Anuario Farmacológico

4.2 Posología y método de administración  

Método de administración: Inyección subcutánea  

Adultos  

El tratamiento con Betaferon deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad.17  

La dosis recomendada de Betaferon es de 250 microgramos (8 millones de UI), contenidos en 1 ml de la solución reconstituida (ver sección 6.6 Instrucciones de uso/manipulación), a inyectar por vía subcutánea cada dos días.18 19  

En general, se recomienda ajustar la dosis al iniciar el tratamiento.  

Los pacientes deben comenzar con 62,5 microgramos (0,25 ml) por vía subcutánea cada dos días e ir aumentando poco a poco hasta una dosis de 250 microgramos (1,0 ml) cada dos días. El período de titulación puede ajustarse conforme a la tolerabilidad individual. En el estudio en pacientes con un acontecimiento clínico único, la dosis se aumentó como se indica en la Tabla A6..  

Tabla A6: Pauta para el ajuste de la dosis*  

*Esquema de titulación utilizado en el estudio en pacientes con un acontecimiento clínico único sugestivo de esclerosis múltiple. El período de titulación puede modificarse conforme a la tolerabilidad individual.  

Duración del tratamiento  

A día de hoy, no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. En un estudio clínico controlado se ha demostrado eficacia durante un período de hasta tres años de tratamiento. Se dispone de datos de seguimiento en condiciones de ensayos clínicos controlados de pacientes con EM remitente recidivante durante un máximo de 5 años y de pacientes con EM secundaria progresiva durante un máximo de 3 años.20 21 Se dispone de datos no controlados de seguimiento de pacientes con EM secundaria progresiva durante un máximo de 4,5 años.  

Para la EM remitente recidivante, los datos disponibles de hasta de 5 años sugieren una eficacia sostenida del tratamiento con Betaferon durante todo el periodo.  

Para la EM secundaria progresiva, se ha demostrado eficacia durante un período de dos años con datos limitados durante un periodo de hasta tres años de tratamiento bajo condiciones de ensayos clínicos controlados.  

Se ha demostrado eficacia durante un periodo de cinco 78 años en pacientes con un acontecimiento clínico único sugestivo de esclerosis múltiple.  

Niños y adolescentes22  

La eficacia y seguridad de Betaferon no se investigó sistemáticamente en niños y adolescentes menores de 18 años. Sin embargo, los datos limitados sugieren que el perfil de seguridad en adolescentes de 12 años, tratados con 250 microgramos de Betaferon por vía subcutánea cada dos días, es similar al observado en adultos.  

Sólo hay información limitada sobre la utilización de Betaferon en niños menores de 12 años y, por tanto, Betaferon no debe administrarse a este grupo de edad.   

4.3 Contraindicaciones  

Se desconoce el efecto de Betaferon en el metabolismo de medicamentos en pacientes con EM.  

El tratamiento de las recidivas con corticosteroides o ACTH durante periodos de hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes que están recibiendo Betaferon.46  

No se ha estudiado el uso de Betaferon con la coadministración de inmunomoduladores distintos a corticoides o ACTH.  

Se ha comunicado que los interferones disminuyen la actividad de enzimas dependientes del citocromo hepático P450 en animales y en los seres humanos.47 Se debe tener precaución al administrar Betaferon en combinación con fármacos que tengan un estrecho índice terapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento del sistema citocromo hepático P450.  

Deberá tenerse precaución con cualquier medicación concomitante que afecte al sistema hematopoyético.48 49  

4.6 Embarazo y lactancia  

Embarazo  

No se sabe si Betaferon puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas o si puede afectar a la capacidad reproductora humana. Se han comunicado abortos espontáneos en mujeres con EM en ensayos clínicos controlados.50 51 Se ha demostrado en estudios con macacos de la India que el interferón recombinante humano beta 1b es embriotóxico, causando una tasa aumentada de abortos con dosis mayores (para resultados preclínicos ver la sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Por tanto, las mujeres en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas. Si la paciente se queda embarazada o planea quedarse embarazada mientras esté tomando Betaferon, se le ha de informar del riesgo potencial y se le debe recomendar interrumpir el tratamiento (para resultados preclínicos ver la sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Lactancia   

Se desconoce si el interferón beta-1b se excreta en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves a Betaferon en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el medicamento.  

