FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

ESKALIT^® SR

CARBONATO DE LITIO 450 mg

Comprimidos recubiertos de liberación sostenida

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto de liberación sostenida contiene 450 mg de carbonato de litio.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos de liberación sostenida

INDICACIONES:

ESKALIT^® SR es un comprimido recubierto de liberación sostenida, diseñado para reducir fluctuaciones en los niveles séricos de litio y la probabilidad de reacciones adversas.

Está indicado para el tratamiento de episodios agudos de manía o hipomanía y para la profilaxis del trastorno bipolar recurrente.

DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Adultos: ESKALIT^® SR debe administrarse dos veces por día.

Tratamiento del trastorno bipolar:

Los pacientes deben iniciar el tratamiento con un comprimido o un comprimido y medio dos veces por día. Luego debe ajustarse la dosis para lograr el nivel sérico de litio de 0,8 hasta un máximo de 1,5 mmol/L. La concentración sérica de litio debe medirse luego de cuatro a siete días de tratamiento y luego por lo menos una vez por semana hasta que la dosificación haya permanecido constante durante cuatro semanas. Cuando se hayan controlado los síntomas agudos, deben seguirse las recomendaciones para profilaxis.

Profilaxis: La dosis usual de inicio es de un comprimido dos veces por día. Luego debe ajustarse la dosis hasta mantener un nivel sérico de 0,5 a 1,0 mmol/L. Debe medirse la concentración sérica de litio luego de cuatro a siete días de tratamiento y posteriormente una vez por semana, todas las semanas, hasta que la dosificación se haya mantenido constante durante cuatro semanas. La frecuencia de los controles debe reducirse gradualmente hasta un mínimo de una vez cada dos meses, aunque debe aumentarse luego de cualquier situación en la cual sean posibles cambios en los niveles de litio (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Deben tomarse las muestras de sangre para medir la concentración sérica de litio que debe ser tomada inmediatamente antes del momento de tomar una dosis y con no menos de 12 horas pasada la dosis anterior.

Deben evitarse niveles de más de 2 mmol/L.

Discontinuación planeada de litio:

Se recomienda la discontinuación gradual del litio (durante un período de al menos 2 semanas), ya que puede retrasar la recurrencia de los síntomas subyacentes del paciente.

Discontinuación del litio debido a toxicidad:

Ante el primer signo de toxicidad, el tratamiento debe ser inmediatamente discontinuado (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

Pacientes geriátricos: Usar con precaución. Iniciar con medio comprimido dos veces por día y ajustar los niveles séricos hasta el valor más bajo de los rangos arriba mencionados (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

El efecto profiláctico completo del litio puede no ser evidente por 6 a 12 meses, y el tratamiento debe continuarse durante cualquier recurrencia de la enfermedad.

Niños: No se recomienda el uso en niños menores de 12 años de edad.

CONTRAINDICACIONES

ESKALIT^® SR está contraindicado en los individuos con hipersensibilidad conocida al litio o cualquier otro componente de la formulación (véase la lista de excipientes).

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO

Debido a un aumento en el riesgo de toxicidad ocasionada por la administración de litio, en  general, no se debe administrar litio a pacientes con:

-       Enfermedades renales significativas.

-       Enfermedades cardiovasculares.

-       Hipotiroidismo sin tratamiento.

-       Desequilibrio sódico que conduce a deshidratación.

-       Enfermedad de Addison.

-       Consumo alimenticio bajo en sodio.

Sin embargo, si la indicación psiquiátrica es potencialmente mortal, y si alguno de los pacientes no exhibe respuesta alguna a otras medidas, entonces es posible emprender el tratamiento con litio con extrema cautela.

En estos casos, se debe hospitalizar al paciente y asimismo, deben determinarse diariamente las concentraciones séricas de litio y sodio.

