Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

VALTREX

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 500 mg

PRESENTACIÓN

Comprimidos recubiertos que contienen 500 mg de valaciclovir.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones

VALTREX está indicado para el tratamiento de herpes zoster agudo localizado en adultos inmunocompetentes.

VALTREX está indicado para el tratamiento de episodios iniciales y recurrentes de Herpes Genital en adultos inmunocompetentes.

VALTREX está indicado para la supresión   crónica de episodios recurrentes de herpes genital en individuos inmunocompetentes.

Para disminuir el riesgo de transmisión de herpes  genital a pareja heterosexual susceptible, en combinación con prácticas sexuales más seguras.

VALTREX está indicado para la profilaxia de infección y enfermedad por citomegalovirus (CMV) tras trasplante de órgano.

VALTREX está indicado para tratar herpes labial.

Posología y método de administración

• Adultos

Tratamiento de herpes zoster

La dosis es 1.000 mg de VALTREX que se toma tres veces al día por siete días.

Tratamiento de infecciones por herpes simple genital

La dosis es 500 mg de VALTREX que se toma dos veces al día.

Para episodios recurrentes, el tratamiento debe ser durante cinco días. Para episodios iniciales, que pueden ser más severos, puede que el tratamiento tenga que prolongarse a 10 días. La dosificación debe iniciarse tan pronto sea posible. Para episodios recurrentes de herpes simple, lo ideal es que esto se haga en el periodo prodrómico o tan pronto como aparezcan los primeros signos o síntomas.

Prevención (supresión) de recaídas de infecciones por herpes simple genital

En pacientes inmunocompetentes, tomar 500 mg de VALTREX una vez al día.

Algunos pacientes con recurrencias muy frecuentes (por ejemplo, de 10 ó más al año)pueden beneficiarse más cuando la dosis diaria de 500 mg se tome en forma dividida (250 mg dos veces al día).

Reducción de transmisión de herpes genital

En adultos heterosexuales inmunocompetentes con 9 ó menos recaídas por año, la pareja infectada debe tomar 500 mg de VALTREX una vez al día.

No hay datos sobre la reducción de la transmisión en otras poblaciones de pacientes.

Profilaxis contra la infección y enfermedad por citomegalovirus (CMV):

Dosificación en adultos y adolescentes (a partir de los 12 años de edad):

La dosificación de VALTREX es de 2 g cuatro veces al día y después del transplante debe iniciarse tan pronto como sea posible.  Esta dosis debe reducirse de conformidad con la depuración de creatinina (ver más adelante Dosificación en insuficiencia renal).

La duración del tratamiento será normalmente de 90 días, aunque posiblemente necesite prolongarse en pacientes de alto riesgo.

Herpes labial:

Dos gramos dos veces al día durante un día constituye un tratamiento eficaz. La segunda dosis debe tomarse alrededor de 12 horas tras la primera dosis. Cuando se sigue este régimen de dosificación, el tratamiento no debe exceder un día, ya que se ha demostrado que esto no suministra beneficios clínicos adicionales. La terapia debe iniciarse desde los primeros síntomas de brote del herpes labial (p. ej., hormigueo, picazón o sensación quemante).

• Niños

No se dispone de datos sobre uso de VALTREX en niños.

• Personas de edad avanzada

La posibilidad de afección renal en personas de edad avanzada debe tomarse en cuenta para ajustar la dosis según sea necesario.

Es necesario mantener una hidratación adecuada.

• Insuficiencia renal

Se debe tener cautela al administrar valaciclovir a pacientes con funcionamiento renal afectado. Es preciso mantener hidratación adecuada.

La dosificación de VALTREX debe reducirse en pacientes con funcionamiento renal significativamente afectado como se muestra en la siguiente tabla:

En pacientes sometidos a hemodiálisis  itermitente, debería utilizarse la dosificación de VALTREX después de que se haya realizado la hemodiálisis.

La depuración de creatinina debe monitorearse con frecuencia, especialmente durante los periodos en que la función renal está cambiando rápidamente, por ejemplo, inmediatamente después del transplante o injerto. La dosificación de VALTREX debe ajustarse de conformidad con lo anterior.

