Anuario Farmacológico

Cambios en la INR (razón internacional normalizada): Se han descrito casos de actividad anticoagulante aumentada en pacientes que recibieron anticoagulantes junto con antibióticos, incluido Avelox. Son factores de riesgo una enfermedad infecciosa (y su proceso inflamatorio asociado), la edad y el estado general del paciente. En los ensayos clínicos no se han demostrado interacciones entre Avelox y la warfarina, sin embargo, debe efectuarse un control de la INR y, si procede, ajustar adecuadamente la dosis del anticoagulante oral. 98  

Anticonceptivos orales 99  

No se ha producido interacción entre Avelox y los anticonceptivos orales tras su administración oral concomitante.  

Antidiabéticos 100  

No se ha observado interacción clínicamente relevante entre la glibenclamida y Avelox.  

Itraconazol 101  

El tratamiento concomitante de Avelox sólo alteró ligeramente la exposición (ABC) al itraconazol. El itraconazol no modificó de forma significativa la farmacocinética del moxifloxacino. No es necesario ajustar la dosis de itraconazol cuando se administre con moxifloxacino ni viceversa.  

Digoxina 102 103  

El moxifloxacino no influye significativamente en la farmacocinética de la digoxina ni viceversa. Tras la administración repetida a voluntarios sanos, moxifloxacino aumentó la Cmáx de la digoxina aproximadamente un 30 % en estado de equilibrio, sin afectar el ABC ni los niveles mínimos.  

Morfina 104  

La administración parenteral de morfina con Avelox no redujo la biodisponibilidad oral de moxifloxacino y sólo disminuyó ligeramente la Cmáx (17 %).  

Atenolol 105 106  

La farmacocinética del atenolol no se altera significativamente por Avelox. Tras la administración de una dosis única a personas sanas, el ABC aumentó ligeramente (aproximadamente un 4%) y las concentraciones máximas disminuyeron un 10%.  

Probenecid 107  

En un estudio clínico sobre el efecto del probenecid en la excreción renal, no se halló ningún efecto significativo en el aclaramiento corporal total aparente ni en el aclaramiento renal de moxifloxacino.   

Carbón vegetal 108 109  

La administración concomitante de carbón activado y 400 mg de Avelox oral redujo la disponibilidad sistémica del fármaco en más del 80 % al impedir su absorción in vivo. La aplicación de carbón activado en la fase precoz de la absorción impide el incremento posterior de la exposición sistémica en casos de sobredosis.   

Tras la administración intravenosa del fármaco, el carbón medicinal sólo reduce ligeramente la exposición sistémica (aprox. 20%).   

Alimentos y productos lácteos 110  

La absorción de moxifloxacino no se alteró por la ingesta de alimentos (incluidos los productos lácteos). Avelox puede tomarse con independencia de los alimentos.  

4.6 Embarazo y lactancia  

4.6.1 Embarazo  

No se ha establecido el uso seguro de Avelox en el embarazo humano. Se han descrito lesiones articulares reversibles en niños tratados con algunas quinolonas, sin embargo, este efecto no se ha notificado que ocurra en fetos expuestos. Estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. 111  

En consecuencia, el uso de Avelox está contraindicado durante el embarazo.  

4.6.2 Lactancia  

Como con otras quinolonas, se ha demostrado que Avelox causa lesiones en los cartílagos de las articulaciones que soportan peso en los animales inmaduros. La evidencia preclínica indica que pequeñas cantidades de moxifloxacino pueden secretarse en la leche humana. No hay datos disponibles sobre lactantes o mujeres lactantes. Por tanto, está contraindicado el uso de moxifloxacino en las mujeres lactantes.  

