Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

IZOFRAN SOLUCIÓN INYECTABLE

Ondansetron clorhidrato dihidratado

COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada 1 mL de solución acuosa contiene 2 mg de Ondansetrón como clorhidrato dihidratado.

PRESENTACION FARMACEUTICA

Izofran Solución inyectable 4 mg/2 mL: ampollas conteniendo 4 mg de Ondansetrón como clorhidrato dihidratado, en 2 mL de solución acuosa, estéril, transparente e incolora para inyección o infusión.

Izofran Solución inyectable 8 mg/4 mL: ampollas conteniendo 8 mg de Ondansetrón como clorhidrato dihidratado, en 4 mL de solución acuosa, estéril, transparente e incolora para inyección o infusión.

CARACTERISTICAS CLINICAS

INDICACIONES

Adultos

La solución inyectable de Ondansetrón está indicada para el tratamiento de las náuseas y vómitos provocados por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia.

El Ondansetrón también está indicado para la prevención y tratamiento de náuseas y vómitos post-operatorios.

Población Pediátrica

Formulación para inyección

La formulación para inyección de IZOFRAN está indicado para el manejo de las náusea s y  vómitos inducidos por la quimioterapia citotóxica.

No se han llevado a cabo estudios en el uso de ondansetrón administrado oralmente para la prevención o tratamiento de  náuseas y vómitos post-operatorios; para este propósito se recomienda la inyección IV.

POSOLOGIA Y ADMINISTRACION

El ondansetrón   está disponible en presentaciones orales, parenterales y rectales que permiten que la vía de administración y la dosis sean flexibles.

Náuseas y vómito inducidos por la quimioterapia y la radioterapia (CINV y RINV por sus siglas en inglés)

El potencial emetogénico del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las dosis y las combinaciones de los regímenes utilizados de quimioterapia y radioterapia.  La selección del régimen posológico debe ser determinada por la severidad del reto emetogénico.

POBLACIONES

-  Quimioterapia y radioterapia en  adultos

La dosis intravenosa (I.V.) o intramuscular (I.M.)  recomendada de Ondansetrón es de 8 mg administrada como inmediatamente antes del tratamiento.

Para quimioterapia altamente emetogénica, puede administrarse una dosis máxima inicial de ondansetron de 16 mg IV en infusión durante más de 15 minutos. No debe administrarse dosis mayores de 16 mg en una sola aplicación IV.

Puede mejorarse la eficacia de IZOFRAN en quimioterapia altamente emetogénica mediante la adición de una dosis IV única de 20 mg de fosfato sódico de dexametasona, administrada antes de la quimioterapia.

Dosis IV mayores de 8 mg y hasta un máximo de 16 mg debe ser diluidas en 50 mL a 100 mL de solución salina 0.9% o solución de dextrosa al 5% antes de la administración e infundidas en no menos de 15 minutos (véase Instrucciones para su Uso/Manejo).  Dosis de IZOFRAN de 8 mg o menos, no necesitan ser diluidas y pueden ser administradas como inyección IM o IV lenta en no menos de 30 segundos.

La dosis inicial de IZOFRAN puede seguirse de 2 dosis adicionales de 8 mg IV ó IM separadas por 2 a 4 horas, o en infusión continua de 1 mg/h hasta por 24 horas.

Se recomienda el tratamiento oral o rectal para proteger contra la emesis retardada o prolongada después de las primeras 24 horas.

- CINV en Niños y adolescentes (de 6 meses a 17 años de edad)

La dosis para CINV puede calcularse en base al área de superficie corporal (ASC) o el peso corporal. En estudios clínicos realizados en pacientes pediátricos, se administró IZOFRAN por infusión IV, diluido en 25 a 50 mL de solución salina para infusión u otra solución para infusión compatible (véase Instrucciones para su Uso y Manejo),  y perfundido en no menos de 15 minutos.

Dosificación en base al área de superficie corporal (ASC)

IZOFRAN debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis IV única de 5 mg/m². Se puede iniciar una dosificación oral 12 horas más tarde y continuarse hasta por 5 días (Tabla 1). No se deben exceder las dosis para adultos.