• Dosificación en insuficiencia hepática

Los estudios con una dosis unitaria de 1 g de VALTREX, en pacientes adultos muestran que no es necesario modificar la dosis en pacientes con cirrosis leve o moderada (se mantiene la función hepática sintética). Los datos de la farmacocinética en pacientes adultos con cirrosis avanzada (insuficiencia en la función hepática sintética y evidencia de derivación portal-sistémica) no indican la necesidad de un ajuste en la dosis, sin embargo, la experiencia clínica es escasa. Para las dosis más altas (4 g ó más/día) ver Advertencias y Precauciones.

Contraindicaciones

VALTREX está contraindicado en pacientes que sean hipersensibles a valaciclovir, aciclovir o cualquier componente de la formulación de VALTREX.

Advertencias y Precauciones

Estado de hidratación: Se debe tener la precaución de asegurarse que los pacientes en riesgo de deshidratación ingieran suficientes cantidades de líquidos, en particular si se trata de pacientes geriátricos, por cuanto se puede presentar precipitación de aciclovir cuando excede la solubilidad (2,5 mg/mL) en el fluido intratubular.

Uso en pacientes con insuficiencia renal y pacientes de edad avanzada:

Aciclovir se elimina por depuración renal, por lo tanto, la dosis de valaciclovir debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal (ver Dosificación y Administración). Es probable que los pacientes de edad avanzada tengan funcionamiento renal reducido y, por lo tanto, debe tomarse en cuenta la necesidad de una reducción en este grupo de pacientes. Tanto los pacientes de edad avanzada, como los que padecen afecciones renales corren mayor riesgo de desarrollar efectos neurológicos secundarios y deben ser monitoreados de manera cercana para evidencia de estos efectos. En los casos reportados, estas reacciones en general fueron reversibles al descontinuar el tratamiento (ver Reacciones Adversas).

Uso de altas dosis de VALTREX en insuficiencia hepática y transplante de hígado: No existen datos en cuanto al uso de altas dosis de VALTREX  (4 g o más/día) en pacientes con patología hepática. Por lo tanto, debe tenerse cuidado cuando a estos pacientes se les administren altas dosis de VALTREX. No se han realizado estudios específicos para VALTREX en transplante de hígado; sin embargo, una profilaxis con altas dosis de aciclovir ha mostrado que reduce la infección y la enfermedad por CMV.

Uso en herpes genital:

La terapia supresiva con VALTREX reduce el riesgo de transmisión de herpes genital. No cura el herpes genital ni elimina totalmente el riesgo de transmisión. Además de la terapia con VALTREX se recomienda que los pacientes empleen prácticas sexuales seguras.

Interacciones

No se han identificado interacciones clínicamente significativas.

Aciclovir se elimina en la orina principalmente sin cambiar, mediante la secreción tubular renal activa. Cualquier otro fármaco que se administre en forma concomitante y que compita con este mecanismo puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aciclovir después de la administración de VALTREX.

Después de la administración de 1 g de valaciclovir, cimetidina y probenecid aumentan, por medio de este mecanismo, el área bajo la curva (ABC) del aciclovir y reducen la depuración renal del aciclovir. Sin embargo, a esta dosis no es necesario ajustar la dosificación, debido al amplio índice terapéutico del aciclovir.

En pacientes que reciben altas dosis de VALTREX  (4 g o más/día), hay que tener precaución durante la administración conjunta con fármacos que compiten con aciclovir al nivel de la eliminación, pues existe la posibilidad de aumento en los niveles plasmáticos de uno o de los dos fármacos o de sus metabolitos. Al administrar conjuntamente estos fármacos se han detectado aumentos en las áreas bajo la curva (ABC) para aciclovir en plasma y para el metabolito inactivo de mofetil micofenolato, un agente inmunosupresor usado en pacientes con transplante.

Hay que tener precaución (mediante monitoreo de cambios en la función renal) cuando se administran altas dosis de VALTREX conjuntamente con fármacos que afectan otros aspectos de la fisiología renal (por ejemplo: ciclosporina, tacrolimus).