4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria 112 113  

Las fluoroquinolonas, incluyendo moxifloxacino, debido a las reacciones en el SNC y a alteraciones de la visión 114 (ver "Reacciones Adversas"), pueden ocasionar un deterioro de la capacidad del paciente para conducir y usar maquinaria. 115  

4.8 Eventos adversos 116 117 118 119  

4.8.1 Lista tabulada de Reacciones Adversas  

A continuación se presentan las reacciones farmacológicas adversas (RA) basadas en todos los estudios clínicos con moxifloxacino 400 mg (tratamiento oral y secuencial [IV/oral]/administración sólo intravenosa), clasificadas según las categorías de frecuencia CIOMS III (n total = 17,951, incluyendo n = 4,583 de los estudios de tratamiento secuencial/intravenoso; fecha: mayo de 2010 120): Las RA expuestas como "frecuentes" se observaron con una frecuencia inferior al 3%, con excepción de náuseas y diarrea.  

Las RA deducidas de los informes poscomercialización (fecha:  Mayo de 2010 121) se imprimen en negrita cursiva.  

Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. Las frecuencias se definen como:  

frecuentes (≥1/100 a <1/10),  poco frecuentes (≥ 1/1,000 a <1/100),  raros (≥ 1/10,000 a < 1/1,000),  muy raros (< 1/10,000).   

Los siguientes Eventos adversos tienen una mayor frecuencia en el subgrupo de pacientes tratados secuencialmente i.v./oral: 142  

Frecuentes: Gammaglutamiltransferasa aumentada  

Poco frecuentes: Taquiarritmias ventriculares, hipotensión, edema, colitis asociada a antibióticos (en casos muy raros asociada a complicaciones potencialmente mortales), convulsiones de diversas manifestaciones clínicas (incl. convulsiones de tipo gran mal), alucinaciones, insuficiencia renal y falla renal (debido a deshidratación, en especial en ancianos con trastornos renales preexistentes)  

4.9 Sobredosis  

Se dispone solo de datos limitados sobre la sobredosis. Se han administrado a sujetos sanos dosis  

únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de 600 mg de moxifloxacino durante 10 días sin Eventos adversos significativos.   

En caso de sobredosis se recomienda instaurar las medidas de soporte pertinentes, inclusive mediciones ECG, en función del estado clínico del paciente. 143 144  

El uso de carbón activado después de la administración oral, puede ser útil para evitar el incremento excesivo de la exposición sistémica a moxifloxacino en casos de sobredosis. 145 146  

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 147 148  

5.1 Propiedades farmacodinámicas  

Grupo farmacoterapéutico: Quinolonas antibacterianas, fluoroquinolonas  

Código ATC: J01MA 14  

5.1.1 Mecanismo de acción  

El moxifloxacino es un antibiótico derivado de la 8-metoxi-fluoroquinolona con un amplio espectro de actividad y acción bactericida. El moxifloxacino tiene actividad in vitro frente a una amplia gama de microorganismos grampositivos y gramnegativos, anaerobios, bacterias acidorresistentes y otros atípicos, p. ej. especies de Chlamydia spp, Mycoplasma spp y Legionella spp.  

La acción bactericida se debe a la interferencia con las topoisomerasas II y IV. Las topoisomerasas son enzimas esenciales que controlan la topología del ADN y colaboran en la replicación, reparación y transcripción del ADN.   

El moxifloxacino posee una acción bactericida dependiente de la concentración. Las concentraciones bactericidas mínimas son generalmente similares a las concentraciones inhibitorias mínimas.  

El moxifloxacino es eficaz frente a las bacterias resistentes a los ?-lactámicos y macrólidos. En estudios en modelos animales de infección se ha demostrado una gran actividad in vivo.  

5.1.2 Resistencia  

Los mecanismos de resistencia que inactivan penicilinas, cefalosporinas, aminoglicósidos, macrólidos y tetraciclinas no interfieren con la actividad antibacteriana de moxifloxacino. No hay resistencia cruzada entre moxifloxacino y estos fármacos. Hasta la fecha no se ha observado resistencia mediada por plásmidos.   

Al parecer, el radical C8-metoxi contribuye a la mayor actividad y menor selección de mutantes resistentes de las bacterias grampositivas, en comparación con el radical C8-H. La presencia del sustituyente voluminoso bicicloamino en la posición C-7 evita el eflujo activo, un mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas.  

En estudios in vitro se ha demostrado que la resistencia a moxifloxacino se desarrolla lentamente mediante mutaciones multifásicas. Se ha demostrado una frecuencia total de resistencia muy baja (10-7 – 10-10). La exposición continuada de los microorganismos a concentraciones inferiores a la CMI de moxifloxacino sólo provocó un pequeño aumento de los valores de la CMI.  

Se ha observado resistencia cruzada entre las quinolonas. Sin embargo, algunos microorganismos grampositivos y anaerobios resistentes a otras quinolonas son sensibles a moxifloxacino.  

Efecto sobre la flora intestinal humana 149  

En dos estudios con voluntarios se observaron los cambios siguientes en la flora intestinal después de la administración oral de moxifloxacino. El número de E. coli, especies de Bacillus spp, Bacteroides vulgatus, enterococos y especies de Klebsiella spp disminuyó, al igual que el de los anaerobios Bifidobacterium, Eubacterium y Peptostreptococcus. Estos cambios se normalizaron en un plazo de dos semanas. No se detectó la toxina de Clostridium difficile. 150  

5.1.3 Datos de sensibilidad in vitro 151  

*/**  La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas  

+ Avelox no se recomienda para el tratamiento de infecciones por S. aureus resistentes a meticilina (SARM). En caso de sospecha o confirmación de infección debido al SARM, se debe iniciar el tratamiento con un agente antibacteriano adecuado.  

*/**  La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas   

*/** La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas  

*/**  La eficacia clínica se ha demostrado con cepas sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas  

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para determinadas especies. Conviene disponer de información local sobre resistencia de microorganismos, sobre todo cuando se traten infecciones graves. La información anterior se ofrece a título orientativo sobre la probabilidad de que un microorganismo sea sensible a moxifloxacino.   

Comparación de los parámetros PK/PD indirectos de la administración intravenosa y oral de una dosis única de 400 mg de Avelox.   

En los pacientes que precisan hospitalización, los parámetros ABC/CMI90 mayores de 125 y Cmáx / CMI90 de 8 – 10 predicen la curación clínica (Schentag). En los pacientes ambulatorios, estos parámetros indirectos son generalmente menores, es decir, ABC/CMI90 mayor de 30-40 (Dudley y Ambrose).  

En la tabla siguiente se exponen los parámetros PK/PD indirectos respectivos, calculados de los datos de dosis únicas de 400 mg de moxifloxacino administrados por vía intravenosa y oral:  

a) 1 h de infusión  

5.2 Propiedades farmacocinéticas  

5.2.1 Absorción y biodisponibilidad  

El moxifloxacino se absorbe rápido y casi completamente después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aprox. el 91%. 153 154 155 156  

La farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis únicas de 50 - 1.200 mg y de hasta 600 mg administrados una vez al día durante 10 días. El estado de equilibrio se alcanza en 3 días. Después de la administración oral de 400 mg, se obtienen concentraciones máximas de 3.1 mg/L en 0.5 - 4 horas después de la administración. Las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en estado de equilibrio (400 mg, una vez al día) fueron 3.2 y 0.6 mg/L, respectivamente. 157 158  

La administración concomitante de moxifloxacino con los alimentos prolonga ligeramente, en unas 2 horas, el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones máximas y las concentraciones máximas se reducen ligeramente en un 16%. El grado de absorción se mantiene inalterado. Este efecto no es relevante clínicamente pues el cociente ABC/CMI es más predictivo de la eficacia antimicrobiana de las quinolonas. Por tanto, Avelox se puede administrar independientemente de las comidas 159  

Después de una infusión única intravenosa de 400 mg durante 1 hora se alcanzaron concentraciones máximas plasmáticas de aproximadamente 4.1 mg/L al final de la infusión, lo que corresponde a un incremento medio de aprox. 26 % con respecto a la administración oral. La exposición al fármaco en términos del AUC, a un valor de aproximadamente 39 mg*h/L, es solo ligeramente mayor en comparación con la exposición después de la administración oral (35 mg*h/L), de acuerdo con la biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 91% 160  