Síndrome de Brugada

El litio es un conocido bloqueador de los canales de sodio cardiacos y puede desenmascarar el síndrome de Brugada.  Por esta razón el litio debería ser evitado en pacientes con Síndrome de Brugada.  Si no hay alternativa terapéutica y se toma la decisión de comenzar con Litio, esto debe hacerse en un ambiente medico controlado con seguimiento de Electrocardiograma al comenzar el tratamiento y periódicamente después de esto.

Efecto sobre los riñones

La terapia crónica con litio podría asociarse con una disminución en la capacidad de concentración renal, la cual en algunas ocasiones se presenta como diabetes insípida nefrógena, con poliuria y polidipsia. Aquellos pacientes que presentan los síntomas mencionados anteriormente deben ser tratados cuidadosamente, con el fin de evitar una deshidratación que conlleve a retención de litio y toxicidad ocasionada por este fármaco. Este trastorno suele ser reversible al suspender la terapia con litio.

Después de administrar un tratamiento con litio a largo plazo, se han reportado cambios histológicos (incluyendo nefropatía tubulointersticial). Estos cambios podrían conducir a un deterioro de la función renal. No es claro si estos cambios son reversibles al momento de interrumpir el tratamiento con litio por lo cual es aconsejable vigilar periódicamente la función renal.

Terapia electroconvulsiva

Se han presentado reportes de un incremento en el riesgo de desarrollar efectos adversos neurológicos (por ejemplo: delirio, convulsiones prolongadas y confusión) cuando los pacientes bajo tratamiento con litio reciben terapia electroconvulsiva (ECT).  Si se indica clínicamente la combinación de un tratamiento con litio y una ECT, se deberá aplicar con precaución esta última y vigilar estrechamente al paciente.

Terapia de combinación

Se deberá vigilar estrechamente a los pacientes que reciban neurolépticos de manera concomitante con litio en busca de indicios tempranos de toxicidad neurológica, y suspender inmediatamente el tratamiento si aparecen síntomas.

En ocasiones extremadamente raras, la administración concurente de litio con neurolépticos podría ocasionar un síndrome encefalopático (caracterizado por delirio, convulsiones o un incremento en la incidencia de síntomas extrapiramidales), los cuales podrían ser similares o iguales a los del síndrome neuroléptico maligno. 

En algunos casos, el síndrome fue seguido por un daño cerebral irreversible.

Durante el tratamiento con litio, sólo se deben emplear diuréticos si se administran con precaución (véase Interacciones). Se deben vigilar frecuentemente las concentraciones de litio, (intervalos de tiempo menores a los usados normalmente), realizando ajustes adecuados en la dosificación.

Toxicidad

La capacidad de tolerancia al litio es mayor durante la fase de manía aguda y disminuye cuando desaparecen los síntomas maníacos.

La toxicidad del litio se encuentra estrechamente relacionada con las concentraciones séricas de este fármaco, y podría esperarse a concentraciones séricas de litio iguales o superiores a 1,5 mmol/L, aunque en individuos particularmente sensibles, podría producirse a concentraciones terapéuticas convencionales. El tratamiento debe suspenderse de inmediato ante los primeros signos de toxicidad. Estos incluyen:

-       Eventos  cardiovasculares por ejemplo: prolongación QT/QTc.

-       Efectos gastrointestinales por ejemplo: diarrea, vómito y deshidratación.

-       Efectos neurológicos por ejemplo: ataxia, temblores, hipertonía, contracciones musculares involuntarias, neuropatía periférica, hipoactividad o ausencia de reflejos osteotendinosos, hiperreflexia, trastornos del habla, confusión, somnolencia y nistagmo.

-       En raras ocasiones, se ha comunicado insuficiencia renal aguda con toxicidad ocasionada por la administración de litio.

-       En casos severos, se podrían producir convulsiones, coma y muerte (véase Sobredosis).

