FOLLETO DE INFORMACIÓN PROFESIONAL

ZIAGEN COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 300 mg

DENOMINACIóN DEL MEDICAMENTO

ZIAGEN comprimidos recubiertos 300 mg.

cOMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto contiene 300 mg de abacavir como abacavir sulfato.

Los comprimidos recubiertos son amarillos, biconvexos, en forma de cápsula y están grabados con la sigla GX 623 en uno de los lados y ranurados en cada cara del comprimido.

Excipientes:

Núcleo: celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal.

Recubrimiento: triacetina, hipromelosa, dióxido de titanio, polisorbato 80, óxido de hierro amarillo.

FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones Terapéuticas

ZIAGEN COMPRIMIDOS está indicado en la terapia de combinación anitrretroviral para el tratamiento de la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y niños.

Posología y Modo de Administración

La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

ZIAGEN COMPRIMIDOS puede tomarse con o sin alimentos.                           

Para garantizar la administración de la dosis completa, sería ideal que los comprimidos fueran deglutidos sin triturarse.

ZIAGEN se presenta como una solución oral para uso en niños y para los pacientes en quienes los comprimidos sean inapropiados

Adultos, adolescentes y niños con un peso corporal de cuando menos 25 kg:

• La dosis recomendada de ZIAGEN COMPRIMIDOS consiste en 600 mg al día. Esta dosis puede administrarse, ya sea como 300 mg (un comprimido) dos veces al día o como 600 mg (dos comprimidos) una vez al día.

Niños a partir de tres meses de edad y con un peso corporal menor de 25 kg:

­  Niños con un peso corporal de 14 a < 20 kg: medio comprimido ranurado de ZIAGEN dos veces al día o tomar un comprimido una vez al día.

­  Niños con un peso corporal ≥ 20 kg y < 25 kg: medio comprimido ranurado de ZIAGEN tomado por la mañana y un comprimido entero tomado por la noche o tomar un comprimido y medio una vez al día.

­  Niños con un peso corporal de cuando menos 25 kg: deberán tomar la dosis para adultos de 300 mg dos veces al día ó 600 mg una vez al día.

La solución oral es una alternativa para la administración a niños con un peso corporal menor a 14 kg, o que no puedan deglutir comprimidos.

Niños menores de 3 meses de edad: La información disponible para el uso de ZIAGEN en este grupo etario es muy limitada (véase farmacocinética).

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis de ZIAGEN COMPRIMIDOS para los pacientes con insuficiencia renal (vea Propiedades Farmacocinéticas). Sin embargo, no se recomienda el uso de ZIAGEN en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Insuficiencia hepática: El abacavir se metaboliza principalmente en el hígado. La dosis recomendada de ZIAGEN COMPRIMIDOS en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5-6) es de 200 mg dos veces al día. Para permitir la reducción de la dosis, debe usarse ZIAGEN solución oral para el tratamiento de estos pacientes.

No se dispone de datos de farmacocinética y seguridad del uso de abacavir en pacientes con insuficiencia hepática (véase Farmacocinética). Por lo tanto, el uso de ZIAGEN está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa

Contraindicaciones

ZIAGEN COMPRIMIDOS está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al abacavir o a cualquiera de los ingredientes de la formulación.

También está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa.

Advertencias y Precauciones

• Acidosis Láctica/Hepatomegalia Severa con Esteatosis:

Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos mortales, al usar antirretrovirales análogos de nucleósido, ya seasolos o en combinación, incluyendo abacavir.La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.

Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución al administrar ZIAGEN COMPRIMIDOS, particularmente a los que presentan factores de riesgo  para desarrollar  hepatopatías. Se debe suspender el tratamiento con ZIAGEN COMPRIMIDOS en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de acidosis láctica con o sin hepatitis (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones muy notables en los niveles de transaminasas).

• Lípidos séricos y glucosa en sangre

Los niveles de lípidos séricos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral. El control de la enfermedad y los cambios en el estilo de vida también pueden ser factores contribuyentes. Se debe tener en consideración la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa en sangre. Las alteraciones de lípidos deben ser manejadas apropiadamente de acuerdo a la clínica.

• Síndrome de Reconstitución Inmunológica

En aquellos pacientes infectados con el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado severo al momento de iniciar la terapia antirretroviral (TARV), pueden presentar una reacción inflamatoria secundaria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TARV. Ejemplos importantes son la retinitis por Citomegalovirus, infecciones por micobacteriasgeneralizadas o focales, o ambas, así como neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (P. carinii).

