Anuario Farmacológico

NOMBRE DEL PRODUCTO

LUPRON DEPOT POLVO PARA SUSPENSIÓN INYECTABLE 7.5 mg CON SOLVENTE

Nombres del Principio Activo

Acetato de leuprorelina

DESCRIPCION

Acetato de leuprorelina es un análogo nonapéptido sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LH-RH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico es: acetato de 5-Oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable es una fórmula de acetato de leuprorelina suministrada en un frasco-ampolla que contiene micro-esferas liofilizadas estériles. Cuando se mezcla con el diluyente, se convierte en una suspensión que se administra como unainyección intramuscular o subcutánea una vez al mes.

Ingredientes Activos/Inactivos

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 7.5 mg.

FORMULA:

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 7.5 mg con Solvente contiene los siguientes ingredientes:

Acetato de Leuprorelina 7.5 mg

Excipientes: gelatina, copolímero de DL ácido láctico y ácido glicólico, y manitol.

Diluyente:

El diluyente utilizado para la reconstitución con el acetato de Leuprolida en polvo es una solución clara, incolora y ligeramente viscosa, compuesta de carboximetilcelulosa, D-manitol, polisorbato 80, agua para inyección.

El compuesto es fácilmente soluble en soluciones polares tales como agua y etanol anhidro y propilenglicol.  Es casi insoluble en cloroformo. El valor pH de una solución que contenga 100 mg de polvo seco de acetato de Leuprorelina en 1 mL de solución es aproximadamente cinco a siete.

INDICACIONES

Hombres

Cáncer de Próstata

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 7.5 mg se indica en el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado.

Se ofrece como una alternativa de tratamiento en cáncer prostático cuando la orquiectomía o la administración de estrógenos ya sea que no están indicados o que fueron inaceptables para el paciente.

En estudios clínicos, la seguridad y eficacia del Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable no difiere de la dosis inyectable subcutánea diaria.

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

General

Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito se debe administrar bajo la supervisión de un médico.

Como con otras drogas administradas por inyección, los sitios de inyección deben variar periódicamente.

Aunque la solución ha demostrado ser estable por 24 horas después de la reconstitución, dado que el producto no contiene un preservante, la suspensión se debe desechar si no se utilizó inmediatamente.

Preparación  para la Administración y Guías de Uso

Acetato de Leuprorelina frasco ampolla

Las microesferas liofilizadas se deben reconstituir y administrar mensualmente como una inyección única subcutánea o intramuscular de acuerdo con las siguientes instrucciones:

1. Utilizando una jeringa con una aguja calibre 22, extraer 1 mL del diluyente desde la ampolla e inyectarlo dentro del frasco-ampolla. (Se proporciona diluyente extra; cualquier remanente se debe eliminar).
2. Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.
3. Extraer el contenido completo del frasco-ampolla hacia la jeringa e inyectar al momento de la reconstitución.

Acetato de Leuprorelina para Suspensión Depot 7.5 mg

Cáncer de Próstata

Reconstituir las microesferas inmediatamente previo a la administración y administrar como una inyección única intramuscular o subcutánea una vez al mes.

CONTRAINDICACIONES

Todas las Poblaciones

El Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al acetato de leuprorelina, nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Todas las Poblaciones

Durante la fase temprana de la terapia, las gonadotropinas y los esteroides sexuales se elevan sobre la línea basal debido al efecto natural estimulante de la droga. Por lo tanto, puede observarse un aumento de los síntomas y signos clínicos (ver FARMACOLOGÍA CLINICA).

Puede ocurrir empeoramiento de los signos y síntomas pre-existentes durante las primeras semanas de tratamiento. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales.

Densidad Mineral Osea

Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico en mujeres y en hombres con uso a largo plazo por cáncer de próstata. No existen datos in hombres en relación a la reversibilidad después de la suspensión del acetato de leuprorelina.

Convulsiones

Se han observado reportes post-marketing de convulsiones en pacientes en terapia con acetato de leuprorelina. Estos incluyeron pacientes en las poblaciones de mujeres y pediátricas, pacientes con una historia de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías o tumores del sistema nervioso central, y en pacientes con medicaciones concomitantes que se han asociado con convulsiones tales como bupropion y SSRIs. También se han reportado convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente.

