predecir mediante dosis oral expresado en mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, no hay necesidad de monitorear los niveles plasmáticos del levetiracetam.

Se ha demostrado que existe una correlación significativa entre la  concentración en saliva y el nivel plasmático del levetiracetam en adultos y niños (la relación  saliva / plasma van de 1 a 1,7 en comprimidos orales y después de 4 horas de la administración de la solución oral).

El perfil farmacocinético ha sido caracterizado después de la administración oral. Una sola dosis de 1.500 mg de levetiracetam diluido en 100 mL de un diluyente compatible e  infundido intravenosamente durante 15 minutos es bioequivalente a 1.500 mg de levetiracetam por ingesta oral, tomado como tres comprimidos de 500 mg.

Se evaluó la administración intravenosa de dosis hasta de 4000 mg diluidos en 100 mL de cloruro de sodio al 0,9 % infundido durante 15 minutos y en dosis hasta de 2500 mg diluidos en 100 mL de cloruro de sodio al 0,9 % infundido durante 5 minutos. La farmacocinética y perfiles de seguridad no identificaron alguna inquietud de seguridad.

Absorción

El Levetiracetam es absorbido rápidamente luego de su administración oral. La biodisponibilidad  absoluta de la forma oral es cercana al 100%.

La concentración máxima a nivel plasmática (C_máx) se alcanzan 1,3 horas luego de su administración. La concentración al estado estacionario se alcanza 2 días después de su administración dos veces al día.

El peak de concentración (C_máx ) es de 31 a 43 mg/mL seguido de una dosis única de 1.000 mg, ó 1.000 mg  repetido dos veces al día, respectivamente.

La absorción es dosis independiente y no se ve afectada por los alimentos.

Distribución

No hay estudios de distribución en tejidos  humanos.

Ni levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a  las proteínas del plasma (<10%).

El volumen de distribución del levetiracetam es aproximadamente 0,5 a 0,7 L/kg, un valor cercano al volumen total de agua del cuerpo.

La concentración máxima en plasma (C_max) observada en 17 sujetos después de una sola dosis intravenosa de 1.500 mg infundida durante 15 minutos fue de 51 ± 19 μg/mL (media aritmética ± desviación estándar).

Metabolismo

Levetiracetam no es metabolizado extensamente en humanos. La vía  metabólica principal (24% de la dosis) es mediante la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no tiene soporte en el  sistema citocromo P₄₅₀ presente en el hígado. La hidrólisis del grupo acetamida es medible en varios tejidos del cuerpo incluido las células sanguíneas. El metabolito ucb LO57 es farmacológicamente inactivo.

Otros dos metabolitos menores también fueron identificados. Uno se obtuvo por hidroxilación del anillo de pirrolidona (1,6% de la dosis), y el otro mediante la apertura del anillo de pirrolidona (0,9% de la dosis).

Otros componentes sin identificar corresponden  solo al 0,6% de la dosis.

No se observó interconversión de ningún enantiómero del levetiracetam o su metabolito primario en la experiencia in-vivo.

Los estudios in vitro han demostrado que levetiracetam y su metabolito principal  no inhiben  las isoformas  principales del citocromo P450 hepático humano (CYP3A4, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP1A2), la  enzima glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) ni la actividad  de la epóxido hidrolasa.

Además, levetiracetam no afecta la glucuronidación in vitro del ácido valproico.

En cultivos de hepatocitos humanos, levetiracetam tuvo poco o ningún efecto sobre  el CYP1A2, SULT1E1 o UGT1A1. Levetiracetam provocó una leve inducción  del CYP2B6 y del CYP3A4. Los datos de interacciones in vitro e in vivo con anticonceptivos orales, digoxina y warfarina indican que no se espera que exista una inducción enzimática significativa in vivo. Por consiguiente, es muy poco probable que levetiracetam interaccione con otras sustancias, o viceversa.

Eliminación

La vida media plasmática en adultos fue de 7±1 hora, la que no varía con la dosis, ruta de administración o administración repetitiva. El promedio total del clearance corporal  es de 0,96 mL/min/kg.

La mayor vía de excreción es la  urinaria, alcanzando una media del 95% de la dosis (aproximadamente un 93% de la dosis se excreta dentro de las primeras 48 horas). La excreción vía fecal es aproximadamente un 0,3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del Levetiracetam ocurre en  un 66% y de su metabolito primario en un 24% de la dosis, durante las primeras 48 horas.

El clearance renal del levetiracetam y del ucb LO57 es de 0,6 y de 4,2 mL/min./kg respectivamente, indicando que el levetiracetam es excretado mediante filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y el metabolito primario también es excretado por secreción activa tubular junto con filtración glomerular.

La eliminación del levetiracetam se correlaciona con el clearance de creatinina.

Poblaciones especiales de pacientes

Niños (4 a 12 años)

Siguiendo la administración de una dosis oral (20 mg/kg) en niños epilépticos (6 a 12 años), la vida media del Levetiracetam fue de 6 horas. El ajuste del peso corporal del clearance fue aproximadamente de un 30% más en niños que en adultos.

Siguiendo repetidas dosis orales (20 a 60 mg/kg/día) a niños epilépticos (4 a 12 años), el Levetiracetam es absorbido rápidamente. El peak de la concentración en el plasma se observó de 0,5 a 1 hora después de la dosis. Se observó un comportamiento lineal de la droga. La vida media es de aproximadamente 5 horas. El clearance corporal aparente fue de 1,1 mL/min/kg.