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o usar máquinas  

Esto no se ha investigado.  

Los efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central asociados al empleo de Betaferon podrían afectar la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria en pacientes susceptibles.  

4.8 Efectos adversos 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68  

Se ha observado frecuentemente el complejo de signos y síntomas pseudogripales (fiebre, escalofríos, artralgia, malestar general, sudoración, cefalea o mialgia). La tasa de incidencia de los signos y síntomas disminuye a lo largo del tiempo.  

En general, se recomienda ajustar la dosis al inicio del tratamiento para aumentar la tolerabilidad a Betaferon (ver sección 4.2 Posología y método de administración). La administración de fármacos antiinflamatorios no esteroides también puede reducir los signos y síntomas pseudogripales. 69 70  

Las reacciones en el lugar de la inyección (p. ej. enrojecimiento, hinchazón, cambio de color, inflamación, dolor, hipersensibilidad, necrosis y reacciones inespecíficas) se presentan con frecuencia después de la administración de Betaferon.  

La tasa de incidencia de reacciones en el lugar de la inyección disminuyó normalmente con el tiempo. La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utiliza un autoinyector. 35 36  

Los términos de las RAM (reacciones adversas al medicamento) se basan en la versión 9.1 de MedDRA.  

El término más apropiado MedDRA se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.  

Las frecuencias de las RAM* comunicadas con Betaferon se resumen en la tabla siguiente.  

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10) y frecuentes (≥ 1/100 a <1/10). Las RAM identificadas sólo durante la vigilancia post-comercialización, y para las que no pudo estimarse la frecuencia, se exponen como "desconocida".  

Pruebas complementarias / Inmunogenicidad 75 76 77  

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. En los ensayos clínicos controlados se recogieron muestras de suero cada 3 meses (en el estudio de pacientes con un acontecimiento clínico único sugestivo de EM cada 6 meses) para vigilar la aparición de anticuerpos frente a Betaferon.  

En los diferentes ensayos clínicos controlados de EM, entre el 23% y el 41% de los pacientes desarrollaron actividad neutralizante en suero contra el interferón beta-1b, confirmada al menos por dos títulos positivos consecutivos; de estos pacientes, entre el 43% y el 55% evolucionaron hacia un estado estable negativo de anticuerpos (basado en dos títulos negativos consecutivos) durante el período de observación posterior del estudio correspondiente.  

En el estudio en pacientes con un acontecimiento clínico único sugestivo de esclerosis múltiple se observó actividad neutralizante medida cada 6 meses en al menos una vez en el 32% (89) de los pacientes tratados con Betaferon al principio; de éstos, el 60% (53) retornó a un estado negativo, basado en la última evaluación disponible en el periodo de 5 años. El desarrollo de actividad neutralizante no se asoció a una disminución de la eficacia clínica durante el periodo del estudio de cinco años [con respecto al tiempo hasta la aparición de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), tiempo hasta la progresión confirmada en la escala EDSS y tasa de recaídas].78  

No se ha demostrado ningún efecto atenuante consistente en el resultado clínico en relación con la presencia de anticuerpos neutralizantes, entre los estudios, parámetros, diferentes métodos estadísticos y diversas definiciones de estado positivo de anticuerpos neutralizantes. No se han asociado reacciones adversas con el desarrollo de actividad neutralizante.  

La decisión de continuar o suspender el tratamiento se debe basar en todos los aspectos del estado de la enfermedad del paciente en vez de sólo en el estado de la actividad neutralizante.  