Embarazo y Lactancia

Fertilidad

En estudios con animales, VALTREX no afecta la fertilidad. Sin embargo, dosis altas parenterales de aciclovir causaron efectos testiculares en ratas y perros (véase Datos de Seguridad Preclínica).

No se han realizado estudios de fertilidad en humanos con VALTREX, pero no se reportaron cambios en la cuenta, la motilidad o en la morfología espermática, en 20 pacientes después de 6 meses de tratamiento diario con 400 mg a 1 g de aciclovir.

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de VALTREX  durante el embarazo. VALTREX sólo deberá emplearse durante el embarazo si los beneficios potenciales del tratamiento superan el riesgo potencial.

Algunos registros de embarazos han documentado los resultados del embarazo en mujeres expuestas a  VALTREX o a cualquier formulación de Zovirax (aciclovir, el metabolito activo de valaciclovir); 111 y 1246 resultados (29 y 756 expuestos durante el primer trimestre del embarazo) se obtuvieron, respectivamente, en mujeres que se registraron prospectivamente.  Los hallazgos del registro de embarazos expuestos a aciclovir no han mostrado un aumento en el número de defectos de nacimiento entre las pacientes expuestas a aciclovir, en comparación con la población general, y los defectos de nacimiento no mostraron un patrón congruente o singular que sugiriera una causa común.  En vista del reducido número de mujeres inscritas en el registro de embarazos con exposición al valaciclovir, no pudieron extraerse conclusiones confiables y definitivas respecto a la seguridad de valaciclovir durante el embarazo. (Ver Farmacocinética).

Lactancia

Aciclovir, el metabolito principal de valaciclovir, se excreta en la leche materna. Tras la administración oral de una dosis de 500 mg de valaciclovir, las concentraciones máximas de aciclovir (C_max) en leche materna fueron de 0,5 a 2,3 (mediana 1,4) veces las concentraciones maternas séricas de aciclovir correspondientes. Las proporciones de ABC de aciclovir en leche materna respecto a suero materno fueron de 1,4 a 2,6 (mediana 2,2). La mediana de la concentración de aciclovir en leche materna fue 2,24 microgramos/mL (9,95 micromoles). Con una dosis materna de valaciclovir de 500 mg dos veces al día, este nivel expondría al lactante amamantado a una dosis diaria oral de aciclovir de alrededor de 0,61 mg/kg/día. La vida media de eliminación del aciclovir en la leche materna fue similar a aquellas en el suero.

No se detectó valaciclovir sin cambio en suero materno, leche materna u orina de lactante.

Se aconseja precaución al administrar valaciclovir a una mujer en etapa de lactancia.

Efectos sobre la Capacidad para Conducir y Usar Maquinaria

Al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar maquinaria se deben tener presentes el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de VALTREX.  No se han realizado estudios para investigar el efecto de valaciclovir sobre el desempeño en la conducción de vehículos o la capacidad para operar maquinaria.  Por otra parte, no es posible predecir un efecto nocivo sobre esas actividades con base en la farmacología de la sustancia activa.

Reacciones Adversas

Las reacciones adversas se listan a continuación por sistema corporal y clase de órgano de acuerdo con el Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (Medical Dictionary for Regulatory Activities [MedDra]) y por frecuencia.

Las categorías de frecuencia que se emplean son:
muy común    ³ 1 en 10,
común            ³ 1 en 100 y < 1 en 10,
poco común   ³ 1 en 1.000 y < 1 en 100,
raro                 ³ 1 en 10.000 y < 1 en 1.000,
muy raro         < 1 en 10.000.

Los datos de los estudios clínicos han sido utilizados para asignar las categorías de frecuencias a las reacciones adversas si, en los estudios, había evidencia de una asociación de VALTREX (es decir, había una diferencia estadísticamente significativa entre la frecuencia en los pacientes que tomaron VALTREX y los que tomaron placebo).  Para todos los demás eventos adversos, los reportes espontáneos de postcomercialización han sido utilizados como base para la asignación de la frecuencia.

Datos del Estudio Clínico

Trastornos del sistema nervioso

Común:           Cefalea.

