FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

DARAPRIM^® COMPRIMIDOS 25 mg

1.    NOMBRE COMERCIAL DEL PRODUCTO 

DARAPRIM^®.

2.    COMPOSICIÓN CUANTITATIVA

Comprimidos que contienen 25 mg pirimetamina.

3.         FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

4     ANTECEDENTES CLÍNICOS

4.1          Indicaciones terapéuticas

Malaria:

DARAPRIM^® actúa sinérgicamente con sulfonamidas en el  tratamiento de dosis única de la malaria causada por la cepa  Plasmodium faciliparum, que es sensible a la combinación.

Toxoplasmosis:

DARAPRIM^® en combinación con sulfonamida es eficaz en el tratamiento de toxoplasmosis, incluyendo infecciones oculares y congénitas, y toxoplasmosis en individuos inmunodeficientes.

Para el tratamiento de malaria y toxoplasmosis, DARAPRIM^® no debe usarse como monoterapia. Debe combinarse con una sulfonamida como se recomienda en 4.2 Posología y Método de Administración.

4.2       Posología

El tratamiento de la malaria:

DARAPRIM^® debe administrarse conjuntamente con sulfaleno o sulfadoxina u otra sulfonamida apropiada de acción prolongada.

Adultos y niños sobre 14 años: como dosis única

50 a 75 mg de pirimetamina junto con 1000 mg a 1500 mg de sulfaleno o sulfadoxina.

En general, para adultos que pesan más de 60kg deben administrarse dosis mayores

Niños 9-14 años: como dosis única

50 mg de pirimetamina combinada con 1000 mg sulfaleno o sulfadoxina.

Niños 4 a 8 años: como dosis única

25 mg de pirimetamina combinada con 500 mg sulfaleno o sulfadoxina.

Niños de menos de 4 años: como dosis única

12,5 mg de pirimetamina combinado con 250 mg sulfaleno o sulfadoxina.

NOTA: Si las formulaciones pediátricas (12,5 mg comprimidos o solución oral) no están disponibles, entonces sólo deben dispensarse dosis menores a 25 mg bajo la supervisión médica.

Tratamiento de Toxoplasmosis:

DARAPRIM^®debe administrarse conjuntamente con sulfadiazina u otra sulfonamida apropiada.

En el tratamiento de toxoplasmosis, a todos los pacientes que reciben DARAPRIM^® debe darse un suplemento de folato para reducir el riesgo de depresión de la médula ósea. Siempre que sea posible debe administrarse folinato de calcio o alternativamente ácido fólico (Vea 4.4 Advertencias y Precauciones para el Uso).

El tratamiento con DARAPRIM^® generalmente debe administrarse durante 3 a 6 semanas. Si se indica  terapia extendidadebe dejarse transcurrir un periodo de dos semanas entre los tratamientos.

No hay estudios de dosis-respuesta de pirimetamina en el tratamiento de toxoplasmosis. Las siguientes recomendaciones son por lo tanto sólo una guía.

Adultos y niños mayores de 6 años:

DARAPRIM^®             Una dosis de carga de 100 mg seguida por 25–50 mg diariamente.

Sulfadiazina                2 – 4g diariamente en  dosis divididas.

Niños de 3 a 6 años:

DARAPRIM^®              Una dosis inicial de 2 mg/kg de peso corporal (para un máximo de 50 mg) seguido por 1mg/kg de peso corporal/día (para un máximo de 25 mg).

Sulfadiazina                150 mg/kg de peso corporal (máximo 2 g) diariamente, dividida en cuatro dosis.

Niños de 10 meses a 2 años:

DARAPRIM^®                                      1 mg/kg de peso corporal/día.

Sulfadiazina                150 mg/kg de peso corporal (máximo 1,5 g) diariamente, dividida en

                                    cuatro dosis.

Si las formulaciones pediátricas (12,5 mg comprimidos o solución oral) no están disponibles en el mercado, sólo deben administrarse dosis menores de 25 mg bajo vigilancia médica

Lactantes de 3 a 9 meses:

NOTA:                         Para lactantes menores de 9 meses de edad se recomienda la solución oral, cuando esté disponible.

DARAPRIM^®             6,25 mg pirimetamina diariamente.