Tabla 1. Dosificación con base en el ASC para CINV (personas de 6 meses a 17 años de edad)

Dosificación con base en el peso corporal

IZOFRAN debe administrarse inmediatamente antes de la quimioterapia como una dosis IV única de 0,15 mg/kg. La dosis IV no debe exceder 8 mg. En el Día 1, se pueden administrar dos dosis IV adicionales en intervalos de 4 horas.  Se puede iniciar una dosificación oral 12horas más tarde y continuarse hasta por 5 días (Tabla 2). No se deben exceder las dosis para adultos.

Tabla 2. Dosificación con base en el peso corporal para CINV (personas de 6 meses a 17 años de edad)

- Quimioterapia y radioterapia en  pacientes de edad avanzada

En pacientes de 65 años de edad o mayores, todas las dosis IV deben ser diluidas e infundirse durante más de 15 minutos y, si se repiten, administradas separadamente por no menos de 4 horas.

En pacientes de 65 a 74 años de edad, la dosis IV inicial de 8 mg ó 16 mg de IZOFRAN, infundida durante más de 15 minutos, puede seguirse de 2 dosis de 8 mg infundidas en más de 15 minutos y administradas separadamente por no menos de 4 horas.

En pacientes de 75 años de edad o mayores, la dosis IV inicial de IZOFRAN no debe exceder 8 mg infundidos durante más de 15 minutos. La dosis inicial de 8 mg puede ser seguida de 2 dosis de 8 mg, infundidos en más de 15 minutos y administradas separadamente por no menos de 4 horas. (véase Poblaciones de Pacientes Especiales, Personas de edad avanzada)

- Insuficiencia Renal

No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración.

- Insuficiencia Hepática

El aclaramiento del Ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática.  En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg I.V. u oral.

- Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina

La vida media de eliminación del Ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina.  Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general.  No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

NÁUSEAS Y VÓMITOS POSTOPERATORIOS (PONV)          

- PONV en Adultos

Para la prevención de las náuseas y el vómito postoperatorios, la dosis oral recomendada de Ondansetrón en solución inyectable es de una sola dosis de 4 mg por inyección I.M. o I.V. lenta administrada al mismo tiempo que la inducción de anestesia.

Para el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios establecidos se recomienda una sola dosis de 4 mg administrada por inyección I.M. o I.V. lenta.

- PONV en Niños y adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad)

Para la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorio en pacientes pediátricos a quienes se les practique cirugía bajo anestesia general, el Ondansetrón  puede administrarse  por inyección I.V. lenta en una dosis de 0,1 mg/Kg hasta un máximo de 4 mg antes, al mismo tiempo o después de la inducción de la anestesia o después de la intervención quirúrgica.

- Pacientes de Edad avanzada

Hay experiencia limitada en el uso del Ondansetrón en la prevención y el tratamiento de las náuseas y el vómito postoperatorios en pacientes de edad avanzada; sin embargo, el Ondansetrón es bien tolerado en los pacientes mayores de 65 años de edad que reciben quimioterapia.

- Insuficiencia Renal

No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia o la vía de administración.

-  Insuficiencia Hepática

El aclaramiento del Ondansetrón se reduce significativamente y la vida media sérica se prolonga significativamente en los sujetos con deterioro moderado o severo de la función hepática.  En esos pacientes no se debería exceder una dosis diaria total de 8 mg IV u oral.

- Pacientes con Metabolismo Deficiente de la Esparteína/Debrisoquina

La vida media de eliminación del Ondansetrón no es alterada en los sujetos clasificados como metabolizadores deficientes de la esparteína y la debrisoquina.  Por consiguiente, en esos pacientes la administración de dosis repetidas no proporcionará niveles de exposición al fármaco diferentes a los de la población en general.  No se requiere alteración de la dosis diaria o la frecuencia de administración.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación.

Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró Ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5?HT3.

AI igual que con otros antagonistas de la 5-HT3, se ha informado de casos de síndrome serotoninérgico con este medicamento, ya sea en sobredosis o tras su administración concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, entre los que destacan numerosos antidepresivos (inhibidores de las monoamino oxidasas, inhibidores selectivos de la receptación de serotonina, inhibidores de la receptación de serotonina y norepinefrina, antidepresivos tricíclicos). EI síndrome serotoninérgico es una condición que ocurre cuando se acumulan altos niveles de serotonina a nivel del Sistema Nervioso Central. Este es un cuadro cuyo diagnóstico es clínico y sus síntomas incluyen alteración del estado mental (agitación y confusión), signos autonómicos (fiebre, diaforesis, taquipnea y taquicardia) y cambios neuromusculares (temblor, movimientos clónicos o mioclónicos, hiperreflexia y rigidez). EI comienzo de los síntomas es generalmente rápido, dentro de 24 horas luego de iniciada la terapia, de una sobredosis o de un cambio en la dosificación, los que por lo general se resuelven dentro de 24 horas luego de la discontinuación del fármaco serotoninérgico y el inicio de terapia de apoyo, pero pueden durar más tiempo con fármacos de vida media más larga o que tengan metabolitos activos. EI síndrome serotoninérgico puede conducir a perdida de la conciencia, coma y muerte. Si desde el punto de vista clínico fuese necesario el uso concomitante de este medicamento con otros fármacos serotoninérgicos, se recomienda vigilar adecuadamente a estos pacientes, e informarles acerca de este riesgo.

Se han reportado cambios en el ECG, como prolongación del intervalo QT, y también casos de arrítmias graves, incluyendo Torsade de Pointes, en pacientes que toman Ondansetrón, especialmente en dosis altas por vía IV y en pacientes que presentan factores de riesgo cardiaco, tales como aquellos con enfermedad cardiaca subyacente (síndrome prolongación QT congénito), los que presentan bajos niveles plasmáticos de potasio y magnesio, y los que toman otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT.

No deberá administrarse una dosis única de Ondansetrón superior a 16 mg, por vía intravenosa, para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. Esta dosis máxima de 16 mg se debe administrar por infusión de al menos 15 minutos.

Se recomienda monitorear el ECG de los pacientes que reciben Ondansetrón y a la vez presentan alteraciones electrolíticas (por ejemplo hipokalemia e hipomagnesemia), insuficiencia cardiaca, bradiarrítmias, o que estén tomando otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT o disminuyan la frecuencia cardiaca.

El uso de Ondansetrón está totalmente contraindicado en pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.

Informe a sus pacientes que deben buscar atención médica inmediata si presentan signos y síntomas de una frecuencia o ritmo anormal en el corazón cuando toman Ondansetrón.

Se ha descrito síndrome serotoninérgico después del  uso concomitante de  IZOFRAN y otros fármacos serotoninérgicos (véase Interacciones). Si debe administrarse tratamiento concomitante con IZOFRAN y otros medicamentos serotoninérgicos, se aconseja mantener al paciente bajo una apropiada observación.

Como se sabe que el Ondansetrón prolonga el tiempo de tránsito en el intestino grueso, los pacientes con signos de obstrucción intestinal subaguda deben ser monitoreados después de la administración.

INTERACCIONES

No hay evidencia de que el Ondansetrón induzca o inhiba el metabolismo de otros fármacos que comúnmente se coadministran con él.  Estudios específicos han demostrado que no hay interacciones farmacocinéticas cuando el Ondansetrón se administra con alcohol, temazepam, furosemida, tramadol o propofol.

El ondansetrón es metabolizado por múltiples enzimas del citocromo P?450 hepático: CYP3A4, CYP2D6 y CYP1A2.  Debido a la multiplicidad de las enzimas metabólicas capaces de metabolizar el Ondansetrón, la inhibición enzimática o la actividad reducida de una enzima (por ejemplo,  la deficiencia genética de la CYP2D6) normalmente es compensada por otras enzimas y debería resultar en poco o ningún cambio significativo en el aclaramiento global o el requerimiento posológico del Ondansetrón.

Debe tenerse precaución cuando se co-administre ondansetron con medicamentos que  prolonguen el intervalo QT y/o causen anormalidades electrolíticas. (véase Advertencias y Precauciones).

