Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL  

PROFESIONAL  

Qlaira*  

Valerato de Estradiol/ Dienogest   

2/3 mg comprimidos recubiertos  

Versión 09  

Basada en la decisión del GLC fechada: 24 de junio de 2014  

*Está comercializado bajo las siguientes marcas nacionales: Qlaira, QLAIRA, KLAIRA, Natazia  

Qlaira comprimidos recubiertos/ xCCDS /Versión 09 / 24 de junio de 2014  

ÍNDICE  

2 comprimidos de color amarillo oscuro, cada uno tiene 3 mg de valerato de estradiol 1  5 comprimidos de color rojo intermedio, cada uno con 2 mg de valerato de estradiol y 2 mg de dienogest 2   

17 comprimidos de color amarillo claro, cada uno con 2 mg de valerato de estradiol y 3 mg de dienogest 3   

2 comprimidos de color rojo oscuro, cada uno con 1 mg de valerato de estradiol 4   

Excipiente: lactosa 46, 45, 48 ó 44 mg, respectivamente  

2 comprimidos recubiertos de color blanco sin hormonas5.  

Excipiente: lactosa 50 mg  

Para la lista completa de excipientes, ver "Lista de excipientes"  

3 FORMA FARMACÉUTICA  

Comprimido recubierto 6 7 8 9 10  

El comprimido que contiene hormonas es amarillo oscuro, rojo intermedio, amarillo claro o rojo oscuro y redondo con caras convexas, un lado está marcado11 con las letras "DD", "DJ", "DH" o "DN", en un hexágono regular, respectivamente.   

El comprimido sin hormonas es de color blanco, redondo con caras convexas, una cara está marcada con las letras "DT" en un hexágono regular.  

4 DATOS CLÍNICOS  

4.1 Indicación(es)  

Anticoncepción oral  

Tratamiento de la hemorragia menstrual prolongada y/o abundante, en mujeres sin causa orgánica aparente, que eligen utilizar anticoncepción oral. 12 13   

Si una mujer ha olvidado comenzar un envase calendario nuevo o si ha olvidado uno o más comprimidos durante los días 3 - 9 del envase calendario, puede estar embarazada (siempre que haya tenido relaciones sexuales en los 7 días anteriores al olvido). Cuantos más comprimidos se olviden (especialmente los que contienen las dos hormonas combinadas en los días 3 - 24) y cuanto más cerca se esté de la fase de comprimidos sin hormonas, tanto mayor es el riesgo de un embarazo.   

Si la mujer olvidó comprimidos y después no tiene sangrado por deprivación al final del envase calendario/comienzo del nuevo envase calendario, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.   

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales 20  

En caso de trastornos gastrointestinales severos, la absorción puede no ser completa y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales. 21   

Si se producen vómitos en las 3 a 4 horas siguientes a la toma de un comprimido con hormonas, es aplicable el consejo relativo al olvido de comprimidos expuesto en la sección "¿Qué hacer si se olvida tomar algún comprimido?". Si la mujer no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el (los) comprimido(s) adicional(es) necesario(s) de otro envase.  

4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales  

El riesgo global de tromboembolismo venoso (TEV) en las usuarias de AOC de dosis bajas de estrógenos (< 50 µg de etinilestradiol) es dos a tres veces mayor que para las no usuarias de AOC que no están embarazadas y permanece menor que el riesgo asociado al embarazo y parto. 29    

El TEV puede ser potencialmente mortal o puede tener un desenlace fatal (en 1-2% de  

los casos). 30  

El tromboembolismo venoso (TEV), que se manifiesta como trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar, puede presentarse durante el uso de cualquier AOC.    

Muy raramente, se ha informado de trombosis en otros vasos sanguíneos, por ejemplo en arterias y venas hepáticas, mesentéricas, renales, cerebrales o retinianas, en usuarias de AOC31.   

Los síntomas de la trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir32: inflamación en una sola pierna o a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad en la pierna que puede sentirse sólo al ponerse de pie o caminar, aumento del calor en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel en miembros inferiores.   

Los síntomas de embolismo pulmonar (EP) pueden incluir33: aparición súbita de disnea inexplicada o respiración rápida; tos repentina con expectoración de sangre; dolor torácico agudo que puede aumentar con la respiración profunda; sensación de ansiedad; mareo o aturdimiento severo; latido cardiaco rápido o irregular. Algunos de estos síntomas (por ejemplo, "disnea", "tos") no son específicos y pueden confundirse con eventos más frecuentes o menos severos (por ejemplo, infecciones del tracto respiratorio).  Un evento tromboembólico arterial puede incluir accidente cerebrovascular, oclusión vascular o infarto de miocardio (IM).  Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir: debilidad o entumecimiento repentino de la cara, brazos o piernas, especialmente en un lado del cuerpo; confusión repentina, dificultad para hablar o entender; problemas repentinos de visión en un ojo o en ambos; dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o coordinación; cefalea repentina, severa o prolongada sin causa conocida; pérdida de la consciencia o desmayo con o sin convulsiones. Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, inflamación y ligera decoloración azul de una extremidad; abdomen agudo. 34   

Los síntomas de IM pueden incluir35: dolor, malestar, presión, pesadez, sensación de opresión o llenura en el pecho, brazo o debajo del esternón; malestar que irradia a la espalda, mandíbula, garganta, brazo, estómago; sensación de llenura, indigestión o asfixia; sudoración, náusea, vómito o mareo; debilidad extrema, ansiedad o disnea; latidos cardiacos rápidos o irregulares.   

Los eventos tromboembólicos arteriales pueden ser potencialmente mortales o pueden tener un desenlace fatal.   

En las mujeres que poseen una combinación de factores de riesgo o exhiben una mayor gravedad de un factor de riesgo individual debe considerarse el potencial de aumento sinérgico de riesgo de trombosis. Este incremento del riesgo podría ser mayor que un riesgo simple acumulativo de los factores. Un AOC no debe prescribirse en caso de una evaluación riesgo beneficio negativa. (ver “Contraindicaciones”) 36  

El riesgo de eventos trombóticos/tromboembólicos venosos o arteriales o de un accidente cerebrovascular aumenta con:  

Los factores bioquímicos que pueden ser indicativos de predisposición adquirida o hereditaria para trombosis venosa o arterial incluyen la resistencia a la Proteína C Activada (PCa), hiperhomocisteinemia, deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, anticuerpos antifosfolipídicos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico). 53   

Al considerar el riesgo/beneficio, el médico tiene que tener en cuenta que el tratamiento adecuado de una entidad puede reducir el riesgo asociado de trombosis y que el riesgo asociado con el embarazo es mayor que el asociado con el uso de AOC de baja dosis (etinilestradiol).  

? Tumores  

El factor de riesgo más importante para cáncer del cuello uterino es la infección persistente por el VPH. Algunos estudios epidemiológicos han indicado que el uso de los AOC a largo plazo puede contribuir más a este riesgo aumentado, pero sigue la controversia sobre el grado en que este hallazgo es atribuible a efectos de confusión, por ejemplo estudios de tamizaje cervical y comportamiento sexual, incluyendo el uso de anticonceptivos de barrera.  

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos mostró que existe un riesgo relativo ligeramente mayor (RR = 1.24) de que se diagnostique cáncer de mama en las mujeres que utilizan actualmente AOC. El exceso de riesgo desaparece gradualmente en el curso de los 10 años después de la suspensión del uso de los AOC. Ya que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el número adicional de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias recientes y actuales de AOC es pequeño en relación con el riesgo general de cáncer de mama. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo podría deberse a un diagnóstico más precoz de cáncer de mama en las usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión tienden a estar menos avanzados desde el punto de vista clínico que los diagnosticados en quienes nunca los han usado54.  

En casos raros se han reportado tumores hepáticos benignos y, aún más raramente, tumores hepáticos malignos en usuarias de AOC. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial en mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en la parte superior del abdomen, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.  

Los tumores malignos pueden ser potencialmente mortales o pueden tener un desenlace fatal.  

? Otras condiciones  

Las mujeres con hipertrigliceridemia, o con antecedentes familiares de la misma, pueden tener un mayor riesgo de pancreatitis cuando utilizan AOC 55.  

Aunque se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los incrementos con relevancia clínica. Sin embargo, si se desarrolla una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el uso de un AOC, es prudente que el médico suspenda el AOC y trate la hipertensión. Cuando se considere adecuado, puede reanudarse el uso del AOC si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial 56.   

Se ha informado que las siguientes condiciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como con el uso de AOC, pero la evidencia de una asociación con los AOC no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis 57; formación de cálculos biliares 58; porfiria 59; lupus eritematoso sistémico 60; síndrome hemolítico urémico61; corea de Sydenham 62; herpes gravídico 63; pérdida de la audición relacionada con otosclerosis 64.  

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o  

exacerbar los síntomas del angioedema.65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78  

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso del AOC hasta que se normalicen los marcadores de la función hepática. La recurrencia de una ictericia colestática que se presentó por primera vez durante el embarazo o con el uso previo de esteroides sexuales requiere la interrupción de los AOC79.  

Aunque los AOC pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que usan AOC de baja dosis (que contienen < 0.05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente mientras toman AOC80.  

La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa se han asociado con el uso de AOC81.  

En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando AOC.   

Cada comprimido recubierto de color amarillo oscuro, rojo intermedio, amarillo claro o rojo oscuro que contiene hormonas de este medicamento tiene 46, 45, 48 ó 44 mg de lactosa por comprimido, respectivamente. Cada comprimido recubierto de color blanco sin hormonas contiene 50 mg. Las pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, con insuficiencia de lactasa de Lapp o con malabsorción de glucosa-galactosa, que siguen una dieta exenta de lactosa, deben de tener en cuenta esta cantidad.  

Exploración/consulta médica  

Antes de iniciar o reanudar el uso de los AOC, es necesario realizar una historia médica y una exploración clínica completas, orientadas por las contraindicaciones (sección "Contraindicaciones") y advertencias (sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo") y deben repetirse periódicamente82. También es de importancia la evaluación médica periódica debido a que las contraindicaciones (por ejemplo un evento isquémico transitorio, etc.) o los factores de riesgo (por ejemplo antecedentes familiares de trombosis venosa o arterial) pueden aparecer por primera vez durante el uso de un AOC. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las guías y normas establecidas y adaptarse a la situación individual de cada mujer, pero deben incluir generalmente una atención especial a la presión arterial, mamas, abdomen y órganos pélvicos, incluyendo citología del cuello uterino.  

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen frente a las infecciones por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.  

Disminución de la eficacia  

La eficacia de los AOC puede reducirse en el caso de por ejemplo comprimidos recubiertos olvidados que contienen hormonas (sección "¿Qué hacer si se olvida tomar algún comprimido?"), trastornos gastrointestinales 83 (sección "Consejos en caso de trastornos gastrointestinales") durante la toma de comprimidos recubiertos que contienen hormonas o el uso de medicación concomitante (sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").  

Control del ciclo   

Todos los AOC pueden producir sangrado irregular (manchado o sangrado intracíclico), especialmente durante los primeros meses de uso. Por tanto, la valoración de cualquier sangrado irregular es sólo significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos84.  

Si las irregularidades del sangrado persisten o se producen tras ciclos previos regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales y están indicadas las medidas diagnósticas adecuadas para excluir un proceso maligno o un embarazo. Éstas pueden incluir el legrado.  

En algunas mujeres puede no haber sangrado por deprivación durante la fase de comprimidos recubiertos de color blanco sin hormonas. Si se ha tomado el AOC conforme a las instrucciones descritas en la sección "Posología y método de administración", es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no se ha tomado el AOC conforme a estas instrucciones antes de la primera ausencia de sangrado por deprivación o si hay dos ausencias de sangrado por deprivación, hay que descartar un embarazo antes de seguir tomando el AOC.  

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción  

Efectos de otros medicamentos sobre Qlaira 85 86  

Pueden ocurrir interacciones con otros fármacos inductores de enzimas microsomales que pueden producir un aumento de la depuración de las hormonas sexuales y sangrado intracíclico y/o falla del anticonceptivo.   

Las mujeres tratadas con cualquiera de estos fármacos deben usar temporalmente un método de barrera además del AOC o elegir otro método anticonceptivo. El método de barrera debe utilizarse durante el periodo de administración concomitante del fármaco y durante 28 días después de su interrupción.   