Debe evaluarse, sin demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un tratamiento. Se ha evidenciado la presentación de enfermedades autoimmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) en el contexto  de la reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es mas variable, y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.

• Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciben ZIAGEN COMPRIMIDOS, o cualquier otra terapia antirretroviral, pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. Por lo tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cercana de médicos experimentados en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

• Transmisión de la infección

Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretroviral actual, incluyendo ZIAGEN COMPRIMIDOS, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o contaminación de la sangre. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

• Infarto de Miocardio

En un estudio epidemiológico de carácter prospectivo y observacional, diseñado para investigar la tasa de casos de infartos de miocardio en pacientes bajo terapia antirretroviral combinada, el uso de abacavir dentro de los seis meses previos estuvo correlacionado con un incremento en el riesgo de desarrollar infarto de miocardio.  En un análisis combinado de estudios clínicos patrocinados por GSK, no se observó mayor riesgo de desarrollar infarto de miocardio con el uso de abacavir. No existe un mecanismo biológico conocido que explique un potencial incremento. Todos los datos disponibles a partir de cohortes observacionales y estudios clínicos controlados no son concluyentes en lo que respecta a la relación entre el tratamiento con abacavir y el riesgo de desarrollar infarto de miocardio.

Como medida precautoria, se debería considerar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para minimizar todos los factores de riesgo modificables (p.ej.: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo).

Interacciones

Con base en los resultados de los experimentos realizados in vitro y las principales vías metabólicas conocidas del abacavir, el potencial de interacciones medicamentosas que impliquen al abacavir es bajo. El abacavir no muestra potencial de inhibición del metabolismo mediado por la enzima 3A4 del citocromo P₄₅₀. También se ha observado in vitro que no interactúa con aquellos fármacos metabolizados por las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. En estudios clínicos, no se ha observado inducción alguna del metabolismo hepático. Por tanto, existe poco potencial de que surjan interacciones medicamentosas con antirretrovirales inhibidores de la proteasa y otros fármacos metabolizados por enzimas mayores del P₄₅₀. Los estudios clínicos han demostrado que no existen interacciones clínicamente significativas entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina.

Efecto de Abacavir sobre la Farmacocinética de Otros Agentes

In Vitro, abacavir no demostró inhibición, o demostró inhibición débil, de los transportadores de fármacos: transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína resistente del cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés) ni de la glicoproteína-P (Pgp) y demostró inhibición mínima del transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), OCT2 y proteína de extrusión de toxinas y multifármacos 2-K (MATE2-K). Abacavir, por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de fármacos que sean sustratos de estos transportadores.

Abacavir es un inhibidor de MATE1 in vitro, sin embargo, abacavir tiene bajo potencial para afectar las concentraciones plasmáticas de sustratos de MATE1 a exposiciones terapéuticas del fármaco (hasta 600 mg). 

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Abacavir

In vitro, abacavir no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, proteína asociada a resistencia multifármaco 2 (MRP2) o MRP4,  por lo tanto, fármacos que modulan estos transportadores no se espera que afecten las concentraciones plasmáticas de abacavir.

Aunque abacavir es un sustrato de BCRP y Pgp in vitro, estudios clínicos no demostraron cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de abacavir cuando se co-administra con lopinavir/ritonavir (inhibidores Pgp y BCRP).

Interacciones relevantes de abacavir

Etanol: El metabolismo del abacavir se altera al usar etanol en forma concomitante, lo que da lugar a un aumento en el área bajo la curva (ABC) del abacavir de aproximadamente un 41%. Debido al perfil de seguridad del abacavir, estos hallazgos no se consideran clínicamente significativos. El abacavir no tiene efecto alguno sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS, dos veces al día, con metadona, mostró una reducción de 35% en la C_máx de abacavir, así como una demora de una hora en el t_máx, pero el ABC permaneció inalterada. Los cambios en la farmacocinética del abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio, el abacavir aumentó la depuración sistémica media de la metadona en un 22%. No se considera que este cambio sea clínicamente relevante para la mayoría de los pacientes, aunque en ocasiones puede requerirse una retitulación de la dosis de metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides, como la isotretinoína, se eliminan a través del alcohol deshidrogenasa. Es posible que se presente alguna interacción con el abacavir, pero no se ha estudiado.