Apomorfina

Basado en reportes de hipotensión profunda y pérdida de conciencia cuando se administró Ondansetrón con clorhidrato de apomorfina, está contraindicado el uso concomitante con apomorfina.

Fenitoína, Carbamazepina y Rifampicina

En los pacientes tratados con potentes inductores de la enzima CYP3A4 (es decir, fenitoína, carbamacepina y rifampicina), el aclaramiento oral del Ondansetrón aumentó y las concentraciones sanguíneas de Ondansetrón disminuyeron.

Fármacos Serotoninérgicos (p.ej., SSRIs y SNRIs por sus siglas en Inglés)

Se han descrito reportes de pacientes con síndrome serotoninérgico (incluyendo alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica  y anomalías neuromusculares) tras el uso concomitante de antagonistas de los receptores 5-HT₃ y otros medicamentos serotonérgicos, entre los que se encuentran numerosos antidepresivos y algunos analgésico opioides y antimigrañosos (ver Advertencias y Precauciones).

Tramadol

Los datos de estudios en pequeña escala indican que el Ondansetrón podría reducir reducir el efecto analgésico del tramadol.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

La seguridad del  Izofran para uso durante el embarazo humano no ha sido establecida. La evaluación de estudios en animales de experimentación no indica efectos perjudiciales, directos o indirectos,  en lo que respecta al desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri y postnatal.  Sin embargo, como los estudios en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, no se recomienda el uso del Ondansetrón durante el embarazo.

Lactancia

Las pruebas han demostrado que el Ondansetrón pasa a la leche de animales lactantes.  Por lo tanto, se recomienda que las madres que estén recibiendo Ondansetrón no deben amamantar a sus bebés.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE MANEJAR Y UTILIZAR MAQUINARIAS

En las pruebas psicomotoras, el Ondansetrón no deteriora el desempeño ni causa sedación. Considerando el perfil farmacológico de Izofran, no se pronostican efectos perjudiciales en dichas actividades.

REACCIONES ADVERSAS

Más adelante se listan los  eventos adversos por clase de sistema de órganos y frecuencia de ocurrencia. La frecuencia de ocurrencia se define como: muy común (³1/10), común (³1/100 y <1/10), no común (³1/1.000 y <1/100), raro (³1/10.000 y <1/1.000) y muy raro (<1/10.000), con inclusión de reportes de casos aislados. Por lo general, los eventos muy comunes, comunes y no comunes se determinaron a partir de los datos obtenidos de estudios  clínicas. Se tomó en cuenta la incidencia observada en los grupos tratados con placebo. Los eventos raros y muy raros generalmente se determinaron a partir de datos espontáneos obtenidos después de la comercialización.

Las siguientes frecuencias de ocurrencia se estimaron a las dosis de Izofran consideradas como estándar y recomendadas según la indicación y la formulación. Los perfiles de eventos adversos en niños y adolescentes fueron comparables a los observados en adultos.

Trastornos del sistema inmunitario

Raros:            Reacciones de hipersensibilidad inmediata, en ocasiones severas, incluyendo anafilaxia.

Trastornos del sistema nervioso

Muy común: Cefalea

No comunes:            Se han observado convulsiones, movimientos anormales (incluyendo reacciones extrapiramidales (como crisis oculógira/reacciones distónicas y discinesia) sin evidencia definitiva de secuela clínica persistente).

Raros:            Predominantemente  mareos durante la administración intravenosa rápida.

Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico, especialmente en casos de sobredosis o con el uso asociado de otros medicamentos serotoninérgicos.

Trastornos oculares

Raros:            Trastornos visuales transitorios (p.ej., visión borrosa),  predominantemente durante la administración intravenosa

Muy raro:       Ceguera transitoria, predominantemente durante la administración intravenosa.

La mayoría de los casos de ceguera que se comunicaron se resolvió en un lapso de 20 minutos. La mayor parte de los pacientes había recibido agentes quimioterapéuticos, que incluyeron cisplatino. Se comunicó que algunos de los casos de ceguera transitoria se originaron en la corteza.

Trastornos cardiacos

No comunes: Arritmias, dolor torácico, con o sin depresión del segmento ST, bradicardia.

Raro:              Prolongación QTc (incluyendo Torsade de Pointes).

Trastornos vasculares

Común:          Sensación de calor o sofoco.

No común:    Hipotensión.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

No común:    Hipo.

Trastornos gastrointestinales

Comunes:      Estreñimiento.

Sensación local de ardor posterior a la colocación  de supositorios.

Trastornos hepatobiliares

No comunes:            Elevaciones asintomáticas en las pruebas de función hepática^#.

^# Por lo general, estos efectos se observaron en los pacientes que recibieron quimioterapia con cisplatino.

Trastornos en piel y tejido subcutáneo

Muy raro:       Dermatosis tóxica, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos generales y en el sitio de administración

Comunes:      Reacciones locales en los sitios de inyección intravenosa.

También se ha reportado diarreas, fiebre. Con menos frecuencia mareos, somnolencia, sequedad de la boca, parestesia, prurito, fatiga, inusual sensación de frío.

SOBREDOSISFICACION

Síntomas y Signos

Hay experiencia limitada con la sobredosis de Ondansetrón.  En la mayoría de los casos, los síntomas fueron semejantes a los ya reportados en pacientes que han recibido las dosis recomendadas (ver Reacciones Adversas).

Tratamiento

No hay ningún antídoto específico para el Ondansetrón; por lo tanto, en casos de sospecha de  sobredosis, se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte según sea apropiado.

No se recomienda el uso de ipeca (ipecacuana) para tratar la sobredosis con Ondansetrón pues es improbable que los pacientes respondan debido a la acción antiemética del propio Ondansetrón.

Ondansetrón prolonga el intervalo QT de una manera dosis dependiente. Se recomienda monitoreo con ECG en casos de sobredosis.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

FARMACODINAMIA

Mecanismo de Acción

El Ondansetrón es un potente y altamente selectivo antagonista del receptor 5?HT3.  No se conoce su modo preciso de acción en el control de las náuseas y el vómito.

Los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia pueden causar liberación de 5?HT en el intestino delgado, lo cual inicia un reflejo emetogénico al activar los aferentes vagales vía los receptores 5?HT3.  El Ondansetrón bloquea la iniciación de este reflejo.

La activación de los aferentes vagales también puede causar una liberación de 5?HT en el área postrema, localizada en el piso del cuarto ventrículo, y esto también podría promover la emesis a través de un mecanismo central.  Por lo tanto, el efecto del Ondansetrón en el control de las náuseas y el vómito inducidos por la quimioterapia citotóxica y la radioterapia probablemente se deba al antagonismo de los receptores 5?HT3 en las neuronas localizadas tanto en el sistema nervioso central como en el periférico.

No se conocen los mecanismos de acción de las náuseas y el vómito postoperatorios pero podría haber vías comunes con las náuseas y el vómito inducidos por los agentes citotóxicos.

EFECTOS FARMACODINAMICOS

El ondansetrón no altera las concentraciones plasmáticas de prolactina.

Prolongación QT

Se evaluó el  efecto de ondansetron en el intervalo QTc en un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo y control positivo (moxifloxacina), cruzado, con 58 hombres y mujeres adultos sanos. Las dosis de ondansetron incluyeron infusiones intravenosas de 8 mg y 32 mg administrados en 15 minutos. A la dosis estudiada más alta de 32 mg, la diferencia máxima promedio (límite superior de 90% de IC) en el QTcF con placebo después de la corrección basal fue de 19,6 (21,5) mseg. A la dosis estudiada más baja de 8 mg, la diferencia máxima promedio (límite superior de 90% IC) en el QTcF con  placebo después de la corrección basal fue de 5,8 (7,8) mseg. En este estudio no hubo mediciones de QTcF  mayores a 480 mseg ni prolongación QTcF mayor a 60 mseg.

FARMACOCINETICA

Las propiedades farmacocinéticas del Ondansetrón no cambian con la administración de dosis repetidas.

Absorción

Se obtiene una exposición sistémica equivalente después de la administración I.M. e I.V. de Ondansetrón.

Distribución

El Ondansetrón no tiene un alto grado de fijación proteica (70 a 76%).