Reabsorción de sodio y de potasio

Inicialmente, el litio reduce el grado de reabsorción de sodio y de potasio, a través de los túbulos renales, pudiendo conducir a una pérdida de sodio, a pesar de que el grado de excreción de sodio y de potasio regresa a las concentraciones previas al tratamiento al transcurrir una semana de terapia continua.

SE DEBE ADVERTIR A LOS PACIENTES AMBULATORIOS Y A SUS FAMILIARES o CUIDADORES:

Deben contactar a su médico en forma inmediata, si experimentan los signos clínicos característicos de la toxicidad ocasionada por litio (véase arriba Toxicidad).

Acerca de la necesidad de llevar a cabo un consumo adecuado y constante de agua y sales.

la medicación debe tomarse a la hora estipulada. Si se omite una dosis, el paciente debe esperarse hasta la siguiente hora de dosificación programada. No se debe tomar alguna dosis doble como reemplazo de la dosis omitida.

Los siguientes factores podrían reducir la depuración renal de litio, precipitando una intoxicación:

− vómito

− diarrea

− infección intercurrente

− deshidratación

– uso concomitante de otros medicamentos (véase Interacciones).

Pacientes de Edad Avanzada

El litio debe administrarse con especial cuidado en los pacientes de edad avanzada, ya que este grupo de edad podría ser especialmente sensible a su toxicidad, debido a la disminución de la función renal y como consecuencia de la eliminación de litio por esta vía (véase Dosis y Administración).

Agravamiento clínico y riesgo de suicidio asociados con depresión o trastorno bipolar.

Los pacientes que padecen depresión o trastorno bipolar podrían experimentar un agravamiento de sus síntomas depresivos y/o el surgimiento de ideación y conductas suicidas (suicidalidad), independientemente de encontrase o no en tratamiento con medicamentos antidepresivos.

Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes en busca de signos de  agravamiento clínico y suicidalidad, especialmente al inicio de un ciclo de tratamiento o al momento de realizar cambios en la dosificación.

Los pacientes de alto riesgo, como aquellos que tienen antecedentes de conducta o pensamientos suicidas, los adultos jóvenes y aquellos pacientes que exhiben un grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento; presentan un  riesgo aumentado de experimentar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo cual deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento.

Se debe advertir a los pacientes (y a sus cuidadores) sobre la necesidad de vigilar cualquier agravamiento de su trastorno y/o el surgimiento de ideación o conductas suicidas y pensamientos de autoagresión. Asimismo, se les debe indicar que busquen asesoría médica de manera inmediata en caso de presentar estos síntomas.

Se debe considerar la realización de un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión de la terapia medicamentosa, en aquellos pacientes que experimenten un deterioro clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/conducta suicida; especialmente si estos síntomas son severos, de aparición abrupta o si no formaban parte de los síntomas que ya presentaba el paciente antes de iniciar el tratamiento.

INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Los médicos deben estar conscientes de que el litio es capaz de interactuar con diversos fármacos. Por tanto, se debe tener precaución al administrar litio en forma concomitante con cualquier otra medicación. En particular, han surgido comunicaciones de las siguientes interacciones clínicas importantes.

Interacciones que producen un aumento en las concentraciones séricas de litio:

Se ha comunicado que los siguientes farmacos aumenta las concentraciones séricas de litio en estado estacionario, lo cual podría ocasionar toxicidad por litio:

-       Metronidazol.

-       Fármacos antiinflamatorios no esteroides, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa II (por ejemplo: ibuprofeno, diclofenaco, celecoxib).

-       Inhibidores de la ECA (por ejemplo: enalapril, captopril, ramipril).

-        Antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo: losartán, valsartán).

-        Diuréticos (véase también lo siguiente):

-       Tiazidas, las cuales exhiben un efecto antidiurético paradójico que ocasiona una posible retención de líquidos e intoxicación por litio.

-       Restricción de potasio

-       Uso prolongado de diuréticos (loop).

