Anuario Farmacológico

Se tomará una gragea de color blanco al día durante los primeros 11 días, seguido de una gragea de color rosa al día durante 10 días. Después de los 21 días de toma de grageas, habrá un intervalo de 7 días libre de toma de grageas.  

Administración  

Cada envase cubre 21 días de tratamiento. Transcurrido el intervalo de 7 días libre de comprimidos se deberá empezar un nuevo envase de Climene, el mismo día de la semana que el anterior.   

Las grageas deben tragarse enteras, con un poco de líquido.  

Es preferible tomar las grageas a la misma hora todos los días.  

Grageas olvidadas  

Si se olvida la toma de una gragea, ésta debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar una gragea adicional. Si se olvidan varias grageas, puede producirse un sangrado vaginal por deprivación.  

La hemorragia se produce normalmente durante el intervalo de 7 días libre de grageas, en el plazo de unos días después de tomar la última gragea.  

4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales9 (sólo implementar si la información no está ya reflejada en algún lugar de su prospecto local)  

4.2.3.1 Niñas y adolescentes  

Climene no está indicado para su uso en niñas y adolescentes.  

4.2.3.2 Pacientes geriátricas  

No hay datos que sugieran la necesidad de ajustar la dosis en las pacientes de edad avanzada. Para mujeres de 65 años o mayores, ver la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.  

4.2.3.3 Pacientes con insuficiencia hepática  

Climene no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia hepática. Climene está contraindicado en mujeres con enfermedades hepáticas severas (ver sección 4.3 Contraindicaciones).  

4.2.3.4 Pacientes con insuficiencia renal  

Climene no se ha estudiado específicamente en pacientes con insuficiencia renal. Los datos disponibles no sugieren la necesidad de ajustar la dosis en esta población de pacientes.  

4.3 Contraindicaciones  

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) no se debe iniciar en presencia de cualquiera de las condiciones expuestas a continuación. Si cualquiera de estas condiciones apareciera durante el uso de TRH, se debe suspender inmediatamente el producto.  

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Climene no puede usarse como anticonceptivo.13  

Para evitar un embarazo se emplearán, dado el caso, métodos anticonceptivos no hormonales (con excepción de los métodos del ritmo y de la temperatura). Si existe la posibilidad de estar embarazada, la toma de comprimidos debe interrumpirse hasta que se haya excluido esta posibilidad (ver sección 4.6 Embarazo y lactancia).  

Antes de iniciar el tratamiento se deben tener en cuenta todas las condiciones y factores de riesgo que se mencionan a continuación, cuando se determine la relación individual de beneficio/riesgo del tratamiento para la paciente.  

Durante el empleo de TRH, el tratamiento deberá interrumpirse inmediatamente en caso de que se detecte una contraindicación, así como en las siguientes situaciones:  

En caso de que se presenten por primera vez o se deterioren las siguientes condiciones o factores de riesgo, se debe realizar nuevamente el análisis individual de la relación beneficio/riesgo, teniendo en cuenta la posible necesidad de suspender la terapia.  

La posibilidad de un aumento del riesgo sinérgico de trombosis debe considerarse en las mujeres que tienen una combinación de factores de riesgo o presentan una mayor severidad de un factor de riesgo individual. Este aumento del riesgo puede ser mayor que un simple riesgo acumulado de los factores. La TRH no debe prescribirse en caso de una evaluación negativa de la relación riesgo/beneficio.11  

? Tromboembolismo venoso  

Tanto los estudios aleatorizados controlados como los epidemiológicos han sugerido un riesgo relativo incrementado de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Por lo tanto, se debería sopesar cuidadosamente el beneficio/riesgo junto con la paciente cuando se prescribe TRH a mujeres con un factor de riesgo de TEV.14 15 16 17 18 19 20 21 22 23  

Generalmente, los factores de riesgo de TEV reconocidos incluyen historia personal, historia familiar (la ocurrencia de TEV en un pariente directo a una edad relativamente temprana puede indicar predisposición genética) y obesidad severa. El riesgo de TEV también aumenta con la edad. No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el  

TEV.24 25 26 27  

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente con la inmovilización prolongada, cirugía electiva mayor o postraumática o traumatismo mayor. Dependiendo de la naturaleza del episodio y de la duración de la inmovilización, se debe considerar una interrupción temporal de la TRH.  

