Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

Synflorix^®

Vacuna conjugada y adsorbida de polisacárido neumocócico y proteína D de Haemophilus influenzae No Tipificable (HiNT), Suspension Inyectable.

1. 1.   nombre del medicamento

Synflorix suspensión inyectable en jeringa precargada

Vacuna conjugada antineumocócica de polisacáridos (adsorbida)

1. 2.   Composición cualitativa y cuantitativa

1 dosis (0,5 ml) contiene:

Polisacárido del serotipo neumocócico 1^1,2                                        1 microgramo

Polisacárido del serotipo neumocócico 4^1,2                                      3 microgramos

Polisacárido del serotipo neumocócico 5^1,2                                        1 microgramo

Polisacárido del serotipo neumocócico 6B^1,2                                      1 microgramo

Polisacárido del serotipo neumocócico 7F^1,2                                      1 microgramo

Polisacárido del serotipo neumocócico 9V^1,2                                      1 microgramo

Polisacárido del serotipo neumocócico 14^1,2                                      1 microgramo

Polisacárido del serotipo neumocócico 18C^1,3                                 3 microgramos

Polisacárido del serotipo neumocócico 19F^1,4                                  3 microgramos

Polisacárido del serotipo neumocócico 23F^1,2                                                          1 microgramo

¹ adsorbido en fosfato de aluminio                                              0,5 miligramos Al³⁺

² conjugado a proteína D(Derivada de Haemophilus

influenzae No Tipificable) como proteina transportadora.        9-16  microgramos

³ conjugado con toxoide tetánico como

proteína transportadora.                                                                 5-10  microgramos

⁴ conjugado con toxoide diftérico como

 proteína transportadora.                                                                  3-6  microgramos

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

1. 3.   Forma farmacéutica

Suspensión inyectable (inyectable)

La vacuna es una suspensión turbia de color blanco.

1. 4.   DATOS CLÍNICOS

4.1  Indicaciones Terapéuticas

Inmunización activa frente a enfermedad invasora, neumonía y otitis media aguda causada por Streptococcus pneumoniae en lactantes y niños a partir de las 6 semanas hasta los 5 años de edad. Ver secciones 4.4 y 5.1 para información acerca de la protección frente a serotipos neumocócicos específícos.

El empleo de Synflorix se debe determinar de acuerdo con las recomendaciones oficiales, teniendo en cuenta el impacto sobre las enfermedades neumocócicas en los diferentes grupos de edad así como la variabilidad epidemiológica en las diferentes áreas geográficas.

4.2  Posología y formas de administración

Posología:

Los esquemas  de inmunización con Synflorix deben estar basados en las recomendaciones oficiales.

Lactantes de 6 semanas a 6 meses de edad

Serie primaria  de tres dosis

La serie  de inmunización recomendada para asegurar una protección óptima consiste en cuatro dosis, cada una de 0,5 ml. La serie primaria de vacunación en lactantes consiste en tres dosis, siendo la primera dosis administrada habitualmente a los 2 meses de edad con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. La primera dosis se puede administrar a partir de las seis semanas de edad. Se recomienda una dosis de refuerzo (cuarta) al menos seis meses después de la última dosis de la serie primaria  y preferiblemente entre los 12 y los 15 meses de edad (ver secciones 4.4 y 5.1).

Serie primaria  de dos dosis

Alternativamente, cuando Synflorix se administra como parte de un programa rutinario de inmunización infantil, se puede administrar en  un esquema  de inmunización de tres dosis, cada una de 0,5 ml. La primera dosis se puede administrar a partir de los dos meses de edad y la segunda dosis dos meses más tarde. Se recomienda una dosis de refuerzo (tercera) al menos seis meses después de la última dosis de la serie primaria de vacunación (ver sección 5.1).

Recién nacidos prematuros (nacidos entre las semanas 27-36 de gestación)

En lactantes prematuros nacidos después de al menos 27 semanas de gestación, el esquema  de inmunización recomendado consiste en cuatro dosis, cada una de 0,5 ml. La serie primaria de vacunación en lactantes consiste en tres dosis. La primera dosis se administra a los dos meses de edad con un intervalo de al menos un mes entre las dosis. Se recomienda una dosis de refuerzo (cuarta) al menos seis meses después de la última dosis de la serie primaria (ver secciones 4.4 y 5.1).

Lactantes y niños ≥ 7 meses de edad no vacunados

- Lactantes de 7-11 meses de edad: la serie primaria de vacunación  consiste en dos dosis  de 0,5 ml con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Se recomienda una dosis de refuerzo (tercera) en el segundo año de vida con un intervalo de al menos 2 meses después de la última dosis de la serie primaria.

- Niños de 12 meses –5 años de edad: el esquema  de vacunación consiste en dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de al menos 2 meses entre las dosis.

Se recomienda que los sujetos que hayan recibido una primera dosis de Synflorix completen el ciclo completo de vacunación con Synflorix.

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad y eficacia de Synflorix en niños a partir de 5 años.

Forma de administración

La vacuna se debe administrar por vía intramuscular. Las zonas preferidas para la administración son la cara anterolateral del muslo en lactantes o el músculo deltoides en la parte superior del brazo en niños pequeños.

4.3  Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a alguna de las proteínas transportadoras.

Como con otras vacunas, se debe posponer la administración de Synflorix en sujetos que padezcan enfermedades febriles agudas. Sin embargo, la presencia de una infección leve, como un resfriado, no debe provocar el retraso de la vacunación.

4.4  Advertencias y precauciones

Como con todas las vacunas inyectables, se debe disponer en todo momento del tratamiento y supervisión médica adecuados, para el caso poco frecuente de aparición de una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna.

Cuando se administre la serie de inmunización primaria en niños prematuros de ≤ 28 semanas de gestación y especialmente en aquellos con un historial previo de inmadurez respiratoria, se debe considerar tanto el riesgo potencial de apnea como la necesidad de monitorización respiratoria durante 48-72 horas. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de niños, la vacunación no se debe impedir ni retrasar.

Synflorix no debe, bajo ninguna circunstancia, administrarse por vía intravascular o intradérmica. No se dispone de datos sobre la administración de Synflorix por vía subcutánea.

En niños a partir de 2 años de edad, después de cualquier vacunación, o incluso antes, se puede producir un síncope (desfallecimiento) como una reacción psicogénica a la inyección con  aguja. Es importante que se disponga de procedimientos para evitar lesiones  causadas por desmayos.

Al igual que con otras vacunas administradas por vía intramuscular, Synflorix se debe administrar con precaución en personas con trombocitopenia o con trastornos hemorrágicos, ya que en estos pacientes puede producirse hemorragia tras la administración intramuscular.

También se deben seguir las recomendaciones oficiales para la inmunización frente a difteria, tétanos y Haemophilus influenzae tipo b.

Hay evidencia insuficiente  que Synflorix proporcione protección frente a serotipos neumocócicos no contenidos en la vacuna. Synflorix no proporciona protección frente a otros microorganismos.

Como con cualquier vacuna, es posible que Synflorix no proteja a todos los individuos vacunados frente a la enfermedad neumocócica invasora, la neumonía o la otitis media causada por los serotipos neumocócicos de la vacuna. Además, como la otitis media y la neumonía están causadas por muchos microorganismos diferentes a los serotipos de Streptococcus pneumoniae presentes en la vacuna, se espera que la respuesta global frente a estas enfermedades sea limitada y sustancialmente más baja que la protección frente a la enfermedad invasora causada por los serotipos vacunales (ver sección 5.1).

En los ensayos clínicos Synflorix indujo una respuesta inmune frente a los diez serotipos incluidos en la vacuna, pero la magnitud de las respuestas fue variable entre los serotipos. La respuesta inmune funcional frente a los serotipos 1 y 5 fue más baja en magnitud que la respuesta frente a los otros serotipos vacunales. Se desconoce si esta respuesta inmune funcional más baja frente a los serotipos 1 y 5 tendrá como resultado una eficacia protectora menor frente a la enfermedad invasora, la neumonía o la otitis media causada por estos serotipos (ver sección 5.1).

Synflorix está indicada para su administración en niños a partir de las 6 semanas hasta los 5 años de edad. Los niños deberían recibir el esquema  posológico de Synflorix adecuado para su edad al momento en que comiencen la  vacunación (ver sección 4.2). Aún no están disponibles los datos de seguridad e inmunogenicidad en niños mayores de 5 años.

Los niños con una respuesta inmune deficitaria, ya sea debida al uso de una terapia inmunosupresora, a un defecto genético, a infección por VIH o a otras causas, pueden desarrollar una menor respuesta de anticuerpos a la vacunación.

No se dispone todavía de datos de seguridad ni de inmunogenicidad de Synflorix en niños con mayor riesgo de padecer infecciones neumocócicas (por ejemplo anemia de células falciformes, disfunción esplénica adquirida y congénita, infección por VIH, cáncer, síndrome nefrótico). La vacunación en grupos de alto riesgo se debe considerar caso por caso (ver sección 4.2).

Los niños menores de 2 años de edad deben recibir los esquemas de vacunación de Synflorix adecuados para la edad (ver sección 4.2). El uso de la vacuna conjugada antineumocócica no reemplaza el uso de la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente en niños ≥ 2 años de edad con enfermedades (tales como anemia de células falciformes, asplenia, infección por VIH, enfermedad crónica o aquellos que estén inmunocomprometidos) que los exponen a un mayor riesgo de enfermedad invasora por Streptococcus pneumoniae. Siempre que esté recomendado, los niños en riesgo de ≥ 24 meses de edad y que ya hayan sido primovacunados con Synflorix deben recibir la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente.

El intervalo entre la vacuna conjugada antineumocócica (Synflorix) y la vacuna polisacárida antineumocócica 23-valente no debe ser menor de 8 semanas. No hay datos disponibles que indiquen si la administración de la vacuna polisacárida antineumocócica a niños primovacunados con Synflorix puede dar lugar a hiporreactividad a dosis posteriores de polisacaricárido neumocócico o a la vacuna antineumocócica conjugada.

La administración profiláctica de antipiréticos antes o inmediatamente después de la administración de la vacuna puede reducir la incidencia y la intensidad de las reacciones febriles postvacunación. Los datos clínicos generados con paracetamol e ibuprofeno sugieren que el uso profiláctico de paracetamol podría reducir la tasa de fiebre, mientras que el uso profiláctico de ibuprofeno mostró un efecto limitado en la reducción de la tasa de fiebre. Los datos clínicos sugieren que el paracetamol podría reducir la respuesta inmune frente a Synflorix. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de esta observación.

Se recomienda la administración profiláctica de antipiréticos:

- a todos los niños a los que se administre Synflorix simultáneamente con vacunas de tos ferina de células enteras debido a una tasa superior de reacciones febriles (ver sección 4.8).

- a niños con convulsiones o con una historia previa de convulsiones febriles.

Debe iniciarse tratamiento antipirético de acuerdo con las guías terapéuticas locales.

4.5  Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Uso con otras vacunas

Synflorix puede administrarse de forma simultánea con cualquiera de las siguientes vacunas monovalentes o combinadas [incluyendo DTPa-VHB-IPV/Hib y DTPw-VHB/Hib]: vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis acelular (DTPa), vacuna antihepatitis B (VHB), vacuna antipoliomielítica inactivada (IPV), vacuna anti Haemophilus influenzae tipo b (Hib), vacuna antidiftérica, antitetánica y antipertussis de células completas (DTPw), vacuna de virus de sarampión, parotiditis y rubéola (MMR), vacuna antivaricela (V), vacuna conjugada frente a meningococo del serogrupo C (conjugados con CRM₁₉₇ y TT), vacuna conjugada frente a meningococo de los serogrupos A, C, W-135 e Y (conjugado con TT), vacuna antipoliomielítica oral (OPV) y vacuna antirrotavirus oral. Las diferentes vacunas inyectables, deben administrarse siempre en diferentes lugares de inyección.

Los ensayos clínicos han demostrado que la respuesta inmune y los perfiles de seguridad de las vacunas coadministradas no se vieron afectados, con la excepción de la respuesta al virus polio inactivado tipo 2, para el que se observaron resultados inconsistentes en los diferentes estudios (rangos de seroprotección del 78% al 100%). Además, cuando la vacuna conjugada frente a meningococo de los serogrupos A, C, W-135 e Y (conjugado con TT) se coadministró con una dosis de refuerzo de Synflorix durante el segundo año de vida a niños primovacunados con 3 dosis de Synflorix, se observaron una media geométrica de la concentración de anticuerpos (GMC) y una media geométrica del título de anticuerpos con el ensayo de opsonofagocitosis (GMT de OPA) más bajos para un serotipo neumocócico (18 C). La coadministración no tuvo impacto en los otros nueve serotipos neumocócicos. Se observó un aumento en la respuesta de anticuerpos al conjugado Hib-TT, y a los antígenos diftérico y tetánico. Se desconoce la relevancia clínica de las observaciones anteriores.

Uso de medicamentos inmunosupresores sistémicos

Como con otras vacunas, cabe esperar que en pacientes que reciben terapia inmunosupresora pueda no alcanzarse una respuesta adecuada.

Uso profiláctico de antipiréticos

Ver sección 4.4.

4.6  Fertilidad, embarazo y lactancia

Synflorix no está destinada para su administración en adultos. No hay datos disponibles de su administración durante el embarazo o la lactancia en humanos, ni de estudios de reproducción en animales.

4.7  Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas.

No procede.

4.8  Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de la seguridad de Synflorix se basó en ensayos clínicos que incluyeron la administración de 63.905 dosis de Synflorix a 22.429 niños sanos y a 137 lactantes prematuros como vacunación primaria. Además, 19.466 niños y 116 lactantes prematuros recibieron una dosis de refuerzo de Synflorix en el segundo año de vida.

También se evaluó la seguridad en 435 niños de 2 a 5 años no vacunados anteriormente, de los cuales 285  recibieron 2 dosis de Synflorix.

En todos los ensayos clínicos, Synflorix se administró al mismo tiempo que las vacunas recomendadas en la infancia.

Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en lactantes después de la vacunación primaria fueron enrojecimiento en el lugar de la inyección e irritabilidad, que ocurrieron aproximadamente después del 41% y 55% de todas las dosis, respectivamente. Después de la vacunación de refuerzo, las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor en el lugar de la inyección e irritabilidad, que ocurrieron aproximadamente en el 51% y 53% respectivamente. La mayor parte de estas reacciones fueron de gravedad leve a moderada y no fueron duraderas.

No se observó un incremento en la incidencia o en la gravedad de estas reacciones adversas con las dosis sucesivas de la serie primaria de vacunación.

La reactogenicidad local de la serie primaria de vacunación fue similar en lactantes menores de 12 meses y en niños mayores de 12 meses de edad, con la excepción del dolor en el lugar de la inyección, cuya incidencia se incrementó con la edad: el dolor se notificó en más del 39% de los lactantes menores de 12 meses y en más del 58%  de los niños mayores de 12 meses de edad.

Después de la vacunación de refuerzo, los niños mayores de 12 meses son más propensos de experimentar reacciones en el lugar de la inyección en comparación con las tasas observadas en lactantes durante la primovacunación con Synflorix.

Después de la vacunación de rescate (catch-up) en niños de 12 a 23 meses de edad, la urticaria sé notificó con mayor frecuencia (poco frecuente) en comparación con las tasas observadas en lactantes durante la vacunación primaria y de refuerzo.

La reactogenicidad fue mayor en niños que recibieron vacunas antipertussis de célula completa de forma concomitante. En un estudio clínico los niños recibieron ya sea Synflorix (N=603) o  Prevenar 7-valente (N=203) de forma simultánea con una vacuna que contuviera DTPw. Después del ciclo de vacunación primaria se notificó fiebre ≥38 °C y >39 °C en el 86,1% y el 14,7% de los niños que recibieron Synflorix y en el 82,9% y 11,6% de los niños vacunados con Prevenar 7-valente, respectivamente.

En ensayos clínicos comparativos la incidencia de las reacciones adversas locales y generales notificadas dentro de los 4 días siguientes a cada vacunación fueron de la misma magnitud que las observadas después de la vacunación con Prevenar 7-valente.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas (para todos los grupos de edad) consideradas como al menos posiblemente relacionadas con la vacunación se han clasificado por frecuencias.

Las frecuencias se definen como sigue:

Muy frecuente: (≥1/10)

Frecuente: (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuente: (≥1/1.000 a <1/100)

Rara: (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy rara: (<1/10.000)

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de la salud a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

4.9  Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

1. 5.   PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1  Propiedades farmacodinámicas.

Grupo farmacoterapéutico: vacunas neumocócicas, código ATC: J07AL52

1. 1.    Datos epidemiológicos

Los 10 serotipos neumocócicos incluidos en esta vacuna representan los serotipos que causan la mayoría de las enfermedades en Europa cubriendo aproximadamente entre el 56% y el 90% de la enfermedad neumocócica invasora (ENI) en niños menores de cinco años. En este grupo de edad, los serotipos 1, 5 y 7F representan del 3,3% al 24,1% de las ENI dependiendo del país y del periodo de tiempo estudiado.

La neumonía de diferente etiología es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad infantil a nivel mundial. En los estudios prospectivos, se estimó que Streptococcus pneumoniae fue el responsable del 30-50% de los casos de neumonía.

La otitis media aguda (OMA) es una enfermedad frecuente en la infancia con diferentes etiologías. Las bacterias pueden ser responsables del 60-70% de los episodios clínicos de OMA. Las causas más frecuentes de OMA bacteriana en el mundo son Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae no tipable (NTHi).