4.9 Sobredosis   

Interferón beta-1b ha sido administrado sin eventos adversos graves que comprometieran funciones vitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis individuales de hasta 5,5 mg (176 millones de UI) por vía intravenosa, tres veces a la semana.79 80  

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS  

5.1 Propiedades farmacodinámicas  

Grupo farmacoterapéutico: Citocinas, Interferones Código ATC: L03AB08  

Los interferones pertenecen a la familia de las citocinas, las que son proteínas naturales. Los Interferones tienen pesos moleculares comprendidos entre 15.000 y 21.000 daltons. Se han identificado tres clases principales de interferones denominados: alfa, beta y gamma. Las actividades biológicas del interferón alfa, interferón beta e interferón gamma se solapan, aunque son diferentes.81 82 Las actividades del interferón beta-1b están restringidas a la especie y, por tanto, la información farmacológica de mayor interés es la que procede de los estudios realizados sobre cultivos de células humanas o los estudios in vivo en humanos.83  

Se ha demostrado que el interferón beta-1b posee actividad antivírica e inmunorreguladora.84 Los mecanismos por los que el interferón beta-1b ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple (EM) no están totalmente aclarados. Sin embargo, se sabe que las propiedades modificadoras de respuesta biológica de interferón beta-1b están mediadas por sus interacciones con receptores celulares específicos que se localizan en la superficie de las células humanas. La unión del interferón beta-1b a estos receptores induce la expresión de diversos productos génicos que se supone que son los mediadores de las acciones biológicas del interferón beta-1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en fracciones celulares de sangre recogida de pacientes tratados con interferón beta-1b.85 86 El interferón beta-1b reduce la afinidad de unión y aumenta la internalización y degradación del receptor del interferón gamma.87 El interferón beta-1b también aumenta la actividad supresora de las células mononucleares de sangre periférica.88 89 90  

No se han realizado ensayos específicos acerca de la influencia de Betaferon sobre el sistema cardiovascular, aparato respiratorio ni sobre la función de órganos endocrinos.  

Datos de ensayos clínicos en EMSP y EMRR:  

Los pacientes con enfermedad secundaria progresiva que recibían Betaferon presentaron un retraso de hasta 12 meses en el tiempo hasta la progresión de la discapacidad 91 incluyendo el tiempo hasta estadios incapacitantes graves, es decir, pacientes confinados a una silla de ruedas.92 Este retraso en la discapacidad ocurrió en pacientes con o sin recaídas y en todos los niveles de discapacidad investigada (escala del estado de discapacidad ampliada [EDSS] 3-6.5).  

Los pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y secundaria progresiva tratados con Betaferon mostraron una reducción de la frecuencia (30 %) y la gravedad de las  

recidivas clínicas, así como una prolongación del intervalo libre de recaídas.93 94 95 Se redujo el número de hospitalizaciones 96 97 y el uso de esteroides 98 99 por la enfermedad.   

Además, en la esclerosis múltiple remitente recidivante y en la secundaria progresiva se demostró un efecto beneficioso significativo de Betaferon en la carga de la enfermedad, medido por imágenes 100 101 102 obtenidas por resonancia magnética (IRM) potenciadas en T2, y en las nuevas lesiones activas medido por 6 IRM semanales en la EM remitente recidivante y por IRM potenciadas en T1 realzadas con medio de contraste (Gd-DTPA) mensuales (mes 1-6 y 19-24) en la EM secundaria progresiva.103 104 105 Se ha demostrado que un aumento de la carga de la enfermedad por IRM está correlacionado con un aumento de la discapacidad, medida por la EDSS.   

Datos de ensayos clínicos en pacientes con acontecimiento clínico único sugestivo de EM:78  

Este estudio constaba de dos fases, una fase controlada con placebo seguida de una fase de seguimiento planificada previamente. La fase controlada con placebo duró 2 años o hasta que el paciente desarrollara esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), según lo que ocurriera primero.  

En la fase controlada con placebo, Betaferon retrasó la progresión desde el primer acontecimiento clínico hasta EMCD de forma muy significativa, clínica y estadísticamente, correspondiente a una reducción del riesgo del 47%. Un análisis post-hoc de ajuste de covariantes basales estándar reveló una reducción del riesgo en un 50%. En el periodo de dos años, se desarrolló EMCD en el 45% del grupo placebo comparado con el 28% del grupo tratado con Betaferon (estimaciones de Kaplan-Meier). Betaferon prolongó el tiempo hasta EMCD en 363 días, desde 255 días en el grupo tratado con placebo hasta 618 días en el grupo tratado con Betaferon (según los percentiles 25).  