En dos amplios ensayos clínicos con estrógenos conjugados equinos (ECE) y acetato de medroxiprogesterona (AMP) de manera continua y combinada, se observó un posible aumento del riesgo de enfermedad cardiaca coronaria (ECC) en el primer año de uso y posteriormente ausencia de beneficio.35 28 Un amplio ensayo clínico con ECE solos mostró una reducción potencial en las tasas de ECC en mujeres con edades comprendidas entre los 50 y 59 años y ausencia de beneficio global en la totalidad de la población de estudio.29 Como resultado secundario, en dos grandes ensayos clínicos con ECE solos o combinados con AMP29 30 se halló un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular del 30-40%. Es incierto si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH o vías de administración distintas a la oral.  

Se sabe que los estrógenos incrementan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres están predispuestas a padecer enfermedades de la vesícula biliar durante el tratamiento con  

estrógenos.31 32 33 34 35  

Hay evidencia limitada, obtenida a partir de ensayos clínicos con preparados que contienen ECE, que indica que el tratamiento hormonal puede aumentar el riesgo de demencia probable si se inicia en mujeres con edades de 65 años o mayores. El riesgo puede estar disminuido si el tratamiento se inicia en la menopausia precoz, como se ha observado en otros estudios. 36 37 Se desconoce si estos hallazgos también se extienden a otros preparados de TRH.  

Tumores  

Estudios clínicos y observacionales han reportado un riesgo aumentado de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que toman TRH durante varios años. Estos hallazgos pueden deberse a un diagnóstico más precoz, a efectos promotores de crecimiento sobre tumores pre-existentes o una combinación de ambos.  

Las estimaciones de los riesgos relativos globales de un diagnóstico de cáncer de mama, expuestas en más de 50 estudios epidemiológicos, oscilan en la mayoría de ellos entre valores de 1 y 2.  

El riesgo relativo aumenta con la duración del tratamiento y puede ser menor o posiblemente neutro con productos que sólo contienen estrógenos.  

Dos amplios ensayos clínicos aleatorizados con ECE solos o en combinación continua con AMP mostraron estimaciones del riesgo de 0.77 (IC del 95%: 0.59-1.01) ó de 1.24 (IC del 95%: 1.01-1.54) después de 6 años de empleo de TRH. Se desconoce si el aumento del riesgo también se extiende a otros preparados de TRH.  

Se observan aumentos similares de diagnóstico de cáncer de mama, p. ej., con el retraso de la menopausia natural, el consumo de alcohol o la adiposidad.  

El exceso de riesgo desaparece al término de unos pocos años después de suspender la TRH38,39.  

La TRH aumenta la densidad de las imágenes mamográficas, lo cual puede afectar adversamente la detección radiológica del cáncer de mama en algunos casos.35 40 41 42 43 44 45  

46 47 48 49 50  

La exposición prolongada a los estrógenos sin oposición aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia o carcinoma endometrial. Los estudios han sugerido que la adición apropiada de progestágenos al régimen elimina este aumento del riesgo.50  

En casos raros se han observado tumores hepáticos benignos, e incluso más raramente malignos, después del empleo de sustancias hormonales, como las contenidas en los productos de TRH. En casos aislados, estos tumores han ocasionado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. Debe considerarse un tumor hepático en el diagnóstico diferencial si se presenta dolor abdominal superior intenso, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.51 52 53 54 55  

Otras afecciones  

No se ha establecido una asociación general entre la TRH y el desarrollo de hipertensión arterial de relevancia clínica. Se han comunicado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman TRH, pero son raros los incrementos con relevancia clínica. No obstante, si en casos individuales se presenta una hipertensión arterial sostenida clínicamente significativa durante el empleo de la TRH, puede considerarse suspender la TRH.56  