Después de la administración intravenosa (infusión de 1 hora) múltiple, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas en estado de equilibrio (400 mg, una vez al día) oscilaban entre 4.1 mg/L a 5.9 mg/L y 0.43 a y 0.84 mg/L, respectivamente. En estado de equilibrio, la exposición al fármaco durante el intervalo posológico es aproximadamente 30 % mayor que después de la primera dosis. En los pacientes se observaron concentraciones medias en estado de equilibrio de 4.4 mg/L al final de una infusión de 1 hora 161 162 163 164  

5.2.2 Distribución 165 166 167  

El moxifloxacino se distribuye muy rápidamente en los espacios extravasculares. La exposición al fármaco en términos del ABC (ABCnorm = 6 kg*h/L) es alta, con un volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) de aproximadamente 2 L/kg. En la saliva se pueden alcanzar concentraciones máximas mayores que las plasmáticas. En experimentos in vitro y ex vivo en un intervalo de 0.02 a 2 mg/L se determinó una unión a las proteínas de aproximadamente 45 %, independiente de la concentración del fármaco. El moxifloxacino se une principalmente a la albúmina sérica. Debido a este valor bajo, se observan concentraciones máximas de fracción libre altas > 10 x CMI.   

El moxifloxacino alcanza concentraciones altas en tejidos como los pulmones (líquido epitelial, macrófagos alveolares, tejido biótico), los senos (seno maxilar y etmoidal, pólipos nasales) y lesiones inflamadas (líquido vesicular de cantáridas), donde las concentraciones totales exceden a las plasmáticas. En los líquidos corporales intersticiales (saliva, intramuscular, subcutáneo) se registran concentraciones altas de fármaco libre. Además, se detectaron concentraciones altas de fármaco en los tejidos y líquidos abdominales y en el aparato genital femenino. 168  

Concentraciones máximas de moxifloxacino halladas en tejidos humanos después de la administración oral (tabla superior) e intravenosa (tabla inferior) de una dosis única de 400 mg (media geométrica):  

Las concentraciones máximas y las razones entre las concentraciones en el lugar frente a la plasmática en diversos tejidos diana dieron resultados comparables de los dos modos de administración del fármaco después de una dosis única de 400 mg de moxifloxacino.  

5.2.3 Metabolismo  

El moxifloxacino sufre una biotransformación de fase II y se excreta por las vías renal y biliofecal como fármaco inalterado, así como en forma de un compuesto sulfatado (M1) y un glucurónido (M2). M1 y M2 son los únicos metabolitos de interés en el hombre y ambos son inactivos microbiológicamente. Ni en los estudios in vitro ni en los ensayos clínicos de fase I se han observado interacciones farmacocinéticas metabólicas con otros fármacos que sufren biotransformación de fase I, incluyendo enzimas del citocromo P-450169. 170 171  

Con independencia de la vía de administración, los metabolitos M1 y M2 se encuentran en el plasma en concentraciones inferiores a las del fármaco original. Las investigaciones preclínicas han cubierto adecuadamente ambos metabolitos, por lo que se pueden excluir posibles implicaciones con respecto a la seguridad y tolerabilidad.  

5.2.4 Eliminación  

El moxifloxacino se elimina del plasma con una vida media terminal media de aproximadamente 12 horas. La depuración corporal total media aparente después de la administración de una dosis de 400 mg oscila entre 179 y 246 mL/min. La depuración renal es de unos 24 – 53 mL/min, lo que sugiere una reabsorción tubular parcial del fármaco en los riñones. La administración concomitante de ranitidina y probenecid no modificó el aclaramiento renal del fármaco (ver la tabla siguiente).  

El balance de masas del compuesto original y de los metabolitos del moxifloxacino de la fase II arrojó una recuperación casi completa de aproximadamente 96-98%, independiente de la vía de administración sin indicación de metabolismo oxidativo. En la tabla siguiente se expone un resumen detallado del balance de masas según las vías de eliminación (renal frente a no renal, metabólica frente a no metabólica) y el modo de aplicación.  