Hombres

Cáncer de Próstata

Inicialmente, el acetato de leuprorelina, como otros agonistas LH-RH, causa aumento en los niveles séricos de testosterona a aproximadamente 50% sobre el nivel basal durante las primeras semanas de tratamiento. Ocasionalmente se puede desarrollar empeoramiento transitorio de los síntomas o la ocurrencia de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata durante las primeras semanas de acetato de leuprorelina para suspensión depot. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Como con otros agonistas LH-RH, se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, se puede considerar el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de leuprorelina durante las dos primeras semanas para facilitar el retiro del tratamiento. Los pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario deben ser observados minuciosamente durante las primeras pocas semanas de tratamiento.

Se han reportado hiperglicemia y un aumento del riesgo de desarrollar diabetes en hombres que reciben agonistas GnRH. La hiperglicemia puede representar el desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento del control glicémico en pacientes con diabetes. Se debe monitorear la glucosa en sangre y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c) periódicamente en pacientes que reciben agonistas GnRH, y manejar con las prácticas actuales para el tratamiento de la hiperglicemia o diabetes.

Se han reportado aumento del riesgo de desarrollar infarto al miocardio, muerte cardíaca súbita y accidente vascular encefálico en asociación con el uso de agonistas GnRH en hombres. El riesgo parece bajo basado en los odds ratios reportados, y se debe evaluar cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovascular cuando se determina un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes que reciben agonistas GnRH se deben monitorear por síntomas y signos sugerentes de desarrollo de enfermedad cardiovascular y ser manejados de acuerdo a la práctica clínica actual.

Efecto sobre el Intervalo QT/QTc

Prolongación de QT se ha observado durante la terapia de deprivación de andrógenos a largo plazo, Los médicos deben considerar si los beneficios de la terapia de deprivación de andrógenos sobrepasa los potenciales riesgos en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado, anormalidades en electrolitos o insuficiencia cardíaca congestiva y en pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos clase IA (ej. quinidina, procainamida) o Clase III (ej. amiodarona, sotalol).

Pruebas de Laboratorio

La respuesta al acetato de leuprorelina se debe monitorear midiendo niveles séricos de testosterona, así como el antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS

Todas las Poblaciones

No se han realizado estudios con base farmacocinética de interacción medicamento-medicamento con Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está unido en alrededor de 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

Interacciones de Drogas/Pruebas de Laboratorio

La administración de acetato de leuprorelina de depósito en mujeres da como resultado supresión del sistema pituitario-gonadal. La función normal generalmente se restituye durante los tres meses posteriores a la discontinuación del tratamiento con acetato de leuprorelina. Por lo tanto, las pruebas diagnóstico de funciones gonadotrópicas de la pituitaria y gonadales realizadas durante el tratamiento y por hasta tres meses después de la discontinuación de acetato de leuprorelina de depósito pueden ser erróneas.

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se asocian comúnmente con las acciones farmacológicas del  acetato de leuprorelina en la esteroidogénesis:

Hombres:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): agudización del tumor de próstata, agravación del cáncer de próstata.

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: Pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, debilidad muscular.

Trastornos vasculares: vasodilatación, bochornos, hipotensión, hipotensión ortostática.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: piel seca, hiperhidrosis, rash, urticaria, crecimiento anormal del pelo, trastorno del  pelo, sudoración nocturna, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudoración fría, hirsutismo.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia, sensibilidad mamaria, disfunción eréctil, dolor testicular, agrandamiento de las mamas, dolor de mamas, dolor de próstata, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofia testicular.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: sequedad de las mucosas.

Investigaciones: aumento del PSA, densidad ósea disminuida.

Exposición amplia (6 a 12 meses): Diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del LDL, aumento de los triglicéridos, osteoporosis.

Clínica y Post-comercialización:

Las siguientes secciones presentan reacciones adversas observadas en estudios clínicos o experiencia post-comercialización. Ellas están organizadas por poblaciones de pacientes: Hombres,

Hombres:

Cáncer de Próstata

En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agrava, puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.)

La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas a droga (ADR) y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de cáncer de próstata y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

Como el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunas de estas reacciones adversas post-comercialización pueden no ser aplicables a cada paciente. Para una mayoría de estas reacciones adversas, una relación causa y efecto no se ha establecido.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas

con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

SOBREDOSIFICACION

Todas las Formulaciones

No hay experiencia clínica sobre los efectos de una sobredosis aguda de acetato de Leuprorelina para suspensión de depósito. En estudios en animales, dosis de aproximadamente 133* veces la dosis recomendada en humanos dieron por resultados disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección.  En caso de sobredosis, los pacientes se deben monitorear cuidadosamente y su manejo debe ser sintomático y de soporte.