Embarazo y Lactancia

Embarazo:

Abacavir se ha evaluado en el Registro del uso de antirretrovirales en el embarazo en más de 2000 mujeres durante el embarazo y postparto. La información en humanos disponible en el Registro de Antirretrovirales en el Embarazo no demuestra un aumento del riesgo de defectos mayores al nacimiento por abacavir comparado con la incidencia considerada habitual (véase Estudios Clínicos). Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas y no se ha establecido el uso seguro de ZIAGEN COMPRIMIDOS en el embarazo humano. El abacavir se ha asociado con hallazgos en los estudios de reproducción realizados en animales (véase Datos Preclínicos de Seguridad). Por tanto, la administración de ZIAGEN COMPRIMIDOS durante el embarazo sólo debe considerarse si el beneficio para la madre excede el posible riesgo para el feto.

Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato, las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in utero o periparto, a INTR. Se desconoce la relevancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato. En muy raras ocasiones, también han surgido comunicaciones de retraso en el desarrollo, convulsiones y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal alguna entre estos eventos y la exposición a INTR, in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical de VIH.

Lactancia:

Expertos en salud recomiendan que, cuando sea  posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus bebés, con el fin de evitar la transmisión del VIH. En lugares  en los cuales la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.

En un estudio después de la administración oral repetida de 300 mg de abacavir dos veces al día (dados como TRICIVIR), la relación leche materna:plasma materno fue 0,9. La mayoría de los lactantes (8 de 9) tuvieron niveles de abacavir no detectables (sensibilidad de la prueba 16 ng/mL). Los niveles intracelulares de  trifosfato de carbovir (metabolito activo de abacavir) en lactantes amamantando no se midieron por lo que se desconoce la relevancia clínica de las concentraciones séricas de los compuestos originales. 

Efectos en la Habilidad para Conducir y Usar Maquinarias

Actualmente no se tienen datos disponibles que sugieran que ZIAGEN COMPRIMIDOS afecta la habilidad para conducir u operar maquinarias.

Efectos Adversos

En el caso de muchos de los otros efectos adversos comunicados, no es claro si se relacionan con ZIAGEN COMPRIMIDOS, con la amplia variedad de medicamentos utilizados en el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH, o si son el resultado del proceso patológico.

Muchos de los efectos que se listan más adelante (náuseas, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, exantema) ocurren comúnmente como parte de la hipersensibilidad a ZIAGEN COMPRIMIDOS. Por tanto, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que presentan cualquiera de estos síntomas, para determinar la presencia de esta reacción de hipersensibilidad. Si se ha suspendido la terapia con ZIAGEN COMPRIMIDOS en pacientes por haber experimentado alguno de estos síntomas, y se toma la decisión de reiniciarla, esto sólo debe llevarse a cabo bajo supervisión médica directa (véase Advertencias y Precauciones –“Consideraciones especiales después de interrumpir una terapia con ZIAGEN COMPRIMIDOS”).

La mayoría de los efectos adversos que se listan a continuación no han sido limitantes del tratamiento. Se ha empleado la siguiente convención para su clasificación: muy común (mayor que 1/10), común (mayor que 1/100, menor que 1/10), no común (mayor que 1/1.000, menor que 1/100), raro (mayor que 1/10.000, menor que 1/1.000), muy raro (menor que 1/10.000).

Datos de pruebas clínicas

Trastornos metabólicos y nutricionales 

Común:           anorexia.

Trastornos del sistema nervioso

Común:           cefalea.

Trastornos gastrointestinales

Comunes:       náuseas, vómito, diarrea.

Trastornos generales

Comunes:       fiebre, letargia, fatiga.

En estudios clínicos controlados, las anormalidades de laboratorio relacionadas con el tratamiento con ZIAGEN COMPRIMIDOS no fueron comunes; asimismo, no se observaron diferencias en cuanto a incidencia, entre los pacientes tratados con ZIAGEN COMPRIMIDOS y los grupos control.

Población pediátrica

La base de datos de seguridad para respaldar la dosificación una vez al día de abacavir en pacientes pediátricos proviene del Ensayo ARROW (COL105677) en el que se le administró abacavir y lamivudina una o dos veces al día a 669 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 (véase Estudios clínicos). No se han identificado problemas adicionales de seguridad en los sujetos pediátricos a los que se les administró la dosificación una o dos veces al día en comparación con los adultos.

Datos Posteriores a la Comercialización

Trastornos metabólicos y nutricionales

Común:           hiperlactatemia.

Raro:               acidosis láctica (véase Advertencias y Precauciones).

Trastornos gastrointestinales

Raro:               se ha comunicado pancreatitis, pero es incierto que haya una relación causal con el tratamiento con ZIAGEN COMPRIMIDOS.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Común:           exantema (sin síntomas sistémicos).