La farmacocinética del Ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. en adultos, es semejante con un volumen de distribución en estado estable de alrededor de 140 L.

Metabolismo

El Ondansetrón es aclarado de la circulación sistémica predominantemente por  metabolización hepática a través de varias rutas enzimáticas.  La ausencia de la enzima CYP2D6 (el polimorfismo de la debrisoquina) no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética del Ondansetrón.

Eliminación

El Ondansetrón es eliminado de la circulación sistémica predominantemente mediante metabolización  hepática   Menos de 5% de la dosis absorbida es excretado en forma inalterada en la orina.

La farmacocinética del Ondansetrón después de la administración oral, I.M. o I.V. es semejante con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 3 horas.

POBLACIONES DE PACIENTES ESPECIALES

• Género

Se demostraron diferencias de género en la farmacocinética del Ondansetrón, ya que las mujeres tuvieron mayor  tasa y extensión de absorción después de una dosis oral y menor aclaramiento sistémico y volumen de distribución (ajustados por el peso corporal).

• Niños y Adolescentes (de 1 mes a 17 años de edad)

En los pacientes pediátricos de 1 a 4 meses de edad (n=19) sometidos a cirugía experimentaron una depuración normalizada con respecto al peso corporal de aproximadamente 30% más lenta que la observada en pacientes de 5 a 24 meses de edad (n=22), pero comparablea la de los pacientes de 3 a 12 años de edad.  En la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad, se comunicó que la vida media promediaba 6,7 horas, en comparación con las 2,9 horas para los pacientes englobados en los intervalos de edad de 5 a 24 meses y de 3 a 12 años. Las diferencias observadas en los parámetros farmacocinéticos en la población de pacientes de 1 a 4 meses de edad pueden ser explicados por el mayor porcentaje de líquido corporal total en recién nacidos y lactantes, así como un mayor volumen de distribución para  fármacos solubles en agua, como el Ondansetrón.

En pacientes pediátricos de 3 a 12 años de edad, sometidos a intervención quirúrgica programada bajo anestesia general, los valores absolutos tanto de la depuración como del volumen de distribución del ondansetron, fueron reducidos, en comparación con los valores obtenidos en pacientes adultos.  Ambos parámetros aumentaron linealmente en relación con el peso y, en los pacientes con edades cercanas a los 12 años, los valores se fueron aproximando a los de los adultos jóvenes. Cuando los valores de depuración y de volumen de distribución se normalizaron con respecto al peso corporal, los valores obtenidos para estos parámetros fueron similares entre las poblaciones de distintos grupos de edad. El empleo de un régimen de dosificación basado en el peso corporal compensa los cambios relacionados con la edad y es eficaz en la normalización de la exposición sistémica en los pacientes pediátricos.

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en 428 sujetos (pacientes con cáncer, pacientes sometidos a cirugía y voluntarios sanos), de 1 mes a 44 años de edad, después de la administración IV de  ondansetrón. Con base en este análisis, después de administrar una dosis oral o IV a niños y adolescentes, el nivel de exposición sistémica (AUC) al Ondansetrón fue similar al observado en adultos, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. El volumen de distribución estuvo relacionado con la edad y fue menor en adultos que en lactantes y niños. La depuración estuvo relacionada con el peso corporal, mas no con la edad, con excepción de los lactantes de 1 a 4 meses de edad. Es difícil concluir si hubo una reducción adicional en la depuración relacionada con la edad en lactantes de 1 a 4 meses de edad, o si fue una variabilidad simplemente inherente al hecho de que hubo un número menor de sujetos estudiados en este grupo de edad. Como los pacientes menores de 6 meses de edad sólo recibirán una dosis única en PONV, una depuración disminuida, es poco probable que sea clínicamente significativa.

Pacientes de Edad avanzada

Los estudios Fase  I tempranos con voluntarios sanos de edad avanzada mostraron una ligera disminución en la depuración relacionada con la edad, y un aumento en la vida media de ondansetron. Sin embargo, la amplia variabilidad entre-sujetos resultó una considerable superposición en parámetros farmacocinéticos entre sujetos jóvenes (< 65 años de edad) y sujetos de edad avanzada (≥ 65 años de edad) y en general no hubo diferencias en la seguridad o eficacia observadas entre pacientes con cáncer jóvenes y de edad avanzada enrolados en estudios clínicos CINV de evaluación de diferentes dosis recomendadas  para pacientes de edad avanzada.