*NOTA: Como un enfoque conservador, el margen de seguridad se ha calculado basado en la cantidad total de leuprorelina acetato en la formulación de mayor dosis disponible y con el supuesto de que la droga se entregó en un solo día.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinámica

Todas las Formulaciones

El Acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como en la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los hombres, y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a niveles de castración o pre-puberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos.  Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa en las dosis recomendadas.

Farmacocinética

La biodisponibilidad absoluta para una dosis de 7.5 mg se estimó en 90%.

Absorción

El acetato de Leuprorelina no es activo cuando se administra en forma oral. La biodisponibilidad de este agente a continuación de la administración subcutánea es comparable con aquella después de administración intramuscular. La biodisponibilidad de una dosis de 7.5 mg se estimó ser de 90%.

A continuación de una administración única de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito en pacientes con carcinoma prostático, dosis de 3.75 mg y 7.5 mg por vía subcutánea e intramuscular, se observaron concentraciones plasmáticas medias de acetato de leuprorelina al final de un mes de 0,7 ng/mL y 1,0 ng/mL, respectivamente. No se observó acumulación de ninguna droga. La inyección intramuscular de la formulación de depósito (7.5 mg) demostró proporcionar concentraciones plasmáticas de acetato de leuprorelina sobre un período de un mes en un estudio de pacientes hombres orquiectomizados. Similarmente, niveles medios de acetato de leuprorelina se detectaron después de cuatro semanas de una dosis única de 7.5 mg, IM de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito en un estudio que incluyó a pacientes con carcinoma prostático en etapa D₂.

Los niveles plasmáticos de acetato de leuprorelina 3.75 mg se midieron en 11 pacientes con cáncer de mama pre-menopáusico durante 12 semanas. Los niveles medios de acetato de leuprorelina estaban sobre 0.1 ng/mL después de cuatro semanas y permanecieron estables después de la re-inyección (a las 8 y 12 semanas). No hubo tendencia a acumulación de la droga.

Todas las Formulaciones

Distribución

El volumen medio de estado estable de distribución de leuprorelina luego de la administración de un bolo intravenoso a hombres voluntarios sanos fue 27 L. La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas varió de 43% a 49%.

Metabolismo

En hombres voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de acetato de leuprorelina administrado intravenoso, reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Estudios en animales han mostrado que la leuprorelina marcada con C¹⁴ se metabolizó en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados posteriormente.

Las principales concentraciones plasmáticas de metabolitos (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata a los que se les administró acetato de leuprorelina para suspensión de depósito alcanzaron una concentración máxima dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente  6% del peak de la concentración de la droga original. Una semana después de la administración, las concentraciones medias plasmáticas de M-I eran de aproximadamente un 20% de las concentraciones medias de leuprorelina.

Excreción

Luego de la administración de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis tanto de la droga original como del metabolito M-I en la orina al cabo de 27 días.

Poblaciones Especiales

No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

La leuprorelina puede reducir la fertilidad en hombres y mujeres. La administración de acetato de leuprorelina a ratas machos y hembras en dosis de 0.024, 0.24 y 2.4 mg/kg mensualmente por 3 meses (tan bajo como 1/300* de la dosis mensualmente estimada en humanos) causó atrofia de los órganos reproductivos, y supresión de la función reproductiva.

*NOTA: el margen de seguridad se ha calculado basado en la liberación promedio diaria estimada de leuprorelina acetato desde la formulación depot tanto para humanos como para animales. Un margen de seguridad general se ha usado, que se espera represente todas las informaciones prescriptivas de las formulaciones adecuadamente.  

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

COMO SE SUMINISTRA

Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito está disponible en un kit de administración de dosis única. Cada kit contiene un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas de acetato de leuprorelina 7.5 mg incorporadas en un copolímero biodegradable de ácidos glicólico y láctico; una ampolla de diluyente; una jeringa con aguja calibre 22 y dos toallitas con alcohol.

ALMACENAMIENTO

Almacenar a no más de 25°C. Proteger de la luz.

No congelar.