Interacciones que producen una disminución en las concentraciones séricas de litio

Es posible observar una disminución en la concentración sérica de litio al administrar este fármaco de manera concomitante con:

-       Urea 

-       Xantinas

-       Agentes alcalinizantes, como el bicarbonato de sodio

-       Diuréticos Osmóticos (véase también arriba)

-       Inhibidores de la anhidrasa carbónica, incluyendo acetazolamida.

Por tanto, las concentraciones séricas de litio deben vigilarse con mayor frecuencia si se inicia una terapia concomitante con cualquiera de los fármacos previamente mencionados.

Interacciones que ocasionan neurotoxicidad

Se ha comunicado que el uso concomitante de litio con los siguientes fármacos puede ocasionar neurotoxicidad (definida por eventos como ataxia, temblor, hipertonia, contracciones musculares involuntarias, hiperreflexia, desórdenes del habla, confusión, somnolencia y nistagmo):

-       Neurolépticos, (véase Advertencias y Precauciones)

-       Carbamazepina

-       Metildopa

-       Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; la administración concomitante debe realizarse con precaución, ya que esta combinación podría precipitar un síndrome serotoninérgico.

-       Bloqueadores del canal de calcio; estos son capaces de aumentar los efectos neurotóxicos del litio, por lo cual es posible que se requiera que las concentraciones séricas de litio se encuentren en el extremo inferior del intervalo terapéutico.

-       Antidepresivos tricíclicos (por ejemplo: amitriptilina, imipramina, clomipramina)

Interacciones adicionales

El litio podría prolongar los efectos ocasionados por los agentes bloqueadores neuromusculares.

EMBARAZO Y LACTANCIA

El litio atraviesa la barrera placentaria

Fertilidad

En estudios realizados en animales, se ha informado que el litio interfiere con la fertilidad, la gestación y el desarrollo fetal.

Embarazo

Los estudios realizados en seres humanos han identificado la existencia de un riesgo en el desarrollo embriofetal en el embarazo humano. Si es posible, se debe evitar la administración de litio durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. El uso del fármaco durante un periodo cercano al término podría ocasionar toxicidad en el recién nacido, la cual suele ser reversible.

Lactancia

No se dispone de datos adecuados concernientes al uso del fármaco durante la lactancia humana. Tampoco se han realizado estudios adecuados de reproducción en animales, por lo que no es recomendable la administración de Litio durante el periodo de lactancia.

Capacidad de desempeñar tareas que requieren discernimiento, habilidades psicomotoras o cognoscitivas

Dado que la ingesta de litio es capaz de ocasionar trastornos en el sistema nervioso central (SNC) por ejemplo: somnolencia, mareos o alucinaciones, se debe advertir a los pacientes de los posibles peligros al conducir u operar maquinaria liviana o pesada.

REACCIONES ADVERSAS

Por lo general, la ocurrencia y la severidad de los efectos adversos se relacionan directamente con las concentraciones séricas de litio, así como con la sensibilidad individual de cada paciente al mismo; ocurriendo con mayor frecuencia y mayor severidad a concentraciones más elevadas.

El margen existente entre una dosis terapéutica y una dosis tóxica del Litio es estrecho.

SIGNOS DE TOXICIDAD OCASIONADA POR LITIO: (Véase Advertencias y Precauciones).

TERAPIA INICIAL: Durante la terapia inicial, podrían presentarse temblores finos de las manos, poliuria, polidipsia, sed y náuseas. Estos efectos suelen desaparecer al continuar la terapia o reducir la dosificación.

Las reacciones que se listan a continuación aparentemente se relacionan con las concentraciones séricas de litio dentro del intervalo terapéutico.

No es posible estimar con precisión las clasificaciones de frecuencia para estas reacciones adversas a partir de los datos disponibles de estudios clínicos.