Trastornos gastrointestinales

Común:           Náusea.

Datos Post-comercialización al Mercado

Trastornos de la sangre y el sistema linfático

Muy raro:        Leucopenia, trombocitopenia.

Leucopenia se reporta principalmente en sujetos inmunodeprimidos.

Trastornos del sistema inmune

Muy raro:        Anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso

Raros:             Mareo, confusión, alucinaciones, disminución del estado de conciencia.

Muy raros:       Agitación, temblores, ataxia, disartria, síntomas psicóticos, convulsiones, encefalopatía, coma.

Los eventos anteriores son reversibles en general y usualmente se observan en pacientes con deterioro renal o con otros factores predisponentes (ver Advertencias y Precauciones).  En pacientes adultos sometidos a trasplante de órganos que recibieron dosis altas (8 g al día) de VALTREX para profilaxis de la infección o la enfermedad causada por CMV, ocurrieron reacciones neurológicas con más frecuencia en comparación con aquellos que reciben dosis bajas.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Poco común:  Disnea.

Trastornos gastrointestinales

Raros:             Malestar abdominal, vómito, diarrea.

Trastornos hepatobiliares

Muy raros:      Incrementos reversibles en pruebas de funcionamiento hepático.

Ocasionalmente, éstos se describen como hepatitis.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Poco común:  Erupción, incluyendo fotosensibilidad.

Raros:             Prurito.

Muy raros:      Urticaria, angioedema.

Trastornos renales y urinarios

Raros:             Deterioro renal.

Muy raros:      Insuficiencia renal aguda, dolor renal.

El dolor renal puede estar asociado con insuficiencia renal.

Otros: Ha habido informes de insuficiencia renal, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia (combinadas algunas veces) en pacientes adultos severamente inmunocomprometidos, particularmente en aquellos con enfermedad avanzada por VIH, que reciben dosis elevadas (8 g al día) de VALTREX durante períodos prolongados en estudios clínicos. Estos hallazgos se han observado en pacientes no tratados con valaciclovir y que tienen los mismos trastornos subyacentes o concurrentes.

Sobredosis

Síntomas y signos

Se ha reportado insuficiencia renal aguda y síntomas neurológicos, incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, disminución de la conciencia y coma en pacientes que recibieron sobredosis de valaciclovir. También puede ocurrir náusea y vómito. Se requiere cautela para evitar sobredosis inadvertidas. Muchos de los casos reportados incluyeron pacientes con afecciones renales y de edad avanzada, que recibieron sobredosis repetidas, debido a falta de una reducción adecuada de la dosis.

Tratamiento

Los pacientes deben estar bajo observación para detectar signos de toxicidad. La hemodiálisis aumenta significativamente la eliminación de aciclovir de la sangre y, por lo tanto, puede considerarse como una opción de manejo en caso de sobredosis sintomática.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Código ATC

J05AB11

Mecanismo de acción

Valaciclovir, un antiviral, es el éster de L-valina del aciclovir. El aciclovir es un nucleósido análogo de la purina (guanina).

Valaciclovir se convierte de manera rápida y casi completa en el hombre a aciclovir y valina, probablemente por la enzima llamada valaciclovir hidrolasa.

El aciclovir es un inhibidor específico de virus de herpes con actividad in vitro contra virus de herpes simple (HVS) tipo 1 y tipo 2, virus de varicela zoster (VVZ), citomegalovirus (CMV), Virus de Epstein-Barr (VEB) y virus de herpes humano 6 (VHH-6). El aciclovir inhibe la síntesis de ADN del virus herpético una vez que ha sido fosforilado a la forma activa de trifosfato.

La primera etapa de fosforilación requiere la actividad de una enzima específica para el virus. En el caso de HVS, VVZ y VEB esta enzima es la viral timidina cinasa (TK), que sólo está presente en células infectadas por virus. La selectividad se mantiene en CMV con fosforilación, por lo menos parcialmente mediada a través del producto de gen fosfotransferasa de UL97, Este requisito para activación de aciclovir por una enzima específica para el virus explica en gran parte su selectividad.