Sustancias que incrementan la depuración de los AOC (disminuyendo la eficacia de los AOC mediante la inducción enzimática), por ejemplo:   

Fenitoína, barbituratos, primidona, carbamazepina, rifampicina y también posiblemente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contienen la hierba de San Juan.   

Se estudió el efecto de rifampicina, inductor del CYP 3A4, en mujeres posmenopáusicas sanas. La coadministración de rifampicina con comprimidos de valerato de estradiol/dienogest produjo una disminución significativa de las concentraciones en estado estable y de las exposiciones sistémicas de dienogest y estradiol. La exposición sistémica de dienogest y estradiol en estado estable, medida por el ABC(0-24h), disminuyó en 83% y 44%, respectivamente 87.  

Sustancias con efectos variables en la depuración de los AOC, por ejemplo:  

Cuando se co-administran con AOC, muchos inhibidores de la proteasa del VIH / VHC e inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógeno o progestina. Estos cambios pueden ser clínicamente relevantes en algunos casos.  

Sustancias que reducen la depuración de los AOC (inhibidores enzimáticos):  

Dienogest es un sustrato del citocromo P450 (CYP) 3A4 88 89.   

Inhibidores moderados y potentes del CYP3A4 como antimicóticos azólicos (por ejemplo, itraconazol, voriconazol, fluconazol), verapamil, macrolidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y jugo de toronja pueden aumentar los niveles plasmáticos del estrógeno o de la progestina o ambos90  

Las concentraciones plasmáticas de estradiol y dienogest en estado estable aumentaron en un estudio que investigó el efecto de los inhibidores del CYP3A4 (ketokonazol, eritromicina)91. La coadministración con ketoconazol, un inhibidor potente, produjo un aumento de 2.86 veces el ABC (0-24h) en estado estable para dienogest y un aumento de 1.57 veces para estradiol. Cuando se coadministró con eritromicina, un inhibidor de moderada potencia, las ABC (0-24h) de dienogest y estradiol en estado estable aumentaron  1.62 y 1.33 veces, respectivamente.  

Efectos de Qlaira sobre otros medicamentos92  

Los anticonceptivos orales pueden afectar el metabolismo de otros fármacos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar o disminuir (por ejemplo lamotrigina)93 94 95 96 97 98 99. Sin embargo, en base a los datos in vitro, la inhibición de las enzimas del CYP por Qlaira a la dosis terapéutica es poco probable. 100  

101      

Otras formas de interacción  

Pruebas de laboratorio102  

El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) por ejemplo: globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Las modificaciones generalmente permanecen dentro del intervalo normal de laboratorio.  

Nota: Debe consultarse la información para prescribir de los medicamentos concomitantes para identificar interacciones potenciales.  

4.6 Embarazo y lactancia  

4.6.1 Embarazo  

Qlaira no está indicado durante el embarazo. Si quedara embarazada durante el uso de Qlaira, debe suspender el tratamiento103. Sin embargo, estudios epidemiológicos amplios con AOC con EE no han revelado ni un aumento del riesgo de defectos congénitos en hijos de mujeres que utilizaron AOC antes del embarazo ni efectos teratogénicos cuando se tomaron AOC inadvertidamente durante la fase inicial del embarazo.  

4.6.2 Lactancia  

La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche y alterar su composición. Por lo tanto, no se debe recomendar en general el empleo de AOC hasta tanto la madre lactante no haya suspendido completamente la lactancia. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos se pueden eliminar por la leche104.   

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar maquinaria  

No se han realizado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. En las usuarias de AOC no se han observado efectos sobre su capacidad para conducir y utilizar maquinaria.   

4.8 Reacciones adversas 105 106   

4.8.1 Resumen del perfil de seguridad  

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas con Qlaira, cuando se usa como anticonceptivo oral o en el tratamiento del sangrado menstrual prolongado y/o abundante en mujeres sin patología orgánica que eligen usar anticoncepción oral, son náuseas, dolor mamario y sangrado uterino inesperado. Se presentaron en > 2 % de las usuarias.  

Las reacciones adversas severas son tromboembolismo arterial y venoso.  