Sulfadiazina                100 mg/kg de peso corporal  (máximo 1 g) diariamente, dividida en cuatro dosis.

Lactantes menores de  3 meses: (toxoplasmosis congénita)

DARAPRIM^®              6,25 mg pirimetamina en días alternados.

Sulfadiazina                100 mg/kg de peso corporal (máximo 750 mg) diariamente o en días alternados dividido en cuatro dosis.

ADVERTENCIA:        Los riesgos de administrar sulfadiazina u otras sulfonamidas a neonatos deben pesarse contra sus beneficios terapéuticos.

Tratamiento de Toxoplasmosis en pacientes inmunodeficientes:

Los lineamientos para el tratamiento de infecciones oportunistas en adultos y adolescentes infectados con VIH consideran la pirimetamina con sulfadiazina el tratamiento principal de elección para encefalitis por Toxoplasma gondii y, con base en el peso corporal, se recomienda durante al menos 6 semanas las siguientes dosis:

• Menos de 60 kg: pirimetamina 200 mg oral, seguido de 50 mg al día más sulfadiazina 1 g cada 6 horas
• 60 kg o más: pirimetamina 200 mg oral, seguido de 75 mg al día más sulfadiazina 1,5 g oral cada 6 horas

Tratamiento de toxoplasmosis en el embarazo:

Vea 4.4 Advertencias y Precauciones para el Uso y 4.6 Uso Durante el Embarazo y Lactancia.

DARAPRIM^®:             25 – 50 mg diariamente

Sulfadiazina:               2 – 4 g diariamente en dosis divididas

Dosificación en el anciano:

No hay información definitiva sobre el efecto de DARAPRIM^® en individuos mayores. En las dosis recomendadas para el tratamiento de la malaria, es poco probable que DARAPRIM^® pueda causar algún efecto adverso en ancianos con buena salud. Pero es teóricamente posible que los ancianos puedan ser más susceptibles a una depresión del folato asociada con la administración diaria de DARAPRIM^® en el tratamiento de toxoplasmosis, y por lo tanto suplementos del folato son esenciales (Vea 4.4 Advertencias y Precauciones para el Uso).

Insuficiencia renal

Se debe tener cuidado y evitar la acumulación de la sulfonamida en pacientes con insuficiencia renal, ya que pirimetamina se coadministra con una sulfonamida (Vea 4.4 Advertencias y Precauciones para el Uso).

Insuficiencia hepática

No hay recomendaciones generales para la reducción de la dosis en condiciones de insuficiencia hepática, pero se debe tomar en consideración el ajuste de la dosis en casos individuales (Vea 4.4 Advertencias y Precauciones para el Uso).

4.3       CONTRAINDICACIONES

DARAPRIM se contraindica en el caso de: Hipersensibilidad a la pirimetamina o a cualquiera de los excipientes de este medicamento. Este medicamento generalmente no debería usarse durante el primer trimestre del embarazo (véase la Sección Embarazo y Lactancia).

Dado que la pirimetamina se co-administra con otros fármacos para las indicaciones enlistadas, debe considerarse la información para la prescripción relevante del agente sinérgico.

4.4       ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES PARA EL USO

Depresión de la hematopoyesis

Se ha demostrado que las dosis terapéuticas diarias de pirimetamina deprimen la hematopoyesis en un 25% a 50% de los pacientes. La probabilidad de inducir leucopenia, anemia o trombocitopenia se reduce mediante la  administración concomitante de folinato de calcio.

Se ha reportado pancitopenia, que responde al folato, en pacientes con probable deficiencia pre-existente de folato. Han ocurrido casos fatales en ausencia de tratamiento con folato.

Prevención de la toxicidad hematológica

Durante el embarazo y otras condiciones que predisponen la deficiencia de folato, se debe administrar un suplemento de ácido folínico.La co-administración de un suplemento de folato es necesario para el tratamiento de toxoplasmosis (vea 4.2 Posología y Método de Administración). Durante la terapia semanalmente se debería llevar a cabo un hemograma completo y continuar durante dos semanas después de haber terminado el tratamiento.

En pacientes inmunosuprimidos, se deben llevar a cabo hemogramas dos veces a la semana. Se debe descontinuar el tratamiento y administrarse dosis altas de folinato de calcio si se presentan signos de deficiencia de folato. Se debe usar folinato de calcio porque el ácido fólico no corrige la deficiencia de folato debido a los inhibidores de la dihidrofolato reductasa.