El proceso de fosforilación se completa (conversión de mono a trifosfato) mediante quinasas celulares. El trifosfato de aciclovir inhibe competitivamente la ADN polimerasa viral y la incorporación de los resultados análogos de nucleósido dan lugar a terminación obligada de la cadena, deteniendo así la síntesis de ADN viral y bloqueando por lo tanto la replicación del virus.

Efectos farmacodinámicos

La resistencia normalmente se debe a un fenotipo deficiente en timidina quinasa que produce un virus con desventajas profundas en el huésped natural. Con poca frecuencia, se ha descrito reducción de sensibilidad al aciclovir como resultado de alteraciones sutiles en la timidina quinasa o ADN polimerasa viral. La virulencia de estas variantes se asemeja a la de virus de tipo silvestre.

El monitoreo extenso de muestras clínicas de HVS y VVZ de pacientes bajo terapia o profilaxia con aciclovir ha revelado que los virus con reducción de sensibilidad al aciclovir son sumamente raros en personas inmunocompetentes, y sólo se observan con muy poca frecuencia en individuos severamente inmunocomprometidos, p. ej., receptores de trasplante de órgano o médula ósea, pacientes bajo quimioterapia por enfermedad maligna y personas infectadas con virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral, valaciclovir es bien absorbido y se convierte de manera rápida y casi completa en aciclovir y valina. Probablemente, esta conversión sea mediada por una enzima aislada de hígado humano que se denomina valaciclovir hidrolasa.

La biodisponibilidad de aciclovir en 1000 mg de valaciclovir es de 54% y no se reduce por los alimentos. La farmacocinética de VALTREX no es dosis proporcional. La velocidad y extensión de la absorción disminuye cuando se aumenta la dosis, resultando en aumentos menos que proporcionales de la Cmax considerando el rango de dosis terapéuticas y una biodisponibilidad reducida a dosis por encima de 500 mg. Las concentraciones máximas medias de aciclovir son de 10 a 37 micromoles (2,2 a 8,3 microgramos/mL) tras dosis únicas de 250 a 2.000 mg de valaciclovir en sujetos saludables con funcionamiento renal normal, y ocurren en una mediana de tiempo de 1 a 2 horas post dosis.

Las concentraciones plasmáticas máximas de valaciclovir sólo constituyen el 4% de los niveles de aciclovir, ocurren  en un tiempo promedio de 30 a 100 minutos post dosis, y se encuentran en o por debajo de límite de cuantificación después de tres horas de la dosificación. Los perfiles de farmacocinética de valaciclovir y aciclovir son semejantes tras dosis únicas y dosis repetidas.

El herpes zoster y el herpes simple no modifican significativamente la farmacocinética de valaciclovir y aciclovir tras la administración oral de valaciclovir.

Distribución

El enlace de valaciclovir con proteínas plasmáticas es muy bajo (15%).%). La penetración en el CSF (siglas en Inglés de líquido cefalorraquídeo), determinada mediante el AUC de la relación CSF/plasma, es aproximadamente de 25% para aciclovir y el metabolito 8-hidroxi-aciclovir (8-OH-ACV), y alrededor del 2,5% para  el metabolito 9-(carboximetoxi) metilguanina (CMMG) (véase Farmacocinética: Población de Pacientes Especiales).

Metabolismo

Después de la administración oral, VALTREX es convertido en aciclovir y L-valina por efecto de primer paso intestinal y/o metabolismo hepático. Aciclovir es convertido en una pequeña extensión en los metabolitos 9-(carboximetoxi) metilguanina (CMMG) mediante la  alcohol y aldehido deshidrogenasa, y a 8-hidroxi-aciclovir (8-OH-ACV) mediante la aldehido oxidasa. Aproximadamente  88% de la exposición  plasmática total combinada es atribuible al aciclovir, 11% a CMMG y 1% a 8-OH-ACV. Ni VALTREX ni aciclovir es metabolizado por las enzimas de la citocromo P450.