Muy raros:       eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad (ver también Advertencias y precauciones):

La reacción de hipersensibilidad (RHS) por abacavir se ha identificado como una reacción adversa común con el tratamiento con abacavir. Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se describen a continuación. Se han identificado ya sea por estudios clínicos como por vigilancia posterior a la comercialización. Los casos reportados en al menos 10% de los pacientes con una reacción de hipersensibilidad se encuentran en negritas.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o erupción cutánea (usualmente maculopapular o tipo urticaria) como parte del síndrome, sin embargo, han ocurrido reacciones sin erupción cutánea ni fiebre. Otros síntomas clave incluyen síntomas gastrointestinales, respiratorios o  constitutivos como letargo y malestar.

Reiniciar el abacavir después de una RHS por abacavir resulta en una rápida reaparición de los síntomas en horas. Esta reaparición de la RHS suele ser más grave que en la presentación inicial y podría incluir hipotensión que pone en peligro la vida y muerte. Además, las reacciones  han ocurrido de manera infrecuente después de reiniciar el abacavir en pacientes que sólo tuvieron uno de los síntomas claves de la hipersensibilidad (ver previamente) antes de detener al abacavir y en muy raras ocasiones  también se ha notado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin síntomas anteriores de RHS (por ej: pacientes ya considerados como tolerantes al abacavir).

Para obtener los detalles del manejo clínico en el caso de una HSR sospechosa por abacavir ver la sección de Advertencias y precauciones.

Sobredosificación

En estudios clínicos, se han administrado a pacientes dosis únicas de hasta 1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg, de abacavir. No se comunicaron efectos adversos inesperados. Se desconocen los efectos resultantes de la administración de dosis más altas.

Si se produce una sobredosificación, se debe vigilar al paciente en cuanto a posibles indicios de toxicidad (véase Efectos Adversos) y, asimismo, aplicar un tratamiento estándar de soporte, según sea necesario. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse a través de diálisis peritoneal o hemodiálisis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades Farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico - análogo de nucleósido, Código ATC: J05AF06.

Mecanismo de acción

El abacavir es un análogo nucleosídico, inhibidor de la transcriptasa reversa. Es un potente inhibidor selectivo de VIH-1 y VIH-2, incluyendo VIH-1 aislados con sensibilidad reducida a la zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina o nevirapina. El abacavir se metaboliza intracelularmente a la fracción activa 5’- trifosfato (TP) de carbovir. Estudios in vitro han demostrado que su mecanismo de acción, en relación con el VIH, consiste en la inhibición de la enzima transcriptasa reversa del VIH, evento que da lugar a una terminación de la cadena e interrupción del ciclo de replicación vírica. La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares no fue antagonizada cuando se combina con los inhibidores nucleosidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, los inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa reversa (NNRTI) nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (PI) amprenavir.

En un estudio realizado en 20 pacientes infectados con el VIH, que recibieron 300 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS dos veces al día, con sólo una dosis de 300 mg tomada con anterioridad al período de muestreo de 24 horas, la media geométrica de la vida media intracelular del terminal trifosfato de carbovir, en estado de equilibrio, fue de 20,6 horas, comparada con la media geométrica de la vida media del abacavir en el plasma que en este estudio fue de 2,6 horas.

Se realizó una comparación entre las propiedades farmacocinéticas en estado de equilibrio de una dosis de 600 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS, administrados una vez al día, una dosis de 300 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS, administrados dos veces al día, en un estudio entrecruzado que se realizó en 27 pacientes infectados con VIH. En células sanguíneas mononucleares periféricas, el grado de exposición intracelular al trifosfato de carbovir fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con 600 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS, administrados una vez al día, con respecto a los valores de ABC_24,ss(32 % mayor), C_{max 24,ss} (99% mayor) y concentraciones mínimas (18% mayores), en comparación con el régimen terapéutico de 300 mg administrados dos veces al día. Estos datos apoyan el uso de 600 mg de abacavir una vez al día para el tratamiento de los pacientes infectados con el VIH. Además, la eficacia y seguridad del abacavir administrado una vez al día ha sido demostrada en un estudio clínico pivotal (CNA30021- véase Estudios Clínicos).

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 resistentes al abacavir, y se asocian con cambios genotípicos específicos en la región del codón de la transcriptasa reversa (RT, por sus siglas en inglés) (codones M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia vírica al abacavir muestra un desarrollo relativamente lento in vitro e in vivo, y requiere múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en CI₅₀ sobre el virus de tipo natural, que puede ser un nivel clínicamente relevante.

Existe la posibilidad de que algunos aislados resistentes al abacavir también exhiban una sensibilidad reducida a la lamivudina, zalcitabina o didanosina, o a varios de estos agentes, pero que permanezcan sensibles a la zidovudina y estavudina. No es probable que haya lugar a una resistencia cruzada entre el abacavir y los inhibidores de la proteasa, o los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa. El fracaso del tratamiento posterior a la terapia inicial con abacavir, lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo, manteniéndose así muchas opciones terapéuticas para un régimen de segunda línea.

El abacavir penetra el líquido cefalorraquídeo (LCR) (véase Farmacocinética), además, reduce los niveles de ARN del VIH-1 en el LCR. Cuando se combina con otros antirretrovirales, puede jugar un papel en la prevención de complicaciones neurológicas relacionadas con el VIH y, asimismo, puede retardar el desarrollo de resistencia en este sitio de refugio.

Propiedades Farmacocinéticas

Absorción:

Elabacavir se absorbe rápidamente y bien, después de su administración oral. La biodisponibilidad absoluta del abacavir administrado vía oral en adultos es de aproximadamente 83%. Después de su administración oral, el tiempo medio (t_máx) para alcanzar las concentraciones máximas de abacavir en el suero es de aproximadamente 1,5 horas para la formulación en comprimidos y de aproximadamente 1 hora, para la formulación en solución.

No se han observado diferencias entre el ABC de las formulaciones en comprimidos y en solución. A una dosis de 300 mg administrados dos veces al día, la C_máx media del estado de equilibrio del abacavir, fue de 3,00 microgramos/mL con la administración de comprimidos, y el ABC media, durante un intervalo de dosificación de 12 horas, fue de 6,02 microgramos.h/mL (ABC diaria de aproximadamente 12,0 microgramos.h/mL). El valor de la C_máx para la solución oral es ligeramente más alto que para los comprimidos.  Después de una dosis de 600 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS la  C_máx media de abacavir fue de aproximadamente 4,26 microgramos/mL, y el ABC_¥ media, de 11,95 microgramos h/mL.

Los alimentos retrasaron la absorción y disminuyeron la C_máx, pero no afectaron las concentraciones plasmáticas totales (ABC). Por lo tanto, ZIAGEN COMPRIMIDOS puede tomarse con o sin alimentos.

No se espera que la administración de comprimidos triturados, junto con una pequeña cantidad de líquido o alimento semisólido, tuviese algún impacto en la calidad farmacéutica, por lo cual no sería de esperarse que altere el efecto clínico. Esta conclusión se encuentra sustentada en las características fisicoquímicas y farmacocinéticas del ingrediente activo, así como en el comportamiento de la disolución in vitro de los comprimidos de abacavir en agua, asumiendo que el paciente tritura y transfiere el 100% de la tableta para después ingerirlo inmediatamente.

Distribución:

Después de la administración intravenosa, el volumen aparente de distribución fue de aproximadamente 0,8 L/kg, lo que indica que el abacavir penetra libremente en los tejidos corporales.

Estudios realizados en pacientes infectados con el VIH han demostrado un buen nivel de penetración del abacavir en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con una relación de ABC entre LCR y plasma de 30 a 44%. En un estudio farmacocinético de Fase I, se investigó la penetración del abacavir en el LCR después de la administración de 300 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS, dos veces al día. La concentración media de abacavir que se alcanza en el LCR en 1,5 horas después de la dosis, fue de 0,14 microgramos/mL. En un estudio farmacocinético ulterior en el que se administraron 600 mg, dos veces al día, la concentración de abacavir en el LCR aumentó con el paso del tiempo, de aproximadamente 0,13 microgramos/mL en 0,5 - 1 hora después de la dosis, a cerca de 0,74 microgramos/mL después de 3 a 4 horas. Aunque es posible que no se alcancen las concentraciones máximas en 4 horas, los valores observados son 9 veces mayores que la CI50 de abacavir de 0,08 microgramos/mL ó 0,26 micromoles.

Los estudios in vitro, referentes a la fijación a proteínas plasmáticas, indican que el abacavir sólo se fija en grado bajo a moderado (cerca de un 49%), a las proteínas del plasma humano, a concentraciones terapéuticas. Esto indica una baja probabilidad de interacciones medicamentosas por desplazamiento de la fijación a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: 

Elabacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose renalmente una porción inferior al 2% de la dosis administrada, en forma de compuesto inalterado. Las vías primarias del metabolismo en el ser humano tienen lugar a través de la alcohol deshidrogenasa y la glucuronización, con producción de ácido 5’-carboxílico y 5’glucurónido, que representan cerca del 66% de la dosis administrada. Estos metabolitos se excretan en la orina.

Eliminación:

La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1,5 horas. Después de la administración de dosis orales múltiples de 300 mg de ZIAGEN COMPRIMIDOS, dos veces al día, no hay una acumulación significativa del fármaco. La eliminación del abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático, con la excreción subsiguiente de metabolitos, principalmente en la orina. Los metabolitos y el abacavir inalterado representan cerca del 83% de la dosis de ZIAGEN COMPRIMIDOS administrada que se elimina en la orina, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones especiales:

Niños

El abacavir se absorbe óptima y rápidamente a partir de formulaciones en solución oral y de comprimidos administrada a niños. Se ha demostrado que la exposición de abacavir en plasma es la misma para ambas formulaciones cuando se administran a la misma dosis. A los niños a los que se les administra abacavir en solución oral, conforme al régimen de dosificación recomendado, alcanzan una exposición a abacavir en plasma semejante a la de los adultos. A los niños a los que se les administra abacavir en comprimidos, conforme al régimen de dosificación recomendado, alcanzan una exposición abacavir en plasma mayor que la de los niños a los que se les administra solución oral, debido a que se administran dosis mayores en mg/kg con la formulación en comprimidos (véase Dosis y Administración). Estudios de farmacocinética pediátrica demostraron que una dosis al día provee el equivalente ABC_0-24  de la dosis dos veces al día  de la misma dosis total diaria para  ambas formulaciones (solución oral y comprimidos).

No hay suficientes datos de seguridad para recomendar el uso de ZIAGEN en lactantes menores de 3 meses de edad. Los datos limitados de los que se dispone indican que una dosis de 2 mg/kg administrada a neonatos menores de 30 días de edad proporciona ABCs similares, o mayores, en comparación con la dosis de 8 mg/kg administrada a niños de mayor edad.

Pacientes de Edad Avanzada:

No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en pacientes mayores de 65 años de edad. Cuando se trata a pacientes de edad avanzada, debe considerarse la mayor frecuencia de disminución de las funciones hepática, renal y cardiaca, así como las enfermedades concomitantes u otra terapia medicamentosa.

Insuficiencia renal:

Elabacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose en la orina, en forma inalterada, aproximadamente un 2% del abacavir administrado. La farmacocinética del abacavir, en los pacientes con nefropatía en etapa terminal, es similar a la que se observa en los pacientes con una función renal normal. Por tanto, no se requiere realizar ajustes en la dosificación de los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática:

El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado. La farmacocinética del abacavir se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Calificación 5-6 de Child-Pugh). Los resultados mostraron que hubo un aumento medio de 1,89 veces en el ABC del abacavir, y de 1,58 veces en la vida media de este mismo. Las ABCs de los metabolitos no sufrieron modificaciones a causa de la hepatopatía. Sin embargo, hubo disminuciones en sus velocidades de formación y eliminación.

Con el propósito de alcanzar concentraciones que se encuentren dentro de los límites terapéuticos de los sujetos que no padecen hepatopatías, los pacientes con insuficiencia hepática de grado leve deben recibir 200 mg de ZIAGEN dos veces al día. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo, por lo cual ZIAGEN COMPRIMIDOS no se recomienda en estos grupos de pacientes.

Estudios Clínicos

En un estudio clínico doble ciego, de más de 48 semanas de tratamiento, en pacientes adultos sin tratamiento previo, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto antivírico equivalente a la combinación con indinavir, lamivudina y zidovudina, en el análisis primario de eficacia. En un análisis secundario de pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1, superiores a 100.000 copias por mL, los sujetos que recibieron la combinación con indinavir mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1, inferiores a 100.000 copias por mL, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado (CNA30021), de 770 adultos sin tratamiento previo, infectados con VIH, se investigó un régimen de dosificación de abacavir y lamivudina administrados una vez al día. Los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente  para recibir ya fuera ZIAGEN COMPRIMIDOS, a dosis de 600 mg administrados una vez al día, ó 300 mg administrados dos veces al día, ambos en combinación con 300 mg de lamivudina, administrados una vez al día, y 600 mg de efavirenz, administrados una vez al día. Los pacientes fueron estratificados en la línea basal en base al ARN del VIH-1 del plasma menor o igual a 100.000 copias/mL o mayor a 100.000 copias/mL. La duración del tratamiento doble ciego fue de cuando menos 48 semanas. Los resultados se resumen en la siguiente tabla:

Respuesta Virológica basado en el ARN del VIH-1 en el plasma menor a 50 copias/mL en la semana 48 – Población ITT Expuesta

El grupo que recibió abacavir, una vez al día, mostró no ser inferior cuando se comparó con el grupo que recibió abacavir dos veces al día, en el general y en los subgrupos de carga vírica en la línea basal. La incidencia de efectos adversos comunicados fue similar en los dos grupos de tratamiento.

Se intentó realizar un análisis genotípico en todos los sujetos con fracaso virológico  (confirmado por ARN del VIH mayor a 50 copias/mL). Hubo una baja incidencia general de fracaso virológico en ambos grupos de tratamiento, esto es, el de una vez al día y el de dos veces al día (10% y 8%, respectivamente). Además, la genotipificación estuvo restringida a muestras con ARN del VIH-1 en el plasma mayor a 500 copias/mL. Estos factores dieron como resultado un tamaño reducido de la muestra. Por tanto, no pueden formularse conclusiones firmes referentes a las diferencias en mutaciones emergentes en el tratamiento entre los dos grupos. El residuo aminoácido 184 de la transcriptasa reversa siempre representó la posición más frecuente de las mutaciones asociadas con la resistencia a los INTR  (M184V ó M184I). La segunda mutación más frecuente fue L74V. Las mutaciones Y115F y K65R no fueron comunes.

Se estableció una comparación de asignación aleatoria de un régimen que incluía dosificación una versus dos veces al día de abacavir y lamivudina dentro de un estudio controlado de asignación aleatoria y multicéntrico de pacientes pediátricos infectados con VIH. Se reclutaron 1,206 pacientes pediátricos con edades entre 3 meses y 17 años en el Ensayo ARROW (COL105677) y se les dosificó de conformidad con las recomendaciones de rango de peso en los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud (Terapia antiretroviral de la infección por VIH en infantes y niños, 2006).

Después de 36 semanas en un régimen que incluyó abacavir y lamivudina dos veces al día, 669 sujetos elegibles fueron asignados de manera aleatoria a una dosificación continua dos veces al día o se les cambió a abacavir y lamivudina por al menos 96 semanas. Los resultados se resumen en la tabla a continuación:

Respuesta virológica  basada en ARN de VIH-1 en plasma menor que 80 copias/ml en la semana 48 y semana 96 en la asignación aleatoria a  abacavir + lamivudina una vez al día versus dos veces al día de ARROW (Análisis observado)

Se demostró que el grupo de dosificación de abacavir/lamivudina una vez al día no era inferior al grupo de dos veces al día de conformidad con el margen de no inferioridad previamente especificado de -12%, para el criterio de valoración principal de

Las pruebas de análisis de subgrupo en cuanto a heterogeneidad de una versus dos veces al día no demostraron efecto significativo del sexo, la edad o la carga viral en la asignación aleatoria. Las conclusiones respaldaron la no inferioridad indistintamente del método de análisis.

En un estudio que comparó combinaciones no a ciegas de INTR (con o sin nelfinavir a ciegas) en niños, una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con abacavir y lamivudina (73%), o abacavir y zidovudina (70%), tuvo niveles de ARN de VIH-1 menores o iguales a 400 copias/mL, a las 24 semanas, en comparación con los tratados con lamivudina y zidovudina (44%). En los niños con una exposición antirretroviral extensa, se observó un efecto modesto, pero sostenido, de la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina.

En pacientes que ya han recibido terapia, el grado de beneficio a partir de la adición de abacavir, dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa que pudiera haber seleccionado, variantes de HIV-1 con resistencia cruzada frente al abacavir.

Registro Antirretroviral en el Embarazo

El Registro Antirretroviral en el Embarazo ha recibido reportes prospectivos de más de 2.000 exposiciones a abacavir durante el embarazo que terminaron en nacimientos vivos. Estos consistieron de más de 800 exposiciones durante el primer trimestre, más de 1.100 exposiciones durante el segundo/tercer trimestre e incluyeron 27 y 32 defectos al nacimiento respectivamente. La prevalencia (95% IC) de defectos en el primer trimestre fue 3,1% (2,0; 4,4%) y en el segundo/tercer trimestres, 2,7% (1,9; 3,9%). Entre las embarazadas en la población de referencia, la incidencia considerada habitual de defectos al nacimiento es de 2,7%. No hubo asociación entre abacavir y defectos al nacimiento en general observados en el Registro del uso de antirretrovirales en el embarazo.