Basados en modelos mas recientes de concentraciones en plasma de ondansetron y exposición-respuesta, se predice un mayor efecto sobre el QTcF en pacientes ≥75 años de edad comparados con adultos jóvenes. Se da información de dosificación específica para pacientes mayores de 65 años de edad y  mayores de 75 años de edad para dosificación intravenosa (véase Dosis y Administración– CINV y RINV en Pacientes de Edad Avanzada).

•  Insuficiencia Renal

En los pacientes con deterioro renal moderado (depuración de creatinina de 15 a 60 mL/min), tanto la eliminación sistémica como el volumen de distribución se reducen después de la administración IV de Ondansetrón, lo cual resulta en un aumento ligero, pero clínicamente insignificante, de la vida media de eliminación (5.4 horas).  Un estudio en pacientes con deterioro renal severo que requerían hemodiálisis regular (estudiados entre las sesiones de diálisis) demostró que la farmacocinética del Ondansetrón permanece esencialmente inalterada después de la administración IV.

•  Insuficiencia Hepática

En los pacientes con deterioro hepático severo, el aclaramiento sistémico del Ondansetrón se reduce notablemente con vidas medias de eliminación prolongadas (15 a 32 horas) y una biodisponibilidad oral que se aproxima a 100% debido a la reducción del metabolismo presistémico.

DATOS PRECLINICOS DE SEGURIDAD

En un estudio realizado en canales iónicos cardiacos clonados de ser humano, se demostró que el Ondansetrón tiene el potencial de afectar la repolarización cardiaca a través del bloqueo de los canales de potasio  hERG. a concentraciones clínicamente relevantes. Se observó prolongación QT dosis dependiente en un minucioso estudio QT con voluntarios humanos (véase Efectos farmacológicos– prolongación QT).

INFORMACIÓN FARMACÉUTICA

Excipientes.

Cloruro de sodio, Ácido cítrico monohidratado, Citrato de sodio, Agua para inyección.

Incompatibilidades

La solución inyectable de Ondansetrón no debe administrarse en la misma jeringa o infusión que cualquier otro medicamento (ver Uso y Manejo).

La solución inyectable de Ondansetrón sólo debe mezclarse con las soluciones para infusión que se recomiendan (ver Uso y manejo).

Precauciones Especiales de Almacenamiento.

Almacenar a temperaturas inferiores a 30°C.

Proteger de la luz.

Uso y Manejo

Ampollas para inyección (sin preservantes).

Las formulaciones de solución inyectable no tienen conservantes y sólo debe usarse en una ocasión, inyectarse o diluirse inmediatamente después de abrirlas y cualquier solución remanente debe ser descartada.

Las ampollas con solución inyectable de Ondansetrón no deben ser esterilizadas en autoclave.

Se han llevado a cabo estudios de compatibilidad en bolsas para infusión de cloruro de polivinilo y equipos de venoclisis de cloruro de polivinilo. Se considera que también se conferiría una estabilidad adecuada con el uso de bolsas para infusión de polietileno o frascos de vidrio Tipo I.

Como se ha demostrado que las diluciones de la solución inyectable de Ondansetrón en Cloruro de Sodio al 0,9% peso/volumen o en dextrosa al 5% peso/volumen, son estables en jeringas de polipropileno, se considera que la solución inyectable de Ondansetrón diluida con los líquidos para infusión recomendados abajo también sería estable en jeringas de polipropileno.

Nota: La preparación debe hacerse bajo condiciones asépticas apropiadas si se requieren periodos de almacenamiento prolongados.

Compatibilidad con líquidos intravenosos

En conformidad con las buenas prácticas farmacéuticas, las soluciones intravenosas deben prepararse al momento de administrar la infusión.  Sin embargo, se ha demostrado que la solución inyectable de Ondansetrón es estable durante siete días a la temperatura ambiente (debajo de 25°C) bajo iluminación fluorescente o en un refrigerador con los siguientes líquidos para infusión intravenosa:

-       Cloruro de Sodio para Infusión Intravenosa  al 0,9%, peso/volumen.