Ancianos

En los ancianos, la vida media aumenta en cerca del 40% (10 a 11 horas). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Insuficiencia renal

El clearance renal aparente corporal de ambos, el levetiracetam y su metabolito primario  se correlaciona con el clearance de creatinina. Por esto, se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de levetiracetam, basado en el clearance de creatinina en pacientes con insuficiencia  renal moderada y severa.

En la fase terminal de falla renal, en sujetos  anúricos, la vida media del fármaco fue aproximadamente de 25 a 3,1 horas en periodos interdiálisis e intradiálisis, respectivamente.

La fracción que se removió del Levetiracetam durante una sesión  de diálisis de 4 horas fue de 51%.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve y moderada, no hubo una modificación relevante del clearance de Levetiracetam. En la mayoría de los sujetos con insuficiencia hepática severa el clearance de Levetiracetam se redujo en más de un 50% debido a la insuficiencia renal concomitante.

Estudios Clínicos

No relevantes para este producto.

Información no clínica

Los datos no clínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos según estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad o potencial carcinogénico. Efectos adversos no observados en los estudios clínicos pero sí vistos en la rata y en menor medida en ratones a nivel de exposición similares a los niveles de exposición humanos, y con posible repercusión en el uso clínico, fueron modificaciones hepáticas, que indican una respuesta adaptativa como por ejemplo un aumento de peso, la hipertrofia centrolobular, infiltración grasa y aumento de las enzimas hepáticas en el plasma.

No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina o el rendimiento reproductivo en ratas a dosis de hasta 1800 mg/kg/día (x 6 la MRHD en base a mg/m² o exposición) en los padres y la generación F1.

Se realizaron dos estudios de desarrollo embriofetal (EFD) en ratas con dosis de 400, 1200 y 3600 mg/kg/día.

Con 3600 mg/kg/día, en  sólo uno de los 2 estudios de EFD, se observó una ligera disminución en el peso fetal asociada con un incremento marginal en las variaciones esqueléticas/anomalías menores. No se observó efecto alguno en la mortalidad embrionaria, ni aumento en la incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel en el que No se Observan Efectos Adversos) fue de 3600 mg/kg/día en ratas preñadas (x 12 la MRHD en mg/m²) y de 1200 mg/kg/día en fetos.

Se realizaron cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos, con dosis de 200, 600, 800, 1200 y 1800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1800 mg/kg/día indujo una toxicidad materna marcada y una disminución del peso fetal asociada con un aumento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovasculares/esqueléticas. El NOAEL fue 2).

Un estudio de desarrollo perinatal y postnatal  fue realizado en ratas, con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1800 mg/kg/día. El NOAEL fue ≥ 1800 mg/kg/día en hembras F0, y para supervivencia, crecimiento y desarrollo de las crías F1 hasta el destete (x 6 la MRHD en mg/m²).

En animales neonatos y   juveniles de ratas y perros se demostró que no hubo efectos adversos en ninguna de las etapas del desarrollo o maduración con dosis de hasta 1800 mg/kg/día (x 6 – 17 la MRHD en mg/m²).

Evaluación de riesgo ambiental (ERA)

El uso de levetiracetam de acuerdo con la información del producto no es probable que resulte en un impacto ambiental inaceptable (véase la Sección de Incompatibilidades y Uso y Manejo).

INFORMACIÓN FARMACÉUTICAS

Lista de excipientes

Acetato de sodio trihidrato, ácido acético glacial, cloruro de sodio, Agua para inyectables.

Fecha de expiración

De acuerdo a lo indicado en el envase.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente después de diluirlo.

Almacenamiento

Consérvese a no más de 30° C y en lugar seco.

Naturaleza y contenido del recipiente

El concentrado para solución para infusión de 100 mg/mL se envasa en viales de vidrio (tipo I) con tapones cubiertos de Teflón y sellados con una tapa flip-off de aluminio/polipropileno.  Los viales se colocan en cajas de 10 viales. Cada vial monodosis contiene 5 mL de concentrado.

Incompatibilidades en el Uso y Manejo

Concentrado para solución para infusión de levetiracetam, 100 mg/mL

La tabla presenta la preparación y administración recomendadas del concentrado de levetiracetam para alcanzar una dosis diaria total de 500 mg, 1000 mg, 2000 mg, o 3000 mg en dos dosis divididas.

Este medicamento es para uso individual únicamente, cualquier solución no utilizada deberá ser desechada.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con los mencionados a continuación.

El concentrado de levetiracetam fue físicamente compatible y químicamente estable cuando se mezcló con los siguientes diluyentes durante al menos 24 horas y cuando se almacenó en bolsas de PVC a una temperatura ambiente controlada de 15-25ºC.

Diluyentes:

• Cloruro de Sodio (0,9%) inyectable

• Solución para inyección de Lactato de Ringer

• Dextrosa al 5% para inyecciones

El medicamento que presenta partículas o decoloración no debe ser utilizado.

El medicamento no utilizado o el material de desecho deberá ser descartado de acuerdo con los requerimientos locales.

Versión: 05

Fecha de la versión: 20 de Diciembre de 2013