Trastornos sanguíneos y del Sistema linfático:    Leucocitosis                              

Trastornos endocrinos:                           Bocio eutiroide, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo

Trastornos metabólicos

y nutricionales:                                           Hiperglicemia, hipercalcemia, aumento de peso, anorexia

Trastornos psiquiátricos:                        Alucinaciones, somnolencia, pérdida de la memoria

Trastornos del sistema nervioso:          Temblores, fasciculaciones / tics, movimientos clónicos de las extremidades, ataxia, movimientos coreoateroides, deterioro de la conducción nerviosa, hiperreactividad en reflejos osteotendinosos, síntomas extrapiramidales, convulsiones, balbuceo, mareos, vértigo, nistagmo, estupor, coma, pseudotumor cerebral, cefalea, disgeusia, miastenia gravis

Trastornos oculares:                               Escotoma, visión borrosa

Trastornos cardiacos:                              Alteraciones del ritmo cardíaco

 (arritmias), de la cual la bradicardia ocasionada por disfunción de los ganglios sinusales es la más frecuente,. Edema. 

Cambios en el ECG: aplanamiento e inversión reversibles de las ondas T.

Trastornos vasculares:                            Colapso del sistema circulatorio periférico, hipotensión, fenómeno de Raynaud 

Trastornos gastrointestinales:               Náuseas, vómito, diarrea, gastritis, salivación excesiva, boca seca.

Trastornos de la piel

y tejido subcutáneo:                                 Alopecia, acné, foliculitis, prurito, exacerbación de psoriasis, angioedema, exantema y otros signos de hipersensibilidad cutánea

Trastornos musculoesqueléticos

y del tejido conjuntivo:                            Artralgia, mialgia y debilidad muscular

Trastornos renales y urinarios:              Síntomas de diabetes nefrogénica insípida, incontinencia urinaria, y cambios histológicos renales (incluyendo nefropatía tubulointersticial) después de una terapia a largo plazo, hasta insuficiencia renal

Trastornos del aparato reproductivo

y mamas:                                                    Impotencia, disfunción sexual

Trastornos generales .                            Edema

SOBREDOSIFICACIÓN:

Las concentraciones tóxicas de litio están próximas a las concentraciones terapéuticas.

Cualquier sobredosificación con litio debe manejarse como potencialmente grave. En los pacientes que se encuentran bajo terapia crónica con litio, hasta una sobredosificación modesta podría ocasionar toxicidad grave, pues los tejidos extravasculares ya se encontrarían saturados con litio.

Síntomas y Signos

Véase Advertencias y Precauciones.

Es posible que la iniciación de los síntomas sufra una demora, sin que se alcancen efectos máximos durante las primeras 24 horas, especialmente en pacientes que no estén recibiendo terapia crónica con litio o después de emplear una preparación de liberación sostenidaLos síntomas son similares a los descritos en la sección Efectos Adversos. En casos severos, se podrían producir convulsiones, coma y muerte.

Tratamiento

No existe antídoto conocido para la intoxicación por litio.

Ante una sospecha de intocicacion se debe iniciar un tratamiento sintomático y de soporte. La corrección del equilibrio hidroelectrolítico y la reposición de líquidos son críticas. Se ha comunicado que la práctica de una irrigación intestinal completa es útil en pacientes que ingieren grandes cantidades de preparación de liberación sostenida.

La hemodiálisis representa un tratamiento eficaz del envenenamiento severo por ingestión de litio, por lo que debe considerarse en todos los pacientes que exhiban características neurológicas manifiestas. Al suspender la diálisis, se pueden esperar aumentos sustanciales de rebote en las concentraciones séricas de litio, por lo cual podrían requerirse tratamientos prolongados o repetidos. Se debe considerar la práctica de hemodiálisis en aquellos pacientes que exhiban síntomas severos, sin tomar en cuenta la concentración sérica de litio.

Se deben vigilar las concentraciones séricas de litio. Por lo general, cualquier mejoría clínica toma más tiempo que la reducción de las concentraciones séricas de litio.

El carbón activado no adsorbe el litio.

