Anuario Farmacológico

NOMBRE DEL  PRODUCTO

LUPRON DEPOT POLVO PARA SUSPENSION INYECTABLE 3.75 MG CON SOLVENTE

PRINCIPIO ACTIVO DEL  PRODUCTO

Acetato de Leuprorelina

DESCRIPCION

Acetato de leuprorelina es un análogo nonapéptido sintético de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LH-RH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico  es: acetato de 5-Oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

El Lupron Depot polvo para Suspensión Inyectable es una fórmula de acetato de leuprorelina suministrada en un frasco-ampolla que contiene micro-esferas liofilizadas estériles. Cuando se mezcla con el diluyente, se convierte en una suspensión que se administra como unainyección intramuscular o subcutánea una vez al mes.

Ingredientes Activos/Inactivos

FORMULA

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg contiene los siguientes componentes: Acetato de leuprorelina ……………….3.75 mg

Excipientes: gelatina, copolímero de ácido DL-láctico y ácido glicólico y manitol.

Durante la fabricación del Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg, el ácido acético se pierde, dejando el péptido.

La ampolla acompañante de diluyente contiene carboximetilcelulosa sódica, D-manitol, polisorbato 80, agua para inyectable.

El compuesto es fácilmente soluble en soluciones polares tales como agua y etanol anhidro y propilenglicol.  Es casi insoluble en cloroformo. El valor pH de una solución que contenga 100 mg de polvo seco de acetato de Leuprorelina en 1 mL de solución es aproximadamente cinco a siete.

INDICACIONES

Hombres

Cáncer de Próstata

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable (3.75 mg) se indica en el tratamiento paliativo del cáncer prostático avanzado.

Se ofrece como una alternativa de tratamiento en cáncer prostático cuando la orquiectomía o la administración de estrógenos ya sea que no están indicados o que fueron inaceptables para el paciente.

En estudios clínicos, la seguridad y eficacia del Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable no difiere de la dosis inyectable subcutánea diaria.

Mujeres

Endometriosis

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg se indica en el tratamiento de endometriosis por un período de seis meses. Se puede utilizar como terapia única o como u adyuvante de la cirugía.

 Fibromas Uterinos

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg también se indica en el tratamiento de leiomioma uterino (fibromas uterinos) por un período de hasta seis meses. La terapia puede ser pre-operatoria previo a la miomectomía o histerectomía, o puede proporcionar alivio sintomático a la mujer peri-menopáusica que no desea cirugía.

Cáncer de Mama

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg se indica para el tratamiento del cáncer de mama en  mujeres pre y  peri-menopáusicas en quienes la terapia hormonal está especificada.

Niños

  Pubertad Precoz

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg se indica en el tratamiento de los niños con Pubertad Precoz Central (CPP). Los niños se deben seleccionar usando los siguientes criterios:

1. Diagnóstico clínico de CPP (idiopática o neurogénica) con inicio de características sexuales secundarias antes de los ocho años en mujeres y nueve años en hombres.
2. El diagnóstico clínico se debe confirmar previo al inicio de la terapia:

Confirmación de diagnóstico por una respuesta puberal a un test de  estimulación con GnRH. La sensibilidad y metodología de este ensayo se debe conocer.

Edad ósea avanzada un año más allá de la edad cronológica.

1. La evaluación basal también debe incluir:

Medición de altura y peso

Niveles de esteroides sexuales

Nivel de esteroides adrenales para excluir hiperplasia adrenal congénita

Nivel de beta gonadotropina coriónica humana para descartar un tumor secretor de esteroides

Tomografía computarizada cefálica para descartar tumor intracraneal

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

General

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable se debe administrar bajo la supervisión de un médico.

Como con otras drogas administradas por inyección, los sitios de inyección deben variar periódicamente.

Aunque la solución ha demostrado ser estable por 24 horas después de la reconstitución, dado que el producto no contiene un preservante, la suspensión se debe desechar si no se utilizó inmediatamente.

Preparación  para la Administración y Guías de Uso

Acetato de Leuprorelina frasco ampolla

Las microesferas liofilizadas se deben reconstituir y administrar como una inyección única subcutánea o intramuscular de acuerdo a las siguientes instrucciones:

1. Utilizar una jeringa con una aguja calibre 22, extraer 1 mL del diluyente desde la ampolla e inyectar dentro del  frasco-ampolla. (Se proporciona diluyente extra; cualquier remanente debe ser desechado).
2. Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.
3. Extraer el contenido completo del frasco-ampolla hacia la jeringa e inyectar al momento de la reconstitución.

Acetato de Leuprorelina para Suspensión Depot 3.75 mg

Cáncer de Próstata, Endometriosis, Mioma Uterino, Cáncer de Mama

Reconstituir las microesferas inmediatamente previo a la administración y administrar como una inyección única intramuscular o subcutánea una vez al mes.

Acetato de Leuprorelina para Suspensión Depot 3.75 mg Mensual

Pubertad Precoz Central (CPP)

La dosis de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable se debe individualizar para cada niño. La dosis se basa en una relación mg/kg de droga y peso corporal. Los niños menores requieren dosis mayores en una relación mg/kg. Se administra como una inyección intramuscular o subcutánea una vez al mes para 3.75 mg.

Pautas de Administración

Dosis Inicial

Pueden existir diferentes regímenes de dosificación para CPP, pero la dosificación debe comenzar con la dosis más baja posible. La dosis de inicio de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable es 0.3 mg/kg por cuatro semanas (mínimo 7.5 mg), administrado intramuscular o subcutáneamente.

La dosis de inicio se dictará por el peso del niño como sigue:

Nota: Cuando se requieren dos inyecciones para alcanzar la dosis total deseada, ellas se deben administrar al mismo tiempo.

Dosis de Mantención

La primera dosis encontrada que produce una adecuada supresión puede probablemente ser mantenida por la duración de la terapia en la mayoría de los niños. Sin embargo, existen datos insuficientes para guíar el ajuste de dosis en pacientes que se mueven hacia las categorías de pesos mayores después del inicio de la terapia a edades muy menores y bajas dosis. Se recomienda que la supresión adecuada se verifique en tales pacientes cuyo peso ha aumentado significativamente mientras están con la terapia.

Si no se alcanza la supresión total, la dosis se debe titular hacia arriba en incrementos de 3.75 mg cada cuatro semanas. Esta dosis se considerará la dosis de mantención.

CONTRAINDICACIONES

Todas las Poblaciones

El Acetato de Leuprorelina está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al acetato de leuprorelina, nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual de Acetato de Leuprorelina.

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable está contraindicado en mujeres que están o puedan llegar a estar embarazadas mientras reciben el medicamento. La formulación una vez al mes de Acetato de Leuprorelina (Formulación Depot) cuando se administró una vez, a conejas en el día seis de embarazo en dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0,024 mg/kg (1/300 a 1/3* de la dosis humana más alta) a conejos, se produjo un aumento de anormalidades fetales mayores relacionado con la dosis.

Estudios similares en ratas no pudieron demostrar un aumento en las malformaciones fetales. Hubo un aumento en la mortalidad fetal y una disminución en los pesos fetales con las dos dosis más altas de la formulación mensual de acetato de leuprorelina en conejos y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales causados por esta droga. Por lo tanto, existe la posibilidad que pueda ocurrir aborto espontáneo si la droga se administra durante el embarazo.

*NOTA: el margen de seguridad se ha calculado basado en la liberación promedio diaria estimada de leuprorelina acetato desde la formulación depot tanto para humanos como para animales. Un margen de seguridad general se ha usado, que se espera represente todas las informaciones prescriptivas de las formulaciones adecuadamente.  

El  Acetato de Leuprorelina no debe ser administrado a pacientes con sangramiento vaginal no diagnosticado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Todas las Poblaciones

Durante la fase temprana de la terapia, las gonadotropinas y los esteroides sexuales se elevan sobre la línea basal debido al efecto natural estimulante de la droga. Por lo tanto, puede observarse un aumento de los síntomas y signos clínicos (ver FARMACOLOGÍA CLINICA).

Puede ocurrir empeoramiento de los signos y síntomas pre-existentes durante las primeras semanas de tratamiento. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales.

El uso seguro del acetato de Leuprorelina en embarazo no se ha establecido clínicamente. Antes de empezar tratamiento con acetato de Leuprorelina, se aconseja establecer si la paciente está embarazada. El acetato de Leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción, se debe utilizar un método de contracepción no hormonal.

Densidad Mineral Osea

Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico en mujeres y en hombres con uso a largo plazo por cáncer de próstata. No existen datos in hombres en relación a la reversibilidad después de la suspensión del acetato de leuprorelina. En mujeres, la pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después del retiro del acetato de Leuprorelina (ver REACCIONES ADVERSAS, Mujeres).

Convulsiones

Se han observado reportes post-marketing de convulsiones en pacientes en terapia con acetato de leuprorelina. Estos incluyeron pacientes en las poblaciones de mujeres y pediátricas, pacientes con una historia de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías o tumores del sistema nervioso central, y en pacientes con medicaciones concomitantes que se han asociado con convulsiones tales como bupropion y SSRIs. También se han reportado convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente.

Hombres

Cáncer de Próstata

Inicialmente, el acetato de leuprorelina, como otros agonistas LH-RH, causa aumento en los niveles séricos de testosterona a aproximadamente 50% sobre el nivel basal durante las primeras semanas de tratamiento. Ocasionalmente se puede desarrollar un empeoramiento transitorio de los síntomas o la ocurrencia de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata durante las primeras semanas de acetato de leuprorelina para suspensión depot. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Como con otros agonistas LH-RH, se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, se puede considerar el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de leuprorelina durante las dos primeras semanas para facilitar el retiro del tratamiento. Pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario se deben observar cuidadosamente durante las primeras semanas de la terapia.

Se han reportado hiperglicemia y un aumento del riesgo de desarrollar diabetes en hombres que reciben agonistas GnRH. La hiperglicemia puede representar el desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento del control glicémico en pacientes con diabetes. Se debe monitorear la glucosa en sangre y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c) periódicamente en pacientes que reciben agonistas GnRH, y manejar con las prácticas actuales para el tratamiento de la hiperglicemia o diabetes.

Se han reportado aumento del riesgo de desarrollar infarto al miocardio, muerte cardíaca súbita y accidente vascular encefálico en asociación con el uso de agonistas GnRH en hombres. El riesgo parece bajo basado en los odds ratios reportados, y se debe evaluar cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovascular cuando se determina un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes que reciben agonistas GnRH se deben monitorear por síntomas y signos sugerentes de desarrollo de enfermedad cardiovascular y ser manejados de acuerdo a la práctica clínica actual.

Efecto sobre el Intervalo QT/QTc

Prolongación de QT se ha observado durante la terapia de deprivación de andrógenos a largo plazo, Los médicos deben considerar si los beneficios de la terapia de deprivación de andrógenos sobrepasa los potenciales riesgos en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado, anormalidades en electrolitos o insuficiencia cardíaca congestiva y en pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos clase IA (ej. quinidina, procainamida) o Clase III (ej. amiodarona, sotalol).

Pruebas de Laboratorio

La respuesta al acetato de Leuprorelina se debe monitorear midiendo niveles séricos de testosterona, así como el antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

Mujeres

Endometriosis/Fibromas Uterinos

Durante la fase temprana de la terapia, los esteroides sexuales aumentan temporalmente sobre el valor basal debido al efecto fisiológico de la droga. Por lo tanto, se puede observar un aumento en los signos y síntomas clínicos durante los días iniciales de terapia, pero estos se disiparán con la continuación de la terapia en dosis adecuadas. Sin embargo, en el tratamiento de leiomioma uterino submucoso se han informado casos de sangrado vaginal abundante que requirieