Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

Relenza Rotadisk

Polvo para inhalación

1. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ROTADISK de RELENZA consiste en cuatro blísteres de aluminio a espacios regulares, cada uno con mezcla de polvo blanquecino micronizado de zanamivir (5 mg) y lactosa (20 mg).

1. PRESENTACIÓN FARMACEUTICA

Polvo para inhalación.

1. iNFORMACIÓN CLÍNICA

3.1 INDICACIONES

Tratamiento de la Influenza

Relenza está indicado para el tratamiento de la influenza A y B aguda (no complicada) en adultos y niños a partir de los 7 años de edad, con síntomas por no más de dos días.

Profilaxis

Relenza está indicado para la profilaxis de la influenza A y B en adultos y niños (a partir de los 5 años de edad).

3.2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

Relenza es para administración en el tracto respiratorio, exclusivamente por inhalación oral, usando el dispositivo Diskhaler que se proporciona.

A los pacientes programados para recibir fármacos inhalados, como broncodilatadores de acción rápida, al mismo tiempo que Relenza, se les debe recomendar que administren dicho fármaco antes de la administración de Relenza.

Adultos

Tratamiento de la Influenza:

La dosis recomendada de Relenza en adultos y niños de 7 años o mayores es de dos inhalaciones (2 x 5 mg) dos veces al día (cada 12 horas) durante cinco días, proporcionando una dosis diaria total inhalada de 20 mg. Si es posible, el primer día de tratamiento, se administrarán las dos dosis de 10 mg en un intervalo de tiempo más estrecho de al menos 2 horas.

Para lograr el máximo beneficio, el tratamiento debe iniciarse lo más pronto posible (antes de dos días) después de iniciados los síntomas.

Profilaxis:

Poblaciones

• Adultos y  Niños mayores de 5 años

En un ambiente hogareño y familiar: La dosis recomendada de Relenza en adultos y niños mayores de 5 años es de dos inhalaciones (2 x 5 mg) una vez al día durante diez días, proporcionando una dosis diaria total inhalada de 10 mg. La dosis deberá administrarse a la misma hora cada día. No se dispone de datos sobre la efectividad de la profilaxis con Relenza en un ambiente hogareño y familiar cuando han pasado más de 1½ días de haber empezado los síntomas del primer caso.

Brotes en la comunidad:la dosis recomendada de Relenza para la profilaxis de influenza en adultos y adolescentes en la comunidad es de 10 mg (2 inhalaciones) al día por 28 días. La dosis deberá administrarse a la misma hora cada día. No existen datos sobre la efectividad de la profilaxis con Relenza en brotes comunitarios cuando han transcurridos más de 5 días de identificado el brote. La seguridad y eficacia de la profilaxis con Relenza no ha sido evaluada por más de 28 días.

El curso total de la terapia profiláctica deberá completarse según lo recomendado por el médico tratante.

• Ancianos

No se requiere modificación de la dosis (vea Farmacocinética).

• Insuficiencia renal

No se requiere modificación de la dosis (vea Farmacocinética).

• Insuficiencia hepática

No se requiere modificación de la dosis (vea Farmacocinética).

3. 3 CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de la preparación (vea Lista de Excipientes).

3.4 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

La infección por influenza puede asociarse con hiperreactividad de las vías respiratorias. Raramente se han reportado pacientes que siendo tratados para la influenza han experimentado broncoespasmo y/o disminución de la función respiratoria, después del uso de Relenza, algunos de los cuales no tenían un historial previo de enfermedad respiratoria. Todos estos pacientes deberán discontinuar el tratamiento con Relenza y someterse a una revisión médica y hospitalización. Si se decide usar Relenza en estos pacientes, deben disponer de un tratamiento de emergencia incluyendo  un broncodilatador de acción rápida en el momento de la administración de Relenza (vea Dosis y Administración).

Relenza, en polvo para inhalación no debe convertirse en una solución extemporánea para administrarse por nebulización o ventilación mecánica. Se han presentado reportes de pacientes hospitalizados con influenza que recibieron una solución hecha a base de Relenza, en polvo para inhalación administrada mediante nebulización o ventilación mecánica, incluyendo un caso fatal en el que se reportó que la lactosa contenida en esta formulación obstruyó el funcionamiento adecuado del equipo. Relenza, en polvo para inhalación sólo debe administrarse utilizando el dispositivo proporcionado (véase Dosis y Administración).

La influenza se puede asociar con una variedad de síntomas neurológicos y conductuales. Existen reportes posteriores a la comercialización (principalmente de pacientes japoneses y pacientes pediátricos) de convulsiones, delirio, alucinación y conducta anormal en pacientes con influenza que recibieron inhibidores de la neuraminidasa, incluyendo Relenza. Los eventos se observaron principalmente al principio de la enfermedad, y frecuentemente tuvieron un inicio repentino y una resolución rápida. No se ha establecido la contribución de Relenza a estos eventos. Si ocurren síntomas neuropsiquiátricos, se deben evaluar para cada paciente los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento.

3.5 INTERACCIONES

Zanamivir no se une a las proteínas, y no es metabolizado ni modificado en el hígado. No es probable que ocurran interacciones con fármacos clínicamente significativas.

3.6 EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

No se ha establecido la seguridad de Relenza durante el embarazo.

Los estudios reproductivos realizados en ratas y conejos mostraron que el zanamivir atraviesa la placenta. Los estudios en ratas no mostraron evidencia alguna de teratogénesis, alteraciones en la fertilidad o alteraciones clínicamente significativas en el desarrollo perinatal o postnatal de las crías después de la administración de zanamivir. Sin embargo, no hay información sobre la transferencia placentaria en humanos.

Relenza no debe usarse en el embarazo, especialmente durante el primer trimestre,  a menos que se considere que el posible beneficio para la paciente sea mayor que cualquier posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se ha demostrado en ratas que el zanamivir se excreta en la leche. Sin embargo, no hay información sobre la secreción en la leche materna en humanos.

Debido a la limitada experiencia, el uso de Relenza en las madres en periodo de lactancia sólo debe administrarse si se considera que el posible beneficio para la madre supera cualquier posible riesgo para el lactante.

Efectos en la capacidad para Manejar y Operar Maquinaria

No se conoce ninguno.

3.7 REACCIONES ADVERSAS

Datos de los Estudios Clínicos

Relenza es bien tolerado cuando se administra por inhalación oral.  En estudios clínicos, incluyendo aquellos estudios con pacientes de alto riesgo (ancianos y pacientes con ciertas condiciones médicas crónicas), los efectos adversos reportados fueron similares en los grupos de Relenza y placebo.

Datos Postcomercialización

Muy comunes          ≥1/10

Comunes                  ≥1/100 y <1/10

Poco comunes        ≥1/1.000 y <1/100

Raros                         ≥1/10.000 y <1/1.000

Muy raros                  <1/10.000

Los siguientes eventos han sido identificados durante el uso de zanamivir después de su aprobación para el tratamiento de la influenza.

Trastornos de los Sistemas Inmunológicos

Muy raros:    Reacciones tipo alérgica, incluyendoreacciones anafilácticas y anafilactoides, edema facial y bucofaríngeo.

Trastornos del sistema nervioso:

Muy raros:     Se ha reportado reacciones del tipo vasovagal en pacientes con síntomas de influenza, como fiebre y deshidratación, poco después de la inhalación de Relenza.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Muy raros:     Broncoespasmo, disnea.

Trastornos de tejidos cutáneos y subcutáneos:

Muy raros:    Exantema, urticaria

Muy Raros:    Severas reacciones en la piel incluyendo Eritema Multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET).

3.8 SOBREDOSIS

Síntomas y Signos

No es probable que ocurra una sobredosis accidental, debido a las limitaciones físicas de la presentación, a la ruta de administración y a la escasa biodisponibilidad oral (2 a 3%) del zanamivir. Se han administrado dosis de una solución acuosa de zanamivir en investigación (libre de lactosa) de hasta 64 mg/día (aproximadamente 3 veces la dosis máxima diaria recomendada) por inhalación oral (con nebulizador), sin la aparición de efectos adversos. Además, la exposición sistémica por vía intravenosa de hasta 1200 mg/día, por cinco días, no mostró efectos adversos.

4. FARMACOLOGÍA CLINICA

4.1 FARMACODINAMIA

Código ATC

Código ATC: J05AH01.

Mecanismo de Acción

El zanamivir es un inhibidor potente y altamente selectivo de la neuraminidasa, la enzima de superficie del virus de la influenza. La neuraminidasa viral ayuda a la liberación de las nuevas partículas virales formadas desde las células infectadas, y puede facilitar el acceso del virus a superficie de las células epiteliales a través de la mucosa, para permitir la infección viral de otras células. La inhibición de esta enzima se refleja en la actividad tanto in vitro como in vivo contra la replicación de los virus de influenza A y B, y abarca todos los subtipos conocidos de neuraminidasa de los virus de influenza A.

El sitio de acción del zanamivir es extracelular. Reduce la propagación de los virus de influenza A y B, inhibiendo la liberación de viriones infecciosos de influenza desde las células epiteliales de las vías respiratorias. La replicación de los virus de la influenza tiene lugar en el epitelio superficial de las vías respiratorias. En los estudios clínicos se ha confirmado la eficacia de la administración tópica de zanamivir en este sitio. Los datos de los estudios clínicos han mostrado que el tratamiento con zanamivir de infecciones agudas por virus  influenza reduce la excreción de los virus desde las vías respiratorias, en comparación con el de placebo, sin ninguna aparición detectable de virus con susceptibilidad reducida al zanamivir.

4.2 FARMACOCINÉTICA

Absorción

Los estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado que la biodisponibilidad oral absoluta del medicamento es baja (promedio de 2%). Estudios similares con zanamivir administrado por inhalación oral, indican que aproximadamente 10 a 20% de la dosis se absorbe sistémicamente, alcanzándose generalmente las concentraciones séricas máximas en 1 a 2 horas. La escasa absorción del medicamento resulta en concentraciones sistémicas bajas, por lo que no ocurre una exposición sistémica significativa al zanamivir después de la inhalación oral. No hay evidencia de modificación en la cinética después de la administración de dosis repetidas por inhalación oral.

Distribución

El grado de fijación de zanamivir a proteínas plasmáticas es muy bajo (< 10 %). El volumen de distribución de zanamivir en adultos es de aproximadamente 16 L, lo cual se aproxima al volumen de agua extracelular.

Después de la inhalación oral, el zanamivir se deposita ampliamente a concentraciones elevadas a lo largo de las vías respiratorias, liberándose así el fármaco en el sitio de infección de los virus de influenza. Después de una dosis simple de 10 mg, se midieron las concentraciones de zanamivir en la capa epitelial de las vías respiratorias, sitios principales de la replicación de los virus influenza. A las 12 y 24 horas se midieron concentraciones de zanamivir aproximadamente 340 y 52 veces, respectivamente, por encima de la CI₅₀ promedio para la neuraminidasa viral. Las altas concentraciones de zanamivir en las vías respiratorias resultan en un rápido inicio de la inhibición de la neuraminidasa viral. Los dos principales sitios de acumulación son la orofaringe y los pulmones (promedio 77,6% y 13,2%, respectivamente).

Metabolismo

Se ha mostrado que el zanamivir se excreta por vía renal en forma del fármaco inalterado, y que no se metaboliza.

Eliminación

El zanamivir presente en la circulación sistémica experimenta una eliminación completa en la orina en forma de fármaco inalterado, y su depuración posterior a su administración intravenosa se aproxima estrechamente a la tasa de filtración glomerular, de acuerdo al cálculo de la depuración de creatinina. En adultos con una función renal normal, la vida media de eliminación es de aproximadamente 2-3 horas. La vida media del zanamivir en suero aumenta aproximadamente a 12-20 horas en sujetos con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30mL/min). No se han realizado estudios de zanamivir en sujetos con nefropatía en etapa terminal.

Poblaciones Especiales de Pacientes

Pacientes pediátricos:

La farmacocinética del zanamivir fue evaluada en un estudio abierto de dosis única en 24 pacientes pediátricos de 3 meses a 12 años de edad, usando formulaciones nebulizadas (10 mg) y formulaciones en polvo seco para inhalación (10 mg). La exposición sistémica en niños fue similar a la de 10 mg de polvo inhalado en adultos.

Pacientes ancianos:

A la dosis terapéutica diaria de 20 mg, la biodisponibilidad es baja (10 a 20%), por lo que no ocurre una exposición sistémica significativa de los pacientes al zanamivir. Es improbable que cualquier alteración de la farmacocinética que pudiera ocurrir con la edad resulte en consecuencias clínicas, y no se recomienda modificar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal:

A la dosis terapéutica diaria de 20 mg, la biodisponibilidad es baja (10 a 20%), y como resultado no ocurre una exposición sistémica significativa de los pacientes al zanamivir. Debido al amplio margen de seguridad del zanamivir, la posible exposición elevada en pacientes con insuficiencia renal grave no se considera problemática, y no es necesario ajustar las dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática:

El zanamivir no es metabolizado, por lo que no se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Estudios Clínicos

Cuando se administra como se recomienda para el tratamiento de la influenza en pacientes por lo demás sanos y de alto riesgo, el zanamivir alivia los síntomas y reduce su duración. En un análisis combinado de los principales estudios de tratamiento fase III (NAIB3001, NAIA3002 y NAIB3002 y NAIA30008), el tiempo promedio para el alivio de los síntomas de la influenza se redujo en 1,5 días en los pacientes tratados con zanamivir, en comparación con el placebo (p<0,001). Las complicaciones se redujeron de 208/711 (29%) de pacientes con placebo a 171/769 (22%) de pacientes con Relenza (riesgo relativo: 0,77; IC del 95%: 0,65 a 0,92; p=0,004). El uso de antibióticos para el tratamiento de las complicaciones se redujo de 136/711 (19%) de los pacientes con placebo a 110/769 (14%) de los pacientes con Relenza (riesgo relativo: 0,76; IC del 95%: 0,60 a 0,95; p=0,021).

Se ha demostrado que la eficacia del zanamivir es óptima si el tratamiento se inicia tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas.

Zanamivir administrado como profiláctico, ha demostrado prevenir la influenza en adultos y niños (a partir de los 5 años de edad). El zanamivir administrado a la dosis recomendada para la profilaxis de la influenza, confirió una protección de 67-79% en comparación con placebo, y una protección de 56-61% en comparación con un comparador activo contra influenza sintomática confirmada por laboratorio.

5. DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA

La administración de zanamavir en estudios de toxicidad en animales no se asoció con  ningún efecto clínicamente relevante. El zanamavir no fue genotóxico ni mostró evidencia alguna de potencial carcinogénico en estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratas y ratones.

6. INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

6.1 Lista de Excipientes

Lactosa (la cual contiene proteína de la leche).

6.2 Vida Útil

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

6.3 Almacenamiento

Relenza no debe almacenarse a temperaturas mayores de 30°C.

6.4 Naturaleza y Contenido del Envase

Relenza consta de un disco circular laminado de aluminio (un ROTADISK) con cuatro alvéolos distribuidos uniformemente; conteniendo cada uno 5 mg de zanamivir y 20 mg de lactosa. Se proporciona un Diskhaler para administrar el medicamento.

6.5 Incompatibilidades

No se le conoce ninguna.

6.6 Instrucciones de Uso y Manipulación

El medicamento en polvo es inhalado a través de la boca hacia los pulmones. El dispositivo Diskhaler se carga con un disco que contiene el medicamento en alvéolos individuales, los cuales se van abriendo conforme se manipula el dispositivo.

6.7 Hoja de Información con Instrucciones para el Paciente:

Lea cuidadosamente la guía paso a paso antes de utilizar su primera dosis. Si usted aún no está seguro de cómo utilizar el DISKHALER, pida a su farmacéutico que revise las instrucciones con usted.

El DISKHALER tiene tres partes:

No las separe hasta que haya leído la guía paso a paso.

Número de versión: GDS16/IPI06.

RELENZA, ROTADISK y DISKHALER son marcas registradas del grupo de compañías GlaxoSmithKline.

GlaxoSmithKline