El robusto efecto del tratamiento también se demostró por el retraso de la progresión a esclerosis múltiple según los criterios de McDonald 106 que corresponde a una reducción del riesgo de 43% y 46% en base al análisis post-hoc de ajuste de covariantes basales estándar.   

Los análisis de los subgrupos según los parámetros basales demostraron evidencia sustancial de eficacia en todos los subgrupos evaluados. Se obtuvieron efectos especialmente pronunciados en pacientes con una enfermedad menos diseminada y menos activa en el momento del primer acontecimiento, que corresponden a reducciones del riesgo para la progresión a EMCD de 55% a 60% [inicio monofocal (55%), sin realce con gadolinio (57%) o menos de 9 lesiones en T2 (60%)].  

En el estudio de pacientes con acontecimiento clínico único, los resultados comunicados en los pacientes con Betaferon, incluyendo la calidad de vida, eran comparables a los pacientes placebo.  

Después de la fase controlada con placebo, los pacientes participaron en una fase de seguimiento planificada previamente con Betaferon para evaluar los efectos del inicio precoz frente a diferido del tratamiento con Betaferon, comparando los pacientes aleatorizados inicialmente a Betaferon ("grupo de tratamiento precoz") o a placebo ("grupo de tratamiento diferido"). A los pacientes y a los investigadores se les enmascaró la asignación inicial del tratamiento. Los dos análisis planificados previamente a 3 y 5 años incluyeron datos integrados de la fase de seguimiento y la controlada con placebo de los primeros tres años y el periodo de observación completo de 5 años, respectivamente.  

El tratamiento precoz con Betaferon retrasó la progresión desde el primer acontecimiento clínico hasta EMCD de forma significativa, clínica y estadísticamente, correspondiente a una reducción del riesgo del 41% durante tres años y del 37% durante 5 años.  

A los 3 años se desarrolló EMCD en el 51% del grupo de tratamiento diferido, comparado con el 37% del grupo de tratamiento precoz (estimaciones de Kaplan-Meier). A los 5 años el 57% del grupo de tratamiento diferido y el 46% del grupo de tratamiento precoz fueron diagnosticados con EMCD. Este efecto se observó aunque la mayoría de los pacientes del grupo placebo original fueron tratados con Betaferon al menos desde el segundo año en adelante.  

A los 3 años, el tratamiento precoz con Betaferon, comparado con un inicio diferido de tratamiento, redujo el riesgo de progresión confirmada de la discapacidad en 40% (estadísticamente significativo). La progresión confirmada de la discapacidad (medida por EDSS) había ocurrido en el 24% de los pacientes en el grupo de tratamiento diferido, en comparación con el 16% de los pacientes en el grupo de tratamiento precoz.  

A 5 años, la reducción del riesgo (24%) ya no era estadísticamente significativa. La progresión de la discapacidad había ocurrido en el 29% del grupo de tratamiento diferido, en comparación con el 25% del grupo de tratamiento precoz.  

En un cuestionario que evalúa la calidad de vida relacionada con la salud y comunicada por el paciente (evaluación funcional de la EM), las puntuaciones permanecieron altas y estables durante los cinco años, no pudieron demostrarse diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento.  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

Los niveles séricos de Betaferon se determinaron en pacientes y voluntarios mediante un bioensayo no completamente específico.107 108 Después de la administración subcutánea de la dosis recomendada de 250 microgramos de Betaferon, las concentraciones séricas de interferón beta-1b eran bajas o no detectables. Por tanto, no está disponible la información farmacocinética en pacientes con EM tratados con la dosis recomendada de Betaferon.  

Después de la inyección subcutánea de 500 microgramos de Betaferon a voluntarios sanos se determinaron concentraciones máximas en suero de aproximadamente 40 UI/ml 1-8 horas después de la administración. 109 110 A partir de varios estudios con administración intravenosa de interferón beta-1b se determinaron la depuración media sérica y el tiempo de vida sérico de eliminación, en no más de 30 ml/min/kg y de 5 horas, respectivamente. 111  

Las inyecciones de Betaferon administradas en días alternos no dan lugar a elevación de la concentración sérica y la farmacocinética tampoco parece modificarse durante el tratamiento.  

Después de la administración subcutánea de 250 microgramos de Betaferon en días alternos a voluntarios sanos, los niveles de marcadores de respuesta biológica (neopterina, ß2-microglobulina y la citocina inmunosupresora, IL-10) aumentaron significativamente por encima de los niveles basales en un periodo de 6 a 12 horas después de la primera dosis de Betaferon86. Los niveles de marcadores de respuesta biológica fueron máximos entre 40 y 124 horas y permanecieron elevados por encima de los basales durante el periodo de estudio de siete días (168 horas). No se conoce la relación entre las concentraciones séricas de interferón beta-1b o las concentraciones de marcadores inducidos de respuesta biológica con el mecanismo por el que Betaferon ejerce su efecto en la EM.112  

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

No se han realizado estudios de toxicidad aguda.  

Puesto que el interferón beta humano no es activo en los roedores, la evaluación del riesgo se basó en estudios de administración repetida realizados en macacos de la India.113 Se observó hipertermia transitoria, así como un aumento transitorio significativo de los linfocitos y un descenso transitorio significativo de plaquetas y neutrófilos segmentados.  

No se han realizado estudios a largo plazo. Los estudios sobre reproducción en macacos de la India revelaron toxicidad materna y una tasa aumentada de abortos.114 No se han observado malformaciones en los animales supervivientes. No se han realizado investigaciones sobre la fertilidad. No se ha observado influencia sobre el ciclo estral en monos.115  

En el único estudio de genotoxicidad (prueba de Ames) no se observó efecto mutagénico.116 117 No se han realizado estudios de carcinogenicidad.  

Un ensayo de transformación celular in vitro no mostró indicios de potencial tumorigénico.118  

6. DATOS FARMACÉUTICOS   

6.1 Lista de excipientes119  

Polvo para solución inyectable:  

Albúmina humana  

Manitol120  

Disolvente para solución inyectable:  

Cloruro de sodio, agua para inyectables  

6.2 Incompatibilidades  

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.  

6.4 Precauciones especiales de conservación   

121  

No conservar a temperatura superior a 25°C.  

No congelar.  

6.6 Instrucciones de uso/manipulación  

Reconstitución / Administración  

Después de la reconstitución, extraer 1,0 ml del vial en la jeringa para la administración de 250 microgramos de Betaferon.  

Para ajustar la dosis al inicio del tratamiento extraer el volumen respectivo como se indica en la sección 4.2 Posología y método de administración.  

Retirar el vial con el adaptador del vial de la jeringa precargada antes de la inyección.  

Desechar cualquier solución inyectable no utilizada.  

Inspección antes de usar  

No use viales agrietados. Inspeccionar el producto reconstituido visualmente antes de su empleo. Desechar el producto antes de usar si contiene partículas o está coloreado. Uso de un autoinyector   

La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utilizan autoinyectores. 122 123 En el estudio fundamental en pacientes con acontecimiento  clínico único sugestivo de esclerosis múltiple se utilizó autoinyector en la mayoría de los pacientes. Las reacciones en el lugar de la inyección y la necrosis en el lugar de la inyección fueron menos frecuentemente observadas en este estudio que en los demás estudios fundamentales.  

CCDS 11.  

Fecha de revisión: JUL2011  

APÉNDICE 1  

Reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos  

Las frecuencias de las reacciones adversas al medicamento (RAM)* comunicadas con Betaferon se resumen en la tabla 1.   

Reacciones adversas identificados durante la farmacovigilancia  

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) identificadas durante la farmacovigilancia se resumen en la tabla 2.