Eliminación

En pacientes con funcionamiento renal normal, la vida media de eliminación plasmática de aciclovir tras dosis únicas y múltiples de valaciclovir es aproximadamente de 3 h. Menos del 1% de la dosis administrada de valaciclovir se recupera en orina como fármaco sin cambio. Valaciclovir se elimina en orina principalmente como aciclovir (más del 80% de la dosis recuperada) y el metabolito conocido de aciclovir, 9-(carboximetoxi) metilguanina (CMMG).

Población de Pacientes Especiales

Insuficiencia renal

La eliminación de aciclovir se correlaciona con la función renal, y la exposición al aciclovir aumentará con el agravamiento de la insuficiencia renal. En pacientes con enfermedad renal terminal, en promedio la vida media de eliminación de aciclovir después de la administración de VALTREX es aproximadamente de 14 horas, comparado con aproximadamente 3 horas con una función renal normal (véase Dosis y Administración).

La exposición al aciclovir y sus metabolitos CMMG y 8-OH-ACV en plasma y líquido cefalorraquideo (CSF por sus siglas en Inglés) se evaluó en situación de equilibrio después de la administración de dosis múltiples de VALTREX en 6 sujetos con función renal normal (depuración promedio de  creatinina de 111 mL/min, en un rango de 91-144 mL/min) recibiendo 2.000 mg cada 6 horas y en 3 sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr 26 mL/min promedio, en un rango de 17-31 mL/min) recibiendo 1500 mg cada 12 horas. Tanto en plasma como en CSF, las concentraciones de aciclovir, CMMG y 8-OH-ACV estuvieron en el rango de 2 - 4 y 5 - 6 veces más altas, respectivamente, en insuficiencia renal severa comparado con la función renal normal. No hubo diferencia en el nivel de penetración al CSF (determinado por el AUC de la relación de CSF/plasma) para aciclovir, CMMG o 8-OH-aciclovir entre las dos poblaciones (véase Farmacocinética: Distribución).

Insuficiencia Hepática

Los datos farmacocinéticos indican que la insuficiencia hepática disminuye la tasa de conversión de VALTREX en aciclovir pero no la extensión de dicha conversión. La vida media de aciclovir no es afectada.

Mujeres embarazadas

En un estudio de la farmacocinética de VALTREX y aciclovir durante embarazo avanzado, la situación de equilibrio AUC de aciclovir diario después de VALTREX 1.000 mg diario fue aproximadamente 2 veces más alta que la observada con 1.200 mg orales diarios de aciclovir.

Para información del paso a la leche materna véase la sección de Lactancia.

Infección con HIV

En pacientes con infección con HIV, las características de disposición y farmacocinética de aciclovir después de la administración oral de dosis única o múltiples de 1.000 mg o 2.000 mg de VALTREX están inalteradas comparadas con sujetos sanos.

Trasplante de órganos

En receptores de trasplante recibiendo 2.000 mg de VALTREX 4 veces al día, las concentraciones peak de aciclovir son similares o mayores que aquellas en voluntarios sanos recibiendo las misma dosis. Las AUCs estimadas diarias son apreciablemente mayores.

Datos de Seguridad Preclínica

Los resultados de pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que VALTREX tiene pocas probabilidades de ocasionar un riesgo genético en humanos.

Valaciclovir no fue carcinogénico en bio-ensayos realizados en ratón y rata.

Valaciclovir no afectó la fertilidad en ratas macho o hembra que recibieron dosificación por vía oral.

Se ha observado atrofia testicular y anespermatogénesis con dosis parenterales altas en ratas y perros.

Valaciclovir no fue teratogénico en rata ni conejo. Valaciclovir se metaboliza casi en su totalidad a aciclovir. La administración subcutánea de aciclovir en pruebas de aceptación internacional no ocasionó efectos teratogénicos en rata o conejo. En estudios adicionales en rata, se observaron anormalidades fetales a dosis subcutáneas que produjeron niveles plasmáticos de 100 microgramos/mL y toxicidad materna.

CaracterÍsticas FARMACÉUTICaS

Lista de Excipientes

Precauciones Especiales de Almacenamiento

Almacenar a menos de 25ºC

Número de versión: GDS 22/IPI 04.

GlaxoSmithKline