Los trastornos no severos de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemias como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, deben ser estrechamente vigilados y la función hepática debe controlarse periódicamente. En caso de deterioro de los marcadores de función hepática debe suspenderse la TRH.10  

Las mujeres con niveles de triglicéridos moderadamente elevados requieren una vigilancia especial. La TRH en estas mujeres puede estar asociada a un aumento adicional de los niveles de triglicéridos, lo que comporta riesgo de pancreatitis aguda.12  

Aunque la TRH puede tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no es necesario, en general, alterar el régimen terapéutico en diabéticas que empleen TRH. Sin embargo, las mujeres diabéticas deben ser observadas cuidadosamente mientras estén tomando TRH.57  

Algunas pacientes pueden presentar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica por la TRH, como hemorragia uterina anormal. Hemorragia uterina anormal, frecuente o persistente durante el tratamiento, es una indicación para realizar una evaluación endometrial.58  

Si el tratamiento de ciclos menstruales irregulares no es satisfactorio, se deben excluir enfermedades orgánicas mediante medidas diagnósticas adecuadas.  

Los fibroides uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de los estrógenos. Si esto se observara, debe interrumpirse el tratamiento.54 59 60.  

Si durante el tratamiento se reactiva una endometriosis, se recomienda suspender el tratamiento.61  

Se requiere estrecha supervisión médica (incluyendo la determinación periódica de los niveles de prolactina) si la paciente tiene un prolactinoma.62En ocasiones puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen TRH.63  

Se ha informado que las siguientes entidades ocurren o empeoran con el uso de TRH. Aunque la evidencia de una asociación con el empleo de TRH no es concluyente, las mujeres con estas entidades y tratadas con TRH deben ser vigiladas estrechamente.64  

Epilepsia65  

Enfermedad benigna de las mamas66 67 68 69  

Asma70  

Migraña71  

Porfiria72  

Otosclerosis73  

Lupus eritematoso sistémico74  

Corea menor75 76 77 78 79 80 81 82 83  

En las mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o exacerbar los síntomas del angioedema.84  

4.4.1 Exploración/consulta médica  

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con TRH, es necesario obtener una historia clínica y un examen físico completos, guiados por las contraindicaciones (sección 4.3) y advertencias (sección 4.4) y éstos deben repetirse periódicamente. La frecuencia y la naturaleza de estas evaluaciones deben basarse en las normas prácticas establecidas y adaptarse a cada mujer, aunque generalmente debe prestarse una especial atención a los órganos pélvicos, incluida la citología rutinaria del cuello uterino, abdomen, mamas y presión arterial.85 86  

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Cuando se inicie el tratamiento con TRH, se suspenderá la administración de anticonceptivos hormonales y se aconsejará a la paciente que, de ser necesario, tome medidas anticonceptivas no hormonales.87  

? Interacción con fármacos88  

El tratamiento a largo plazo con fármacos inductores de las enzimas hepáticas (p. ej., diversos anticonvulsivantes y antimicrobianos) puede aumentar la depuración de las hormonas sexuales y reducir su eficacia clínica. Tales propiedades inductoras de las enzimas hepáticas se han establecido con las hidantoínas, barbituratos, primidona, carbamazepina y rifampicina y también se sospecha de la oxcarbazepina, topiramato, felbamato y griseofulvina. La inducción enzimática máxima no se observa en general antes de 2-3 semanas, pero puede mantenerse entonces al menos por 4 semanas después de la suspensión del tratamiento farmacológico.  

En casos raros se ha observado una reducción de los niveles de estradiol con el uso simultáneo de determinados antibióticos (p. ej., penicilinas y tetraciclina).  

Las sustancias que experimentan una conjugación importante (por ejemplo, paracetamol) pueden aumentar la biodisponibilidad del estradiol por inhibición competitiva del sistema de conjugación durante la absorción.  