El tratamiento ulterior debe ser como se indique clínicamente, o como lo recomiende el centro nacional de toxicología, donde esté disponible.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades Farmacodinámicas

Mecanismo de acción:

Se conoce que el litio ocasiona efectos significativos en diversos sistemas neuroquímicos incluyendo:

−   Canales iónicos

−  Neurotransmisores, destacando serotonina, dopamina y norepinefrina (NE).

−   Sistemas de segundos mensajeros , como  fosfatidilinositol y  AMP cíclico (cAMP, monofosfato de adenosina cíclico).

Neurotransmisores

−   Beta - Adrenérgicos:

El litio aumenta la proporción de receptores beta de baja afinidad, reduciendo la función de los receptores beta.

−   Alfa-2 - Adrenérgicos:

El litio induce la subsensibilidad de los receptores alfa-2, aumentando la liberación de norepinefrina.

−   Serotoninérgicos:

El litio regula descendentemente (“down regulation”) algunos subtipos de receptores serotoninérgicos y aumenta el ciclo metabólico de la serotonina. Esto reduce la autorregulación negativa, aumentando la liberación de serotonina.

−   Dopaminérgicos:

El litio bloquea la regulación ascendente( “up regulation) de los receptores cuando se administra concomitantemente con neurolépticos , asimismo, aumenta las concentraciones y el ciclo metabólico de la dopamina. Esto evita la liberación de norepinefrina, previeniendo la regulación ascendente del receptor D2 de dopamina, aumentando los efectos de los agonistas indirectos.

Mensajeros secundarios

−   Fosfatidil inositol:

     El litio bloquea la actividad del 1- fosfato inositol polifosfato y de la fosfatasa monofosfato de inositol. Esto conduce a una disminución en las concentraciones de inositol y modula la función del ciclo de los fosfoinositidos.

−   Adenil ciclasa:

El litio inhibe directamente la adenil ciclasa al competir con el magnesio por su sitio de acción. El litio también inhibe las proteínas G. Esto conduce a una reducción o a un aumento en la función de la adenil ciclasa, dependiendo de la proporción de proteínas G regionales.

Propiedades Farmacocinéticas

El litio exhibe las siguientes propiedades farmacocinéticas:

Absorción

−   Absorción casi completa desde las vías gastrointestinales

−   Concentraciones séricas máximas que ocurren 0,5 - 3 horas después de la ingestión (preparaciones estándar) ó 4 – 4,5 horas después de la misma (preparaciones de liberación sostenida).

Distribución

−   No se fija a proteínas plasmáticas.

−   No exhibe una distribución uniforme en el agua corporal.

−   No atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica.

−   Atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

Metabolismo

−   No se cataboliza en el organismo.

Eliminación

−   Exhibe una vida media de aproximadamente 24 horas, alcanzando una concentración en estado estacionario después de cinco a siete días de ingestión regular.

−   Se elimina en forma inalterada a través de los riñones.

PARTICULARIDADES FARMACEUTICAS

Lista de excipientes

Povidona

Almidón de maíz

Lactosa monohidrato

Gelatina

Carmelosa

Talco

Estearato de magnesio

Araquinato de calcio (Behenato)

Talco micronizado

Dióxido de titanio

Macrogol 6000

Copolímero de metacrilato básico butilado (Eudragit E100)

Incompatibilidades

Ninguna reportada.

Precauciones especiales para su almacenamiento:
Consérvese en lugar seco a no más de 25°C.

PRESENTACIÓN:

Envases conteniendo 50 comprimidos de liberación controlada.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a una temperatura inferior a los 25°C.

Instrucciones de Uso:

Los comprimidos pueden separarse a la mitad aunque no deben masticarse ni romperse.

MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.

Importado y Distribuido por: GlaxoSmithKline Chile Farmacéutica Ltda.,

Lo Boza 107 (Ex 8395), Módulo A6, Santiago Chile

GDS18

GlaxoSmithKline