4.8.2 Resumen tabulado de reacciones adversas  

Las frecuencias de los eventos adversos al medicamento (EAM) reportados en ensayos clínicos de fase 2 y 3 con Qlaira, como anticonceptivo oral (N = 2423) y en el tratamiento del sangrado menstrual prolongado y/o abundante en mujeres sin patología orgánica que eligen usar anticoncepción oral (N = 264), se resumen en la tabla siguiente según las clasificaciones por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA)*. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de frecuencia dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).   

Tabla 1, eventos adversos al medicamento, ensayos clínicos de fase II y III, N= 2687 mujeres (100.0%)  

*Se anota el término MedDRA (versión 10.0) más apropiado para describir determinada reacción adversa. No se anotan sinónimos ni condiciones relacionadas, aunque también deberían ser tenidos en cuenta.  

Estudios de seguridad posteriores a la autorización (Post Authorization Safety Studies, PASS) 107 108  han demostrado que la frecuencia de diagnóstico de TEV oscila entre 7 y  

10 por 10,000 mujeres-año en las usuarias de AOC de baja dosis de estrógenos (μg de etinilestradiol). Los datos más recientes sugieren que la frecuencia de diagnóstico de TEV es aproximadamente 4 por 10,000 mujeres-año en las no usuarias de AOC no embarazadas109  y oscila entre 20 y 30 por 10,000 mujeres embarazadas o en posparto. 110  

111 112  

Además de la protección anticonceptiva, los AOC tienen varias propiedades positivas 113 que, junto a las propiedades negativas (ver "Advertencias y precauciones especiales de empleo" y "Reacciones adversas"), pueden ser útiles en decidir el método de control de la natalidad. El ciclo es más regular y la menstruación es con frecuencia menos dolorosa y el sangrado es más ligero. Esto último puede ocasionar una disminución de la incidencia de deficiencia de hierro. Además de esto, hay evidencia de un riesgo reducido de cáncer endometrial y cáncer ovárico. Igualmente, se ha demostrado que los AOC de dosis más altas (0.05 mg de etinilestradiol) reducen la incidencia de quistes ováricos, enfermedad pélvica inflamatoria, enfermedad mamaria benigna y embarazo ectópico. Queda por confirmar si esto también se aplica a los AOC que contienen valerato de estradiol.   

Qlaira tiene propiedades benéficas (aporta estradiol, que tiene un limitado efecto proliferativo en el endometrio, contiene un progestágeno con un pronunciado efecto endometrial y posee un régimen de dosificación con una disminución paulatina del estrógeno y un incremento progresivo del progestágeno) que pueden usarse para tratar el sangrado menstrual prolongado y/o abundante en ausencia de trastorno orgánico, síntomas que se denominan como sangrado uterino disfuncional.  

Se realizaron dos estudios clínicos, doble ciego y controlados con placebo 114 115 para demostrar la eficacia y seguridad de Qlaria para tratar los síntomas del sangrado uterino disfuncional. Ambos estudios tenían idénticos diseños y planes de análisis y aleatorizaron a un total de 269 pacientes a Qlaira y 152 al placebo. En ambos estudios, Qlaira fue efectivo en el tratamiento de los síntomas del sangrado uterino disfuncional con una estimación puntual de la proporción de sujetos con un alivio completo de sus síntomas del 29% en el grupo que recibió Qlaira comparado con solo 2% en el grupo que recibió placebo (diferencia 27%; IC de la diferencia 21% - 33%; p<0.0001). Después de 6 meses de tratamiento la pérdida sanguínea menstrual (PSM) promedio disminuyó en 88% (de 142 mL a 17 mL) en el grupo que recibió Qlaira comparado con 24% (de 154 mL a 117 mL) en el grupo que recibió placebo.  

La disminución de la PSM lograda con Qlaira es rápida (en el Ciclo 2 la PSM promedio fue de 41 mL comparado con 140 mL en el grupo placebo) y sostenida, sin pérdida del efecto durante la duración del tratamiento (en el Ciclo 7, la PSM en el grupo que recibió Qlaira fue de 17 mL comparado con 117 mL en el grupo placebo). La mediana de la disminución en el número de días de sangrado por período de referencia de 90 días fue significativamente mayor en el grupo Qlaira comparado con Placebo (4 días versus 2 días). Esto estuvo acompañado de una mejoría estadísticamente significativa en los parámetros del metabolismo del hierro (hemoglobina, hematocrito y ferritina) así como una disminución en el uso de artículos de protección íntima femenina.  

El estrógeno en Qlaira es valerato de estradiol, un profármaco del 17ß-estradiol natural humano (1 mg de valerato de estradiol corresponde a 0.76 mg de 17 ß-estradiol). Por tanto, el componente estrogénico usado en este AOC es diferente de los estrógenos generalmente usados en los AOC que son los estrógenos sintéticos etinilestradiol o su precursor mestranol, los que contienen un grupo etinil en posición 17 alfa. Este grupo es responsable de la alta estabilidad metabólica, pero también de los mayores efectos hepáticos.   

Qlaira tiene efectos hepáticos menores en comparación con un AOC trifásico que contiene EE/LNG. Se demostró que era menor el impacto en las concentraciones de SHBG y en los parámetros de la coagulación. En combinación con dienogest, el valerato de estradiol ocasiona un aumento de la HDL, mientras que las concentraciones del colesterol de las LDL están ligeramente disminuidas116.   

Dienogest es un progestágeno potente oral y parenteralmente que tiene además efectos antiandrogénicos parciales117. Sus propiedades estrogénicas, antiestrogénicas y androgénicas son insignificantes. Como resultado de la estructura química especial, se obtiene un espectro farmacológico de acción que combina las ventajas más importantes de los 19-nor progestágenos y de los derivados de la progesterona. Se investigó la histología endometrial en un subgrupo pequeño de mujeres en un estudio clínico después de 20 ciclos de tratamiento. No hubo resultados anormales. Los resultados eran acordes con los cambios endometriales típicos descritos para los AOC que contienen EE.  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

Dienogest  

Absorción  

Administrado por vía oral, dienogest es absorbido rápida y casi completamente. 118 Concentraciones séricas máximas de 90.5 ng/ml se alcanzaron en aproximadamente 1 hora después de la administración oral del comprimido de Qlaira conteniendo 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest. 119La biodisponibilidad es aproximadamente del 91 %.120  La farmacocinética de dienogest es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 1-8 mg. 121 122  

La toma concomitante de alimentos no tiene efecto clínicamente relevante en la tasa ni en el grado de absorción de dienogest. 123 124  

Distribución  

Una fracción relativamente alta de 10% de dienogest circulante está presente en forma libre, con aprox. el 90% estando unido no específicamente a la albúmina125. Dienogest no se une a las proteínas transportadoras específicas SHBG y CBG126 127 128 129 130 131. Por tanto, no hay posibilidad de que la testosterona sea desplazada de su unión a la SHBG ni el cortisol de su unión a la CBG. En consecuencia, es improbable cualquier influencia en los procesos de transporte fisiológico de los esteroides endógenos. El volumen de distribución en estado estable (Vd,ss) de dienogest es 46 l después de la administración intravenosa de 85 µg de 3H-dienogest. 132   

Metabolismo  

Dienogest es metabolizado casi completamente por las rutas conocidas del metabolismo de los esteroides (hidroxilación, conjugación) 133 134 135 136, con la formación de metabolitos endocrinológicamente inactivos en su mayoría137 138 139 140 141. Los metabolitos son excretados muy rápidamente, de modo que el dienogest inalterado en el plasma es la fracción dominante. 142  

La depuración total después de la administración intravenosa de 3H-dienogest se calculó en 5.1 l/h. 143  

Eliminación  

La vida media plasmática de dienogest es aproximadamente 11 horas. 144 145 146 147 148    Dienogest se excreta en forma de metabolitos con una relación orina:heces de aproximadamente 3:1 después de la administración oral de 0.1 mg/kg. 149  Después de la administración oral, el 42% de la dosis se elimina en las primeras 24 h y el 63% en 6 días por excreción renal. Un combinado del 86% de la dosis se excreta en orina y heces después de 6 días. 150  

Condiciones de estado estable  

La farmacocinética de dienogest no es influenciada por las concentraciones de SHBG. El estado estable se alcanza después de 3 días de la misma dosis de 3 mg de dienogest en combinación con 2 mg de valerato de estradiol. Las concentraciones séricas mínimas, máximas y promedio de dienogest de estado estable son 11.8 ng/ml, 82.9 ng/ml y 33.7 ng/ml, respectivamente. 151  Se determinó que el factor de acumulación medio del ABC (0-24h) era 1.24. 152  

Valerato de estradiol   

Absorción   

El valerato de estradiol es absorbido completamente después de la administración oral. La hidrólisis a estradiol y ácido valérico se produce durante la absorción por la mucosa intestinal o en el transcurso del primer paso hepático153. Esto da lugar a estradiol y a sus metabolitos estrona y estriol. Concentraciones séricas máximas de estradiol de 70.6 pg/ml se alcanzaron entre 1.5 y 12 horas después de la ingestión única del comprimido que contiene 3 mg de valerato de estradiol en el Día 1. 154  

La toma concomitante de alimentos no tiene efecto clínicamente relevante en la tasa ni en el grado de absorción de valerato de estradiol. 155 156  

Metabolismo  

El ácido valérico sufre un metabolismo muy rápido. Después de la administración por vía oral, aproximadamente el 3% de la dosis está biodisponible directamente como estradiol157 158. El estradiol sufre un efecto de primer paso extenso y una parte considerable de la dosis administrada es ya metabolizada en la mucosa gastrointestinal. Junto con el metabolismo presistémico en el hígado, aproximadamente el 95 % de la dosis administrada por vía oral es metabolizada antes de entrar en la circulación sistémica. Los metabolitos principales son la estrona, el sulfato de estrona y el glucurónido de estrona159.  

Distribución  

En el suero, el 38% del estradiol se une a la SHBG, el 60% a la albúmina y del 2-3% circula en forma libre. El estradiol puede inducir ligeramente las concentraciones séricas de la SHBG de manera dosis-dependiente. En el día 21 del ciclo de tratamiento, la SHBG era de aproximadamente el 148% del valor inicial y disminuyó a aproximadamente el 141% del valor inicial el día 28 (fin de la fase de placebo). 160 Se determinó un volumen de distribución aparente de aproximadamente 1.2 l/kg después de la administración por vía intravenosa. 161      

Eliminación  

La vida media plasmática del estradiol circulante es aproximadamente 90 minutos. Sin embargo, después de la administración oral la situación difiere. Debido al gran reservorio circulante de glucurónidos y sulfatos de estrógenos, así como a la recirculación enterohepática, la vida media terminal del estradiol después de la administración oral representa un parámetro compuesto que es dependiente de todos estos procesos y está en el rango de alrededor de 13-20 h. 162  

El estradiol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina, siendo excretado en las heces aproximadamente el 10%. 163  

Condiciones de estado estable  

La farmacocinética de estradiol es influenciada por las concentraciones de SHBG. En las mujeres jóvenes, las concentraciones de estradiol determinadas en el plasma son una mezcla del estradiol endógeno y el estradiol generado por Qlaira. Durante la fase de tratamiento de 2 mg de valerato de estradiol + 3 mg de dienogest, las concentraciones séricas máximas y promedio de estradiol en estado estable son 66.0 pg/ml y 51.6 pg/ml, respectivamente.  Durante todo el ciclo de 28 días, se mantuvieron estables las concentraciones mínimas de estradiol y oscilaban entre 28.7 pg/ml y 64.7 pg/ml. 164  

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad   

Los datos preclínicos no revelaron riesgos especiales para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad en la reproducción. Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas. 165   

6 DATOS FARMACÉUTICOS  

6.1 Lista de excipientes 166 167 168 169 170  

pigmento de óxido de hierro amarillo (E172, C.I. 77 492) pigmento de óxido de hierro rojo (E172, C.I. 77 491) hipromelosa  lactosa monohidrato macrogol 6 000 estearato de magnesio almidón de maíz  

almidón de maíz pregelatinizado povidona 25 talco  

dióxido de titanio (E171, C.I. 77891)  

6.2 Incompatibilidades Ninguna  

6.3 Instrucciones de uso/manejo  Ninguna