Recuperación de una dosis única de 400 mg (media aritmética ± desviación estándar (SD))  

5.2.4.1 Pacientes geriátricos  172 173 Ancianos  

La farmacocinética de moxifloxacino no se afecta por la edad.   

5.2.4.2 Sexo 174 175 176  

Hubo una diferencia del 33% en la farmacocinética (ABC, Cmáx) de moxifloxacino entre los varones y las mujeres. El sexo no influyó en la absorción del fármaco. Estas diferencias del ABC y la Cmáx eran atribuibles a diferencias en el peso corporal, más que de género. No se consideran de relevancia clínica.  

5.2.4.3 Diferencias étnicas 177  

Las posibles diferencias interétnicas se examinaron entre los grupos blanco, japonés, negro y otros grupos étnicos. No se detectaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes en la farmacocinética.  

5.2.4.4 Niños y adolescentes   

No se ha estudiado la farmacocinética del moxifloxacino en los pacientes pediátricos.  

5.2.4.5 Pacientes con insuficiencia renal 178  

La farmacocinética de moxifloxacino no se altera significativamente por la insuficiencia renal (incluyendo aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1.73 m2) ni en los pacientes sometidos a  

diálisis crónica, es decir, hemodiálisis y diálisis peritoneal ambulatoria continua. 179 180  

5.2.4.6 Pacientes con insuficiencia hepática 181  

Las concentraciones plasmáticas de moxifloxacino en pacientes con insuficiencia hepática leve a grave (A a C de Child Pugh) no revelaron diferencias clínicas relevantes, comparadas con voluntarios sanos o pacientes con función hepática normal, respectivamente (ver "Advertencias y precauciones especiales de empleo" en pacientes con cirrosis hepática).  

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad  

Como con otras quinolonas, los órganos diana toxicológicos principales de moxifloxacino fueron el sistema hematopoyético (hipocelularidad de la médula ósea en perros y monos), el sistema nervioso central (convulsiones en monos) y el hígado (aumento de las enzimas hepáticas, necrosis de células aisladas de ratas, perros y monos). Estas alteraciones se observaron con frecuencia sólo después del tratamiento con dosis altas de moxifloxacino o después de un tratamiento prolongado. 182  

En un estudio de tolerabilidad local realizado en perros no se observaron signos de intolerancia local cuando se administró moxifloxacino por vía intravenosa. Tras la inyección intraarterial se observaron cambios inflamatorios del tejido blando periarterial, sugiriendo que debiera evitarse la administración intraarterial de moxifloxacino. 183  

5.3.1 Carcinogenicidad, mutagenicidad  

No se han efectuado estudios convencionales de larga duración para determinar el potencial carcinógeno de moxifloxacino, pero el fármaco se ha sometido a una serie de ensayos de genotoxicidad in vitro e in vivo. Además, se realizó un bioensayo acelerado de carcinogénesis humana (ensayo de iniciación/promoción) con ratas. Se obtuvieron resultados negativos en 4 cepas del ensayo de Ames, en el análisis de la mutación HPRT de células de ovario de hámster chino y en el ensayo UDS con hepatocitos primarios de rata. Como con otras quinolonas, la prueba de Ames con TA 102 fue positiva y el ensayo in vitro con células v79 de hámster chino presentó anomalías cromosómicas a concentraciones altas (300 mcg/mL). Sin embargo, la prueba in vivo de micronúcleos de ratones fue negativa. También fue negativo un ensayo adicional in vivo, la prueba de letalidad dominante en ratones. Se concluye que los resultados negativos in vivo reflejan adecuadamente la situación in vivo en términos de genotoxicidad. En el análisis de iniciación/promoción con ratas no se encontraron indicios de carcinogenicidad.  

5.3.2 Fototoxicidad 184  

El moxifloxacino es muy fotoestable y tiene un potencial de fotogenotoxicidad muy bajo. En vitro y en modelos animales, el moxifloxacino parece tener menos potencial para inducir fototoxicidad y fotogenotoxicidad que otras quinolonas. Algunas quinolonas potencian la acción de fotocarcinogenicidad inducida por los rayos UV-A si se administran simultáneamente a ratones expuestos a luz ultravioleta. No se ha efectuado ningún estudio de fotocarcinogenicidad con moxifloxacino. La ausencia de potencial fototóxico se ha confirmado en un estudio de fase I con voluntarios.  