-       Glucosa para Infusión Intravenosa  al 5%, peso/volumen.

-       Manitol para Infusión Intravenosa  al 10%, peso/volumen.

-       Solución de Ringer para Infusión Intravenosa.

-       Cloruro de Potasio al 0,3%, peso/volumen, y Cloruro de Sodio al 0,9%, peso/volumen, para Infusión Intravenosa.

-       Cloruro de Potasio al 0,3%, peso/volumen, y Glucosa al 5%, peso/volumen, para Infusión Intravenosa.

Compatibilidad con otros fármacos

El Ondansetrón puede administrarse por infusión I.V. a una velocidad de 1 mg/h, desde una bolsa para infusión o bomba de jeringa.  Los siguientes fármacos pueden administrarse en la Y del equipo de venoclisis que se use para la infusión de concentraciones de Ondansetrón de 16 a 160 microgramos/mL (por ejemplo, 8 mg/500 mL y 8 mg/50 mL, respectivamente):

-Cisplatino ? Concentraciones de hasta 0.48 mg/mL (por ejemplo, 240 mg en 500 mL) administradas durante de un periodo de una a ocho horas.

-5?fluorouracilo — Concentraciones de hasta 0.8 mg/mL (por ejemplo, 2.4 g en 3 litros o 400 mg en 500 mL) administradas a una velocidad de por lo menos 20 mL por hora (500 mL por cada 24 horas).  Las concentraciones más altas de 5?fluorouracilo pueden causar precipitación del Ondansetrón.  La infusión de 5?fluorouracilo puede contener hasta 0.045%, peso/volumen, de cloruro de magnesio además de otros excipientes que hayan demostrado ser compatibles.

- Carboplatino — Concentraciones en el intervalo de 0.18 a 9.9 mg/mL (por ejemplo, 90 mg en 500 mL a 990 mg en 100 mL) administradas durante periodos de 10 minutos a una hora.

- Etopósido — Concentraciones en el intervalo de 0.144 a 0.25 mg/mL (por ejemplo, 72 mg en 500 mL a 250 mg en 1 L) administradas durante un periodo de treinta minutos a una hora.

- Ceftazidima — Dosis en el intervalo de 250 a 2000 mg reconstituidas con agua para Inyección  de acuerdo con las recomendaciones del fabricante (por ejemplo, 2.5 mL para 250 mg y 10 mL para 2 g de ceftazidima) y administradas como una inyección en bolo I.V. durante aproximadamente cinco minutos.

- Ciclofosfamida — Dosis en el intervalo de 100 mg a 1 g, reconstituidas con Agua para Inyección, 5 mL por cada 100 mg de ciclofosfamida, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, y administradas como una inyección en bolo I.V. durante un periodo de aproximadamente cinco minutos.

- Doxorrubicina — Dosis en el intervalo de 10 a 100 mg reconstituidas con Agua para Inyección, 5 mL por 10 mg de doxorrubicina, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante y administradas como una inyección en bolo I.V. durante un periodo de aproximadamente cinco minutos.

- Dexametasona — Pueden administrarse 20 mg de fosfato sódico de dexametasona como una inyección I.V. lenta durante 2 a 5 minutos por medio de la Y en un equipo de venoclisis que se use para la infusión de 8 a 16  mg de ondansetrón diluidos en 50 a 100 mL de un líquido para infusión compatible durante aproximadamente 15 minutos.  La compatibilidad entre el fosfato sódico de dexametasona y el Ondansetrón ha sido demostrada lo cual apoya la administración de estos fármacos a través del mismo equipo de venoclisis con concentraciones resultantes en la línea de 32 microgramos a 2,5 mg/mL de fosfato sódico de dexametasona y 8 microgramos a 1 mg/mL de Ondansetrón.

Versión Número: GDS38/IPI14

Fecha de emisión: 03 Abril 2014

GlaxoSmithKline.