En casos individuales, pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina, como resultado del efecto sobre la tolerancia a la glucosa.  

La ingestión aguda de alcohol durante el tratamiento con TRH puede provocar elevaciones de los niveles de estradiol circulantes.  

El uso de esteroides sexuales puede influir los parámetros bioquímicos de, p. ej., la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), como la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.  

4.6 Embarazo y lactancia  

Absorción  

Después de la administración oral, el acetato de ciproterona es absorbido rápida y completamente en un amplio rango posológico.126 La biodisponibilidad absoluta del acetato de ciproterona después de la administración oral es aproximadamente 88 % de la dosis administrada.127  

Distribución  

Se alcanzan concentraciones máximas de acetato de ciproterona en suero de 8 ng/ml aproximadamente 1-2 horas después de una administración única de 1 mg de acetato de ciproterona. Posteriormente, los niveles séricos de acetato de ciproterona disminuyen de forma bifásica con vidas medias de 0.8 horas y 2.3 días.128  

El acetato de ciproterona se une casi exclusivamente a la albúmina sérica. Aproximadamente el 3.5-4% de la concentración total de acetato de ciproterona en suero no está unido a proteínas. La unión del acetato de ciproterona a las proteínas del plasma parece ser principalmente inespecífica pues sólo se une en pequeñas cantidades a las proteínas termolábiles como SHBG y CBG, lo que indica que las variaciones de la SHBG no afectan la farmacocinética del acetato de ciproterona.128  

Biotransformación  

El acetato de ciproterona es metabolizado por diversas vías, incluyendo hidroxilaciones y conjugaciones.126 El metabolito principal en el suero humano es el derivado 15ß-hidroxi.129  

Eliminación  

La tasa total de depuración del acetato de ciproterona del suero es de 3.6 ml/min/kg.128 Algunas fracciones de la dosis se excretan inalteradas con el líquido biliar.130 La mayor parte de la dosis se excreta en forma de metabolitos en una relación orina:bilis de 3:7 y una vida media de aproximadamente 1.9 días. Los metabolitos del suero se eliminan con una vida media similar de 1.7 días.131  

Condiciones de estado estable  

Debido a la larga vida media del acetato de ciproterona en suero, cabe esperar una acumulación del acetato de ciproterona en un factor de 2-2.5 en suero durante un ciclo de tratamiento.128  

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad   

El perfil de toxicidad del valerato de estradiol es bien conocido. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico prescriptor que proporcionen información adicional sobre seguridad, a los ya incluidos en otra sección de la información sobre el producto.  

Toxicidad sistémica  

Los datos preclínicos de acetato de ciproterona no revelaron ningún riesgo específico para el ser humano en base a los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas.132  

Genotoxicidad y carcinogenicidad  

Las pruebas aceptadas de genotoxicidad de primera línea dieron resultados negativos cuando se hicieron con acetato de ciproterona.133 134 Sin embargo, otras pruebas mostraron que el acetato de ciproterona fue capaz de producir aductos con el ADN (y un aumento de la actividad de reparación del ADN) en hepatocitos de ratas y monos y también en hepatocitos humanos recién aislados.135 136 137 La concentración de aductos de ADN en hepatocitos de perro era extremadamente baja.138 139  

Esta formación de aductos con ADN se produjo a exposiciones sistémicas que se puede esperar que ocurran en los regímenes posológicos recomendados para acetato de ciproterona. Las consecuencias in vivo del tratamiento con acetato de ciproterona fueron el aumento de la incidencia de lesiones hepáticas focales, posiblemente preneoplásicas, en las que las enzimas celulares estaban alteradas en ratas hembra140 141, y un aumento de la frecuencia de mutaciones en ratas transgénicas portadoras de un gen bacteriano como diana de mutaciones142.  

__________________________________________________________________________  

CCDS 15, Vigente desde el 16 de febrero de 2011, Variation 4127  

Fecha de revisión: AGO2011   

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