DARAPRIM^® puede exacerbar la deficiencia de folato en personas predispuestas a esta condición por enfermedad o desnutrición. De acuerdo a lo anterior se debe administrar suplementos de folinato de calcio a estos individuos. En pacientes con anemia megaloblástica, debido a la deficiencia de folato, los riesgos versus los beneficios de administrar DARAPRIM^® requieren la consideración cuidadosa.

Convulsiones

DARAPRIM^® se debe administrar con precaución en pacientes con historia de convulsiones. Se deben evitar  grandes dosis de carga en tales pacientes (Vea 4.8 Reacciones adversas).

Riesgo de cristaluria

Se debe procurar una adecuada hidratación a los pacientes que reciben sulfonamida para minimizar el riesgo de cristaluria.

Precauciones aplicables a sulfonamidas

Dado que DARAPRIM^® se administra, para las condiciones indicadas con sulfonamida, se deberían observar las precauciones generales aplicables a sulfonamidas.

Insuficiencia renal:

El riñón no es la principal ruta de excreción de pirimetamina y la excreción no se altera significativamente en pacientes con daño renal. Sin embargo no hay datos sustanciales del uso de DARAPRIM^® en pacientes con insuficiencia renal, por lo tanto se debe administrar DARAPRIM con precaución. Dado que DARAPRIM^® se coadministra con sulfonamida se deberá tener cuidado para evitar la acumulación de sulfonamida en los pacientes con daño renal.

Insuficiencia hepática: 

El hígado es la principal ruta del metabolismo de la pirimetamina. Datos del uso de pirimetamina en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. DARAPRIM^® se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No hay recomendaciones generales de reducción de dosificación en casos de insuficiencia hepática, pero se debe tomar en consideración ajustes de dosis según los casos individuales.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con raros problemas  hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5       INTERACCIÓN CON OTROS PRODUCTOS MEDICINALES Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN

Inhibidores de folato, activos asociados a mielosupresión

DARAPRIM^®, por su modo de acción, puede deprimir el metabolismo del folato en pacientes que reciben tratamiento con otros inhibidores del folato, o agentes asociados con mielosupresión, incluyendo cotrimoxazol, trimetoprim, proguanil, zidovudina, o agentes citostáticos (por ejemplo: metotrexato).

Casos fatales de aplasia de la médula ósea  han sido asociados con la administración de daunorubicina, arabinósido de citosina y pirimetamina a individuos que padecen leucemia mieloide aguda.

Anemia megaloblástica se ha informado ocasionalmente en individuos que tomaron  pirimetamina de manera concurrente con una combinación del trimetoprim/sulfonamida.

Metotrexato

Han ocurrido convulsiones después de la administración conjunta de metotrexato y pirimetamina en niños con leucemia que afecta al sistema nervioso central.

Otros medicamentos antimalaricos

Convulsiones ocasionales han sido observadas cuando pirimetamina fue usada en combinación con otras drogas antimaláricas.

Lorazepam

La administración concomitante de lorazepam con DARAPRIM^® puede inducir a una  hepatotoxicidad leve.

Sales antiácidas,caolín

In vitro los datos obtenidos sugieren que los antiácidos y el agente antidiarreico caolín  reduce la absorción de pirimetamina.

Compuestos con elevada unión a las proteínas

Compuestos con elevada unión a las proteínas como la pirimetamina pueden desplazar a otros compuestos de los sitios de unión a las proteínas, causando elevadas concentraciones de la fracción libre del medicamento; esto puede ser clínicamente relevante para medicamentos que tienen tanto una alta unión a las proteínas como un estrecho índice terapéutico.

4.6       EMBARAZO Y LACTANCIA.

Fertilidad

No se dispone de datos pertinentes.

Embarazo:

No debe usarse pirimetamina durante el primer trimestre del embarazo. La pirimetamina ha demostrado ser teratogénica en estudios en animales. Los riesgos asociados con la administración de DARAPRIM^® deben ser equilibrados contra los peligros de aborto o la malformación fetal debido a la infección.