1. 2.    Eficacia y efectividad en ensayos clínicos

En un ensayo clínico a gran escala en Finlandia (FinIP) de fase III/IV, doble ciego, aleatorizado, controlado, los niños fueron divididos de forma aleatoria en 4 grupos de acuerdo con las dos esquemas de vacunación infantil [primovacunación con 2 dosis (3, 5 meses de edad) ó con 3 dosis (3, 4, 5 meses de edad) seguida de una dosis de refuerzo a los 11 meses de edad] que recibieron Synflorix (2/3 de los grupos) o las vacunas de hepatitis como control (1/3 de los grupos). En las cohortes de rescate (catch-up), los niños entre 7 y 11 meses de edad en el momento de recibir la primera dosis de la vacuna, recibieron Synflorix o la vacuna de la hepatitis B como control de acuerdo con un esquema de primovacunación de 2 dosis seguida de una dosis de refuerzo, y los niños entre 12 y 18 meses de edad en el momento de recibir la primera dosis de la vacuna, recibieron 2 dosis de Synflorix o de la vacuna de la hepatitis A como control. El seguimiento medio a partir de la primera vacunación fue de 24 a 28 meses para la enfermedad invasora y la neumonía diagnosticada en el ámbito hospitalario. En un estudio anidado, a los lactantes se les hizo un seguimiento hasta los 21 meses de edad, aproximadamente, para evaluar el impacto sobre el estado de portador nasofaríngeo y la OMA notificada por los padres y diagnosticada por el médico.

En un ensayo clínico a gran escala de fase III, aleatorizado, doble ciego (Estudio de Neumonía y Otitis Media Clínica – COMPAS (por sus siglas en inglés)) realizado en Argentina, Panamá y Colombia, los lactantes sanos entre 6 y 16 semanas de edad recibieron Synflorix o la vacuna contra hepatitis B como control a los 2, 4 y 6 meses de edad seguida, respectivamente, de Synflorix o la vacuna contra hepatitis A como control, entre los 15 y los 18 meses de edad.

2.1 Enfermedad Neumocócica Invasora (que incluye sepsis, meningitis, neumonía bacteriémica y bacteriemia)

Efectividad/eficacia en la cohorte de lactantes menores de 7 meses de edad al inicio del ensayo (enrolamiento).

Se demostró la efectividad o eficacia vacunal (EV) en la prevención de la ENI confirmada por cultivo causada por los serotipos vacunales de neumococo al administrar Synflorix a lactantes, ya sea con los esquemas 2+1 ó 3+1 en el estudio FinIP o con el esquema  3+1 en el estudio COMPAS (ver Tabla 1).

Tabla 1: Número de casos de ENI causados por serotipos vacunales y efectividad (FinIP) o eficacia vacunal (COMPAS) en lactantes menores de 7 meses de edad al inicio del ensayo que recibieron al menos una dosis de vacuna (cohorte total de lactantes vacunados).

ENI      Enfermedad Neumocócica Invasora

EV       Efectividad (FinIP) o eficacia vacunal (COMPAS)

N         Número de sujetos por grupo

IC        Intervalo de Confianza

(1)       En el FinIP, a parte de los serotipos 6B y 14, los casos de ENI confirmados por cultivo por los serotipos vacunales incluyeron: el 7F (1 caso en los grupos de Synflorix 2+1), el 18C, el 19F y el 23F (1 caso de cada uno de los grupos de control). En el COMPAS, los serotipos 5 (2 casos), el 18C (4 casos) y 23F (1 caso) fueron detectados en el grupo control, además de los serotipos 6B y 14.

(2)       Los 2 grupos de control de los lactantes fueron agrupados.

(3)       Valor p<0,0001

(4)       Valor p=0,0009

(5)       En la cohorte PP la EV fue del 100% (IC 95%: 74,3-100; 0 frente a 16 casos)

En el estudio FinIP la EV global observada, frente a ENI confirmada por cultivo fue del 100% (IC 95%, 85,6-100,0; 0 frente a 14 casos) para el esquema 3+1,  85,8% (IC 95%, 49,1-97,8; 2 frente a 14 casos) para el esquema 2+1 y 93,0% (IC 95%, 74,9-98,9, 2 frente a 14 casos) independientemente del esquema de vacunación. En el estudio COMPAS fue del 66,7% (IC 95%, 21,8-85,9; 7 frente a 21 casos).

Efectividad después de la inmunización de rescate (catch-up)

Entre los 15.447 niños de las cohortes de la vacunación de rescate (catch-up), no hubo casos de ENI confirmados por cultivo en los grupos de Synflorix, mientras que sí se observaron cinco casos de ENI por serotipos vacunales en los grupos control (serotipos 4, 6B, 7F, 14 y 19F).

2.2 Neumonía

La eficacia frente a la neumonía se evaluó en COMPAS. La duración media del seguimiento 2  semanas después de la 3ª dosis en la cohorte de acuerdo a protocolo (cohorte ATP) fue de 23 meses (rango de 0 a 34 meses) para el análisis interino (AI) y de 30 meses (rango de 0 a 44 meses) para el análisis al final del estudio. Al finalizar el periodo de seguimiento en la cohorte ATP para el AI o para el análisis al final del estudio, la edad media fue de 29 meses (rango de 4 a 41 meses) y de 36 meses (rango de 4 a 50 meses), respectivamente. La proporción de sujetos que recibieron la dosis de refuerzo en la cohorte ATP fue del 92,3% en ambos análisis.

La eficacia de Synflorix frente al primer episodio de neumonía  adquirida en la comunidad (NAC) probablemente bacteriana ocurrida 2 semanas después de  la administración de la 3ª dosis fue demostrada en la cohorte ATP (valor P≤ 0,002) en el análisis interino (dirigido por eventos; objetivo primario).

La  NAC probablemente bacteriana (NAC-B) se define como NAC confirma radiológicamente con consolidación alveolar/derrame pleural en la radiografía de tórax o sin  infiltrados alveolar pero con proteína C reactiva (PCR) ≥ 40 mg/L.

Se presenta a continuación (tabla 2) la eficacia vacunal frente a la NAC-B observada en el análisis interino.

Tabla 2: Número y porcentaje de sujetos con un primer episodio de NAC-B sucedido a partir de 2 semanas después de la administración de la 3ª dosis de Synflorix o de la vacuna control y eficacia vacunal (cohorte ATP).

N         número de sujetos por grupo

n/%      número/porcentaje de sujetos que notificaron un primer episodio de NAC-B en cualquier momento a partir de la segunda semana siguiente a la administración de la 3º dosis

IC         Intervalo de Confianza

En el análisis interino (cohorte ATP), la eficacia de la vacuna fue del 25,7% (IC 95%: 8,4; 39,6) frente al primer episodio de NAC con consolidación alveolar o derrame pleural (NAC-C, definición de la OMS) y del 6,7% (IC 95%: 0,7; 12,3) frente al primer episodio de NAC sospechada clínicamente y remitida a radiología.

En el análisis al final del estudio (cohorte ATP), la eficacia vacunal fue del 18,2% (IC 95%: 4,1; 30,3) frente a la NAC-B (primer episodio), del 22,4% (IC 95%: 5,7; 36,1) frente a la NAC-C y del 7,3% (IC 95% 1,6; 12,6) frente a la NAC sospechada clínicamente y remitida a radiología. La eficacia fue del 100% (IC 95%: 41,9; 100) frente a la neumonía neumocócica bacteriémica o empiema debido a los serotipos vacunales. La protección frente a la NAC-B fue del 13,6% (IC 95%: -11,3; 33,0) antes de la dosis de refuerzo, y del 21,7% (IC 95%: 3,4; 36,5) en el momento o después de la dosis de refuerzo.

Para NAC-C, la protección fue del 15,1% (IC 95%: -15,5; 37,6) antes de la dosis de refuerzo y del 26,3% (IC 95%: 4,4; 43,2) en el momento o después de la dosis de refuerzo.

La reducción de casos para la NAC-B y NAC-C fue mayor en niños < 36 meses de edad (eficacia vacunal del 20,6% (IC 95%; 6,5; 32,6) y del 24,2% (IC 95%: 7,4; 38,0) respectivamente). Los resultados de eficacia vacunal en niños > 36 meses de edad sugieren una disminución de la protección. En la actualidad no se ha establecido la duración de la protección frente a la NAC-B y la NAC-C en los niños mayores de 36 meses de edad.

Los resultados del estudio COMPAS, realizado en América Latina, deben interpretarse con cautela debido a las posibles diferencias en la epidemiologia de la neumonía en las diferentes regiones geográficas.

En el estudio FinIP, la efectividad de la vacuna en la reducción de los casos de neumonía diagnosticada en el ámbito hospitalario (identificados en base a los códigos ICD 10 para la neumonía) fue del 26,7% (IC 95%: 4,9; 43,5) con el  esquema 3+1 y del 29,3% (IC 95%: 7,5; 46,3) con el esquema 2+1. Para la vacunación de rescate (catch-up), la efectividad de la vacuna fue del 33,2% (IC 95%: 3,0; 53,4) en la cohorte de 7-11 meses y del 22,4% (IC 95%: -8,7; 44,8) en la cohorte de 12-18 meses.

2.3 Otitis Media Aguda (OMA)

Se llevaron a cabo dos estudios de eficacia, COMPAS y POET (Ensayo clínico de eficacia frente a la Otitis Media Neumocócica), con vacunas neumocócicas conjugadas que contienen proteína D: Synflorix y una vacuna conjugada 11-valente en investigación (que además contenía el serotipo 3), respectivamente.

En el COMPAS, se incluyeron 7.214 sujetos (Cohorte Total Vacunada (CTV)) para el análisis de eficacia para la OMA, de los cuales 5.989 sujetos formaban parte de la cohorte ATP (Tabla 3).

Tabla 3: Eficacia vacunal frente a la OMA⁽¹⁾ en el estudio COMPAS

CI        Intervalo de Confianza

(1)       Primer episodio

(2)       Periodo de seguimiento hasta un máximo de 40 meses a partir de las 2 semanas tras la administración de la tercera dosis de primovacunación.

(3)       No estadísticamente significativo en base a criterios predefinidos (p=0,032 unilateral). Sin embargo, en la CTV, la eficacia de la vacuna frente al primer episodio clínico de OMA fue del 19% (IC 95%: 4,4; 31,4).

(4)        No estadísticamente significativo.

En otro amplio ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego (POET), llevado a cabo en la República Checa y en Eslovaquia, 4.907 lactantes (cohorte ATP) recibieron la vacuna 11-valente en investigación (11-Pn-PD) que contenía los 10 serotipos de Synflorix (junto con el serotipo 3 para el que no se demostró eficacia) o una vacuna control (vacuna antihepatitis A) de acuerdo con un esquema  de vacunación a los 3, 4, 5 y 12-15 meses.

La eficacia de la vacuna 11 Pn-PD frente a la aparición de un primer episodio de OMA relacionado con serotipos vacunales fue del 52,6% (IC 95%: 35,0; 65,5). Se demostró eficacia tipoespecífica frente al primer episodio de OMA para los serotipos 6B (86,5%, IC 95%: 54,9; 96,0), 14 (94,8%, IC 95%: 61,0; 99,3), 19F (43,3%, IC 95%: 6,3; 65,4) y 23F (70,8%, IC 95%: 20,8; 89,2). Para el resto de los serotipos vacunales, el número de casos de OMA fue demasiado limitado como para permitir sacar conclusión alguna sobre la eficacia. La eficacia frente a cualquier episodio de OMA debido a cualquier serotipo neumocócico fue del 51,5% (IC 95%: 36,8; 62,9). La eficacia vacunal frente al primer episodio de OMA por NTHi fue del 31,1% [(IC 95%: -3,7; 54,2 no significativo)]. La eficacia frente a cualquier episodio de OMA por NTHi fue del 35,3% (IC 95%: 1,8; 57,4). La eficacia estimada de la vacuna frente a cualquier episodio clínico de otitis media independientemente de la etiología fue del 33,6% (IC 95%: 20,8-44,3).

Basándose en la inmunogenicidad puente entre Synflorix y la formulación 11-valente empleada en el estudio POET por lo que a la respuesta funcional (OPA) se refiere, se espera que Synflorix proporcione una eficacia protectora similar frente a OMA neumocócica.

No se observó un aumento en la incidencia de OMA debida a otros patógenos bacterianos o a otros serotipos no contenidos en la vacuna/serotipos no relacionados con la vacuna, ni en el estudio COMPAS (basado en los pocos casos notificados) ni en el POET.

La efectividad frente a la OMA notificada por los padres y diagnosticada por el médico fue evaluada en el estudio anidado dentro del ensayo clínico FinIP. La efectividad vacunal fue del 6,1% (IC 95%: -2,7; 14,1) con el esquema 3+1 y del 7,4% (IC 95% -2,8; 16,6) con el esquema 2+1 para esta variable en la cohorte de niños vacunados .

2.4  Impacto en el estado de portador nasofaríngeo

El efecto de Synflorix en el estado de portador nasofaríngeo fue estudiado en 2 ensayos clínicos, doble ciego, aleatorizados que utilizaron un control inactivo: el estudio anidado de FinIP en Finlandia (5.023 sujetos) y el estudio COMPAS (1.700 sujetos).

Tanto en el estudio COMPAS como en el estudio anidado finlandés, Synflorix redujo la portación nasofaríngea de los serotipos.

En ambos estudios se produjo una reducción significativa de los serotipos individuales 6B y 19F. En el estudio anidado finlandés, también se observó una reducción significativa de los serotipos individuales 14, 23F.

En Quebec, Canadá, Synflorix se introdujo en el programa de vacunación infantil (2 dosis de primovacunación en lactantes menores de 6 meses de edad y una dosis de refuerzo a los 12 meses) después de 4, 5 años de uso de Prevenar 7-valente. Basado en 1,5 años de vigilancia tras la introducción de Synflorix, con una cobertura mayor del 90% en el grupo de edad elegido para recibir la vacuna, se observó una disminución en la incidencia de ENI debido a los serotipos vacunales (en gran parte debido a los cambios en la enfermedad por serotipo 7F) sin aumento concomitante en la incidencia de ENI por los serotipos no vacunales. En general, la incidencia de ENI fue de 35/100.000 personas-año en las cohortes expuestas a Synflorix, y de 64/100.000 personas-año en las expuestas a Prevenar 7-valente, lo que representa una diferencia estadísticamente significativa (p=0,03). No se puede inferir una causa-efecto directo de estudios observacionales de este tipo.

1. 3.    Datos de inmunogenicidad

3.1 No inferioridad inmunológica frente a Prevenar 7-valente

La evaluación de la eficacia potencial frente a ENI antes de la autorización se basó en la comparación de las respuestas inmunes frente a los siete serotipos comunes entre Synflorix y otra vacuna antineumocócica conjugada para la que previamente se evaluó la eficacia (es decir, Prevenar 7-valente), tal y como recomienda la OMS. También se midieron las respuestas inmunes frente a los tres serotipos adicionales de Synflorix.

En un ensayo clínico comparativo directo con Prevenar 7-valente, se demostró la no inferioridad de la respuesta inmune de Synflorix medida por ELISA para todos los serotipos, excepto para el 6B y 23F (límite superior del IC del 96,5% de la diferencia entre grupos >10%) (Tabla 6). Para los serotipos 6B y 23F, respectivamente un 65,9% y un 81,4% de los niños vacunados a los 2, 3 y 4 meses, alcanzaron el umbral de anticuerpos (es decir, 0,20 μg/ml) un mes después de la tercera dosis de Synflorix, frente a un 79,0% y un 94,1% respectivamente, después tres dosis de Prevenar 7-valente. La relevancia clínica de estas diferencias no está clara, debido a que se observó que Synflorix es eficaz frente a ENI causada por el serotipo 6B en un estudio clínico doble ciego, aleatorizado por grupos (ver Tabla 1).

El porcentaje de vacunados que alcanzaron el umbral para los tres serotipos adicionales de Synflorix (1, 5 y 7F) fue 97,3%, 99% y 99,5%, respectivamente, siendo la respuesta al menos tan buena como la respuesta conjunta de Prevenar 7-valente frente a los 7 serotipos comunes (95,8%).

Tabla 6: Análisis comparativo entre Prevenar 7-valente y Synflorix del porcentaje de sujetos con concentraciones de anticuerpos > 0,20 μg/ml un mes después de la dosis 3

Las medias geométricas de las concentraciones de anticuerpos (GMCs) después de la vacunación primaria con Synflorix frente a los siete serotipos comunes fueron más bajas que las inducidas con Prevenar 7-valente. Las GMCs antes de la vacunación de refuerzo (8 a 12 meses después de la última dosis de la serie primaria de vacunación) fueron, en general, similares para las dos vacunas.

Después de la dosis de refuerzo, las GMCs obtenidas con Synflorix fueron menores para la mayoría de los serotipos comunes con Prevenar 7-valente.

En el mismo estudio, Synflorix demostró inducir anticuerpos funcionales para todos los serotipos de la vacuna. Para cada uno de los siete serotipos comunes, entre el 87,7% y el 100% de los vacunados con Synflorix y entre el 92,1% y el 100% de los vacunados con Prevenar 7-valente alcanzaron un título OPA ≥ 8 un mes después de la tercera dosis. La diferencia entre ambas vacunas en términos de porcentaje de sujetos con el título OPA ≥ 8 fue <5% para todos los serotipos comunes, incluyendo 6B y 23F. La media geométrica de los títulos (GMTs) de anticuerpos OPA inducidos con Synflorix fueron más bajos que los inducidos con Prevenar 7-valente para los siete serotipos comunes, excepto para el serotipo 19F.

Para los serotipos 1, 5 y 7F, los porcentajes de vacunados con Synflorix que alcanzaron un título OPA ≥8 fueron respectivamente 65,7%, 90,9% y 99,6% después del ciclo vacunación primaria y 91,0%, 96,3% y 100% después de la dosis de refuerzo. La respuesta OPA para los serotipos 1 y 5 fue más baja en magnitud que la respuesta para cada uno de los otros serotipos. Se desconocen las implicaciones sobre la eficacia protectora de estos hallazgos. La respuesta frente al serotipo 7F fue de la misma magnitud que las respuestas para los siete serotipos comunes entre las dos vacunas.

También se ha demostrado que Synflorix induce una respuesta inmune frente al serotipo 19A por reacción cruzada con un 48,8% (IC 95%: 42,9; 54,7) de los vacunados alcanzando un título de OPA ≥ 8 un mes después de la dosis de refuerzo.

La administración de una cuarta dosis (dosis de refuerzo) en el segundo año de vida indujo una respuesta anamnésica de anticuerpos, medida por ELISA y OPA, para los serotipos vacunales y el serotipo 19A por reacción cruzada, demostrando la inducción de memoria inmunológica después de la tercera dosis de la serie primaria de vacunación.

3.2  Datos adicionales de inmunogenicidad

Lactantes de 6 semanas a 6 meses de edad

Esquema primario de 3 dosis

Un total de ocho estudios, llevados a cabo en Europa, en Chile y en Filipinas, han evaluado la inmunogenicidad de Synflorix después de una serie primaria de 3 dosis (N=3.089) de acuerdo con diferentes esquemas de vacunación (6-10-14 semanas, 2-3-4, 3-4-5 ó 2-4-6 meses de edad). Una cuarta dosis (de refuerzo) se administró en seis estudios clínicos a 1.976 sujetos. En general, las respuestas a la vacuna observadas fueron comparables en los diferentes esquemas posológicos, aunque se observó una respuesta inmune ligeramente superior con el esquema 2-4-6 meses.

Esquema primario de 2 dosis

La inmunogenicidad de Synflorix tras la administración de un esquema de primovacunación de 2 dosis o 3 dosis en sujetos menores de 6 meses de edad fue evaluada en un ensayo clínico.

A pesar de que no hubo una diferencia significativa entre los dos grupos en el porcentaje de sujetos con concentración de anticuerpos ≥ 0,20 μg/ml (ELISA), el porcentaje de sujetos para los serotipos 6B y 23F fue menor que para el resto de serotipos vacunales (Tabla 5 y Tabla 6). El porcentaje de sujetos con títulos OPA ≥ 8 en sujetos primovacunados con dos dosis, en comparación con los sujetos primovacunados con tres dosis, fue menor para los serotipos 6B, 18C y 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% respectivamente para el esquema de dos dosis y 88,9%, 96,2%, 97,7% respectivamente para el esquema de tres dosis). Globalmente, la persistencia de la respuesta inmune antes de la dosis de refuerzo a los 11 meses de edad fue menor en los sujetos primovacunados con dos dosis. En ambos esquemas, se observó una respuesta a la dosis de refuerzo indicativa de sensibilización inmunológica para cada serotipo vacunal (Tabla 5 y Tabla 6). Tras la dosis de refuerzo, el porcentaje de sujetos con títulos OPA ≥ 8 fue más bajo en el esquema de 2 dosis para los serotipos 5 (87,2% frente a un 97,5% para los sujetos primovacunados con tres dosis) y 6B (81,1% frente a un 90,3%). Las demás respuestas fueron comparables.

Tabla 5: Porcentaje de sujetos primovacunados con dos dosis con concentraciones de anticuerpos ≥ 0,20 μg/ml un mes después de la serie primaria de vacunación y un mes después de la dosis de refuerzo.

Tabla 6: Porcentaje de sujetos primovacunados con tres dosis con concentraciones de anticuerpos ≥ 0,20 μg/ml un mes después de la serie primaria y un mes después de la dosis de refuerzo.

Para el serotipo 19A por reacción cruzada, se observaron GMCs de anticuerpos ELISA similares tras la serie primaria y tras el refuerzo para el esquema  de 2 dosis (0,14 μg/ml (IC 95%: 0,12; 0,17) y 0,73 μg/ml (IC 95%: 0,58; 0,92)) y el esquema  de 3 dosis (0,19 μg/ml (IC 95%: 0,16; 0,24) y 0,87 μg/ml (IC 95%: 0,69; 1,11)). Se observó que el porcentaje de sujetos con títulos OPA ≥ 8 y GMTs tras la primovacunación y tras el refuerzo fue menor en el esquemade 2 dosis que en el de 3 dosis. En ambos esquemas, se observó un refuerzo de la respuesta indicativo de priming inmunológico.

Se desconocen las consecuencias clínicas de la menor respuesta inmune posteriores a la serie primaria  y a la vacunación de refuerzo al administrar el esquema primario de dos dosis.

Memoria inmune

En el seguimiento del estudio que evaluación de los esquemas primarios de vacunación de 2 dosis y 3 dosis, la persistencia de anticuerpos a los 36 a 46 meses de edad se demostró en sujetos que habían recibido una serie de vacunación primarias de dos dosis seguida de una dosis de refuerzo, con al menos un 83,7% de los sujetos que continuaron siendo seropositivos para los serotipos vacunales y el serotipo 19A por reacción cruzada. En sujetos que habían recibido una serie de vacunación primaria de tres dosis seguida de una dosis de refuerzo, al menos un 96,5% de los sujetos continuaron siendo seropositivos para los serotipos vacunales y el 86,4% para el serotipo 19A. Tras una única dosis de Synflorix, administrada durante el cuarto año de vida, como una dosis de desafío, el aumento de las GMCs de anticuerpos ELISA y de las GMTs de OPA experimentado tras la vacunación, en comparación con antes de la vacunación, en los sujetos primovacunados con dos dosis fue similar al de los sujetos primovacunados con tres dosis. Estos resultados indican la existencia de memoria inmunológica en los sujetos primovacunados para todos los serotipos vacunales y para el serotipo 19A por reacción cruzada.

Lactantes y niños ≥ 7 meses de edad no vacunados

Las respuestas inmunes inducidas por Synflorix en niños mayores no vacunados anteriormente se evaluaron en tres ensayos clínicos.

El primer ensayo clínico evaluó las respuestas inmunes para los serotipos vacunales y para el serotipo 19A por reacción cruzada en niños de 7-11 meses, de 12-23 meses y de 2 a 5 años:

• Niños de 7-11 meses de edad recibieron 2 dosis de vacunación primaria seguidas de una dosis de refuerzo durante el segundo año de vida. Las respuestas inmunes después de la dosis de refuerzo en este grupo de edad fueron, en general, similares a las observadas después de la dosis de refuerzo en niños que habían sido vacunados con 3 dosis antes de los 6 meses de edad.

• En niños de 12-23 meses de edad las respuestas inmunes obtenidas después de dos dosis fueron comparables a las respuestas después de tres dosis en lactantes menores de 6 meses de edad, excepto para los serotipos vacunales 18C y 19F así como también para el serotipo 19A, para los que las respuestas fueron mayores en los niños de 12-23 meses.

• En niños de 2 a 5 años de edad, que recibieron 1 dosis, las GMCs de anticuerpos ELISA fueron similares para 6 serotipos vacunales así como también para el serotipo 19A a las alcanzadas después de una serie primaria  de vacunación de 3 dosis en lactantes menores de 6 meses de edad, mientras que éstas fueron menores para 4 serotipos vacunales (serotipos 1, 5, 14 y 23F). Las GMTs de OPA fueron similares o mayores tras una única dosis que con una serie primaria de 3 dosis en lactantes menores de 6 meses de edad, excepto para el serotipo 5.

En el segundo ensayo clínico, la administración de una única dosis cuatro meses después de dos dosis de rescate (catch-up) a los 12-20 meses de edad provocó un aumento marcado de las GMCs de anticuerpos ELISA y de las GMTs de OPA (cuando se comparan las respuestas antes y después de la última dosis), lo que indica que dos dosis de rescate (catch-up) proporcionan una inmunización primaria adecuada.

El tercer ensayo clínico mostró que la administración de 2 dosis con un intervalo de 2 meses empezando a los 36-46 meses, producía mayores GMCs de anticuerpos ELISA y GMTs de OPA para cada serotipo vacunal y para el serotipo 19A por reacción cruzada que las observadas un mes después de una serie primaria de vacunación de 3 dosis. La proporción de sujetos con una concentración de anticuerpos ELISA ≥ 0,20 μg/ml o un título OPA ≥ 8 para cada serotipo vacunal fue comparable o mayor en el grupo catch-up que en los lactantes primovacunados con 3 dosis.

No se ha investigado la persistencia a largo plazo de anticuerpos después de la administración de una serie primaria de vacunación en lactantes y una dosis de refuerzo o después de la primovacunación con dos dosis en niños mayores.

En un ensayo clínico, se ha demostrado que Synflorix se puede administrar de forma segura como dosis de refuerzo en el segundo año de vida a niños que hayan recibido 3 dosis de primovacunación con Prevenar 7-valente. Este ensayo ha demostrado que las respuestas inmunes frente a los 7 serotipos comunes eran comparables a aquellas obtenidas con la dosis de refuerzo de Prevenar 7-valente. Sin embargo, los niños que hayan recibido Prevenar 7-valente durante la primovacunación no quedarán inmunizados frente a los serotipos adicionales contenidos en Synflorix (1, 5, 7F). Por lo tanto, no se puede predecir el grado y la duración de la protección frente a la enfermedad neumocócica invasora y otitis media debida a estos tres serotipos en niños de este grupo de edad después de una dosis única de Synflorix.

3.3 Datos de inmunogenicidad en lactantes prematuros

Se evaluó la inmunogenicidad de Synflorix en lactantes muy prematuros (periodo gestacional entre 27 y 30 semanas) (N=42), lactantes prematuros (periodo gestacional entre 31 y 36 semanas) (N=82) y recién nacidos a término (periodo gestacional >36 semanas) (N=132) tras una serie primarias de vacunación de tres dosis a los 2, 4 y 6 meses de edad. Se evaluó la inmunogenicidad tras una cuarta dosis (dosis de refuerzo) administrada entre los 15 y 18 meses de edad en 44 lactantes muy prematuros, 69 lactantes prematuros y 127 recién nacidos a término.

Un mes después de la serie primaria (es decir, después de la tercera dosis), para cada serotipo vacunal al menos el 92,7% de los sujetos alcanzó concentraciones de anticuerpos ≥ 0,2 μg/ml (ELISA) y al menos el 81,7% alcanzó títulos OPA ≥ 8, excepto para el serotipo 1 (al menos el 58,8% de los sujetos alcanzó títulos OPA ≥ 8). Se observaron GMCs de anticuerpos y GMTs de OPA similares en todos los lactantes, excepto GMCs de anticuerpos inferiores para los serotipos 4, 5, 9V y para el serotipo 19A por reacción cruzada en lactantes muy prematuros y para el serotipo 9V en lactantes prematuros y una GMT de OPA inferior para el serotipo 5 en lactantes muy prematuros. Se desconoce la relevancia clínica de estas diferencias.

Un mes después de la administración de la dosis de refuerzo se observaron aumentos de las GMCs de anticuerpos ELISA y de las GMTs de OPA para cada serotipo vacunal y para el serotipo 19A por reacción cruzada, lo que indica la existencia de memoria inmunológica. Se observaron GMCs de anticuerpos y GMTs de OPA similares en todos los lactantes, excepto una GMT de OPA inferior para el serotipo 5 en lactantes muy prematuros. Globalmente, para cada serotipo vacunal al menos el 97,6% de los sujetos alcanzaron concentraciones de anticuerpos ≥ 0,2 μg/ml (ELISA) y al menos el 91,9% alcanzaron títulos OPA ≥ 8.

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Synflorix en uno o más subgrupos de población pediátrica sobre enfermedades causadas por Streptococcus pneumoniae y sobre otitis media aguda causada por Haemophilus influenzae (ver sección 4.2 para información acerca del uso pediátrico).

5.2  Propiedades farmacocinéticas

No se requiere evaluación de las propiedades farmacocinéticas para las vacunas.

5.3  Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios realizados con una formulación 11-valente representativa de Synflorix revelaron que no existía riesgo especial para los humanos, basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad y estudios de toxicidad a dosis única y dosis repetidas.

1. 6.   DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio, fosfato de aluminio y agua para inyecciones.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en refrigerador (entre +2°C  y +8°C).

No congelar.

Conservar en el envase original para proteger de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

0,5 ml de suspension inyectable en jeringas prellenadas (de vidrios tipo I), con tapón (goma butílica) con o sin agujas. Envases de 1 jeringa prellenada.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Durante el almacenamiento de la jeringa prellenada puede observarse un depósito fino de color blanco con un sobrenadante claro transparente. Esto no constituye un signo de deterioro.

Antes de la administración, se debe inspeccionar visualmente el contenido de la jeringa prellenada tanto antes como después de agitar para observar si existe alguna sustancia extraña y/o variación de aspecto físico. En caso de que se observe alguna de estas circunstancias, desechar la vacuna.

Se debe dejar que la vacuna alcance la temperatura ambiente antes de su uso.

La vacuna debe agitarse bien antes de su uso.

Instrucciones para la administración de la vacuna que se presenta en una jeringa prellenada

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

1. 1.   TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Bélgica

Versión EMA EU/1/09/508/010