Datos Preclínicos de Seguridad

Mutagenicidad y carcinogenicidad:

Elabacavir no fue mutagénico en pruebas bacterianas, pero mostró actividad in vitro en el análisis de aberración cromosómica del linfocito humano, el análisis del linfoma del ratón y la prueba del micronúcleo in vivo. Esto coincide con la actividad conocida de otros análogos de nucleósido. Estos resultados indican que el abacavir es un clastógeno débil, tanto in vitro como in vivo, a concentraciones elevadas.

Los estudios sobre carcinogenicidad con abacavir administrado oralmente en ratones y ratas, mostraron un incremento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se produjeron en las glándulas prepuciales de los machos y las glándulas clitorianas de las hembras, en ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y la subdermis en ratas hembras.

La mayoría de estos tumores se presentó a la dosis más alta de abacavir, consistente en 330 mg/kg/día, en ratones, y en 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosificación fueron equivalentes a 24 - 32 veces la exposición sistémica humana esperada. La excepción fue el tumor de las glándulas prepuciales, que se produjo a una dosis de 110 mg/kg. Esto es equivalente a seis veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No existe una contraparte estructural de estas glándulas en la especie humana. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los seres humanos, estos datos sugieren que el riesgo carcinogénico en los humanos es excedido por el beneficio clínico potencial.

Toxicología reproductiva:

Se ha visto que se produce una transferencia placentaria de abacavir, de sus metabolitos relacionados, o de ambos, en los animales. Solo se encontraron indicios de toxicidad, en el desarrollo del embrión y el feto, en ratas que recibieron dosis maternas tóxicas de 500 mg/kg/día, y mayores. Esta dosis equivale a 32 - 35 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos incluyeron edema fetal, variaciones y malformaciones, reabsorciones, disminución del peso corporal fetal, así como un aumento en el número de mortinatos. La dosis con la cual no se presentaron efectos en el desarrollo pre o posnatal, consistió en 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de aproximadamente 10 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos.

Un estudio de fertilidad realizado en ratas mostró que las dosis de hasta 500 mg/kg de abacavir no tuvieron efecto alguno en la fertilidad de machos o hembras.

Toxicología o farmacología, o ambas, en animales

Se observó una degeneración leve del miocardio en el corazón de ratones y ratas, después de la administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7 - 24 veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No se ha determinado la relevancia clínica de este hallazgo.

DATOS FARMACÉUTICOS

Incompatibilidades

Ninguna conocida.

Vida útil

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones Especiales para su Almacenamiento

No almacenar a temperaturas superiores a 30°C.

Naturaleza y Contenido del Empaque

La formulación ZIAGEN COMPRIMIDOS se encuentra disponible en envases alveolados de cloruro de polivinilo/aluminio que contienen 60 comprimidos.

COMPONENTES GLOBALES DE EMPAQUE CONSIDERADOS OBLIGATORIOS

Tarjeta de Alerta

Es posible que los pacientes que reciben tratamiento con ZIAGEN COMPRIMIDOS desarrollen alguna reacción de hipersensibilidad (reacción alérgica grave), la cual puede ser potencialmente mortal si se sigue administrando el tratamiento con ZIAGEN COMPRIMIDOS. CONTACTE A SU MÉDICO INMEDIATAMENTE para que le indique si debe suspender su tratamiento con ZIAGEN COMPRIMIDOS en caso de:

1)    Experimentar alguna erupción de la piel  o

2)   Experimentar uno o más síntomas de cuando menos DOS de los siguientes grupos

-  fiebre.

-  falta de aire, dolor de garganta, o tos.

-  náuseas, vómito, diarrea o dolor abdominal.

-  dolor, cansancio severo o malestar general.

Si ha suspendido el tratamiento con ZIAGEN COMPRIMIDOS debido a esta reacción, NUNCA DEBE  tomar nuevamente ZIAGEN COMPRIMIDOS, ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (p. ej.: KIVEXA, TRICIVIR, TRIUMEQ), ya que en cuestión de horas podría experimentar un descenso potencialmente mortal en su presión arterial o incluso la muerte.

PANEL DE LA CAJA

Se debe incluir el siguiente texto en alguno de los paneles de la caja:

Desprenda la Tarjeta de Alerta adjunta, ya que contiene información importante sobre seguridad.

¡ADVERTENCIA! En caso de presentar cualquier síntoma que sugiera alguna reacción de hipersensibilidad, contacte a su médico INMEDIATAMENTE.

“Tire de aquí” (con la tarjeta de alerta adjunta).

Versión número: GDS29/IPI10

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