Las embarazadas recibiendo pirimetamina deben recibir concomitantemente un suplemento de ácido folínico.

Lactancia:

Debido a que DARAPRIM pasa a la leche materna humana, se debe descontinuar la lactancia durante el tratamiento.

4.7       EFECTOS EN LA HABILIDAD PARA MANEJAR Y USAR MAQUINAS.

No se han realizado estudios acerca de los efectos en la capacidad de usar y manejar maquinaria. Algunos pacientes pueden experimentar mareo o convulsiones, por lo tanto, se recomienda precaución (véase la Sección Reacciones Adversas).

4.8       REACCIONES ADVERSAS

Datos después de la comercialización

Debido a que sulfonamida es conjuntamente tomada con pirimetamina para las indicaciones listadas, la información relevante para prescribir pirimetamina debe ser consultada como efectos adversos asociados a sulfonamida.

Es importante notar que las categorías frecuentes asignadas para cada efecto adverso a continuación, son sólo estimaciones como datos adecuados para calcular con precisión la incidencia donde no está disponible. Los efectos adversos pueden variar su incidencia de acuerdo a las indicaciones y la posible contribución del uso conjunto de sulfonamidas para la ocurrencia de esos efectos adversos es desconocido. Además algunos eventos pueden estar relacionados a enfermedades subyacentes.

La siguiente convención ha sido usada por la clasificación de efectos adversos en términos de frecuencia:

Muy común > 1/10

Común > 1/100 y < 1/10

Poco común > 1/1000 y < 1/100

Raro > 1/10000 y < 1/1000

Muy raro < 1/10000

Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático

Muy común: anemia

Común: leucopenia, trombocitopenia

Muy raro: pancitopenia

Desórdenes del Sistema Nervioso

Muy común: dolor de cabeza

Común: mareos

Muy raro: convulsiones

Convulsiones fueron informadas predominantemente en pacientes tratados por toxoplasmosis.

(véase las secciones Advertencias y precauciones; Efectos en la Habilidad para Manejar y Usar Maquinas)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Muy raro: neumonía con infiltración pulmonar celular y con eosinofilia.

Observado cuando pirimetamina fue administrada una vez a la semana en asociación con sulfadoxina.

Desórdenes Gastrointestinales

Muy común: vómito, náusea, diarrea

Muy raro: cólicos, ulceración bucal.

Desórdenes de piel y tejido subcutáneo

Muy común: rash

Poco común: pigmentación anormal de la piel

Muy raro: dermatitis

Desórdenes generales y condiciones en sitio de administración

Poco común: fiebre

4.9       SOBREDOSIS.

Síntomas y Signos:

Vómitos y convulsiones ocurren en casos de sobredosificación aguda severa. También pueden ocurrir ataxia, temblor y depresión respiratoria.

Excesos de dosis crónicas pueden producir depresión de la médula ósea (por ejemplo: anemia megaloblástica, leucopenia,  trombocitopenia) siendo el resultado de la deficiencia de ácido fólico (véase la sección Advertencias y precauciones).

Manejo de la sobredosis:

El tratamiento de soporte rutinario, incluye mantenimiento de vía aérea permeable y control  de las convulsiones.

Debe darse una adecuada hidratación para asegurar una diuresis óptima.

Para neutralizar en lo posible la deficiencia de folato, debería administrarse folinato de calcio hasta que los signos de toxicidad hayan descendido. Puede demorar entre 7 a 10 días la evidencia de los efectos secundarios de leucopenia, por consiguiente la terapia de folinato de calcio debe continuarse por el periodo de riesgo.

5.0         PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1       Propiedades  Farmacodinámicas:

Pirimetamina es un agente antiparasitario.

Grupo: de la diaminopirimidinas. 

Código ATC

P01BD01

Mecanismo de Acción:

La acción antiparasitaria de la pirimetamina es debido a su actividad específica en el metabolismo del ácido fólico en los parásitos Plasmodium y Toxoplasma. En este aspecto inhibe competitivamente la enzima dihidrofolato reductasa con una afinidad mucho mayor  por la enzima de protozoos que la humana.

5.2       Propiedades Farmacocinética:

Absorción:

Pirimetamina se absorbe casi completamente en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones  plasmáticas máximas generalmente ocurren 2 a 4 horas después de una dosis y pueden variar ampliamente entre los individuos; las concentraciones varían de 260 a 1411 ng/mL después de dosis orales diarias de 25 mg.

Distribución:

Aproximadamente el 80 a 90% de la pirimetamina se une a  proteínas plasmáticas. La Pirimetamina se concentra principalmente en riñones, pulmones, hígado y bazo. En pacientes con SIDA recibiendo dosis diarias de pirimetamina, cerca de una quinta parte de la concentración sérica está en el líquido cefalorraquídeo. La pirimetamina cruza la placenta. Se distribuye en la leche materna.

Metabolismo y eliminación:

Pirimetamina se metaboliza predominantemente por el hígado.

La vida media promedio de eliminación es de 85 horas. Pirimetamina se excreta lentamente por la orina.

5.3       Datos Preclínicos de Seguridad

Mutagenicidad:

En las pruebas microbianas, la pirimetamina se encontró que no es mutagénico en el ensayo de  Ames Salmonellas por cuanto el daño del ADN se ha visto en el ensayo de reparación en la Escherichia coli.

Datos in vitro indican que la pirimetamina induce la actividad mutagénica en ratón, en ausencia de células linfáticas, pero no en presencia de activación metabólica. Pirimetamina también mostró la actividad clastogénica en los linfocitos de mamífero en ausencia de activación metabólica.

Siguiendo una administración continua intraperitoneal, pirimetamina ha mostrado inducir daño cromosomal en las células germinales masculinas de roedor, aunque estudios en células somáticas (test de micronúcleos) son negativos o inconclusos. Estudios siguiendo administración oral de pirimetamina en roedores mostraron resultados negativos en las células germinales femeninas, y en células masculinas y femeninas de medúla ósea/células periféricas de la sangre. 

Carcinogénesis:

Un estudio en ratones (500 ó 1000 ppm pirimetamina en la dieta durante 5 días por semana, durante 78 semanas) no mostró evidencia de carcinogénesis en las hembras. La supervivencia en los ratones masculinos no ha permitido una evaluación de carcinogénesis en este sexo.

Un estudio similar en ratas en dosis de 200 ó 400ppm pirimetamina no mostró evidencia de carcinogénesis.

Teratogénesis:

No se ha visto cambios en el desarrollo temprano en los embriones de 15 ratones dada una dosis intra-gástrica de pirimetamina (50 mg/kg de peso) en el primer día de gestación. Sin embargo el desarrollo de embriones de ratas y ratón en cultivo fueron severamente inhibidos  por la pirimetamina de manera en dosis-dependiente.

Pirimetamina era teratogénica en los roedores y mini cerdosGottingen de manera dosis-dependiente.

Otros estudios en ratas tanto en dosificación de 1mg/kg o 10mg/kg de peso mostraron alguna inhibición de procesos de desarrollo pero no efecto teratogénico.

Pirimetamina no es teratogénico en conejos en dosis hasta 100mg/kg de peso por día administrados en días 6 a 18 del embarazo. Pirimetamina redujo marcadamente la fase temprana  de la división celular en los embriones de conejo pero la implantación y el desarrollo fetal eran normales.

Fertilidad:

Un estudio en ratas con dosis de 50mg/kg de peso por día por 6 semanas reducían las concentraciones de semen y peso de los testículos, pero no había efectos en la fertilidad. Detención reversible de la espermatogénesis se ha mostrado en un estudio en ratones con dosis 200mg/kg/día durante 50 días. Sin embargo, esta dosis es lejana porsobre de las dosis terapéuticas humanas.

6.0         DETALLES FARMACÉUTICOS

6.1         Excipientes

Lactosa monohidrato, almidón de maíz, almidón oxidado, estearato de magnesio, docusato de sodio

6.2         Incompatibilidades

Ningún dato.

6.3                     Precauciones Especiales para el Almacenamiento

Proteja de la luz.

Fabricado por GlaxoSmithKline Inc., Mississauga, Ontario, Canadá.

Importado y Distribuido por GlaxoSmithKline Chile Farmacéutica Ltda., Lo Boza 107, Módulo A-6, Pudahuel, Teléfono: 3829000, Santiago.

Versión número: NCDS 02

Fecha de la versión: 25 de Octubre 2013