5.3.3 ECG 185  

A altas concentraciones, moxifloxacino es un inhibidor de la corriente rectificadora retardada de potasio del corazón y puede, por tanto, causar prolongaciones del intervalo QT. Los estudios de toxicidad realizados en perros, usando dosis orales ? 90 mg/kg que dan concentraciones plasmáticas  

? 16 mg/L, causaron prolongaciones del intervalo QT pero no arritmias. Se observaron arritmias ventriculares reversibles y no mortales sólo después de la administración intravenosa de dosis acumulativas muy altas de más de 50 veces la dosis humana (> 300 mg/kg), que dan concentraciones plasmáticas ? 200 mg/L (más de 30 veces el nivel terapéutico después de la administración intravenosa).  

5.3.4 Oculotoxicidad 186 187 188  

Los ensayos de toxicidad en ratas y monos (de dosis repetidas hasta 6 meses) no revelaron indicios de riesgo oculotóxico. En perros, las dosis orales altas (≥ 60 mg/kg) que dan lugar a concentraciones plasmáticas ≥ 20 mg/L causaron cambios en el electrorretinograma y, en casos aislados, atrofia de la retina.  

5.3.5 Artrotoxicidad 189  

Las quinolonas son conocidas por causar lesiones en el cartílago de las principales articulaciones diartrodiales de los animales inmaduros. La dosis oral más baja de moxifloxacino que produce toxicidad articular en perros jóvenes era cuatro veces mayor que la dosis terapéutica máxima recomendada (400 mg para una persona de 50 kg) sobre una base de mg/kg, con las concentraciones plasmáticas dos o tres veces mayores que las de la dosis terapéutica recomendada.  

5.3.6 Reprotoxicidad 190  

Los estudios de reproducción realizados con ratas, conejos y monos indican que el moxifloxacino atraviesa la placenta. Los estudios con ratas (vías oral e i.v.) y monos (vía oral) no mostraron indicios de teratogenicidad o alteración de la fertilidad después de la administración de moxifloxacino. Se observaron malformaciones esqueléticas en los conejos que habían sido tratados con una dosis intravenosa de 20 mg/kg. Este resultado es consistente con los efectos conocidos de las quinolonas en el desarrollo esquelético (ver "Embarazo y lactancia"). A las concentraciones terapéuticas humanas, hubo un aumento de la incidencia de abortos en monas y conejas. En ratas, la administración de dosis 63 veces superiores a la máxima recomendada, sobre una base de mg/kg, con concentraciones plasmáticas en el intervalo de la dosis terapéutica humana.  

6. DATOS FARMACÉUTICOS  

6.1 Lista de excipientes 191 192 193 Comprimidos recubiertos:   

Excipientes:  

Croscarmelosa de sodio,  lactosa monohidrato,  estearato de magnesio,  celulosa microcristalina.  

Cobertura pelicular: 194 óxido férrico rojo, hipromelosa 15 cP, macrogol 4000, dióxido de titanio.Solución para infusión:  

ácido clorhídrico 1 N,  cloruro de sodio,  solución de hidróxido de sodio 2 N,  agua para inyectables.  

6.2 Incompatibilidades 195  

Comprimidos recubiertos:   

No procede.  

Solución para infusión:  

Se encontró que las coinfusiones siguientes son incompatibles con la solución para infusión de Avelox: 196  

Cloruro de sodio al 10%  

Cloruro de sodio al 20%  

Bicarbonato de sodio al 4.2%  

Bicarbonato de sodio al 8.4%  

6.3 Precauciones especiales de conservación 197  

Comprimido recubierto: Ninguna  

Solución para infusión: No refrigerar ni congelar.  

Conservar en el envase original.  

6.4 Instrucciones de uso / manipulación 198 199 Comprimido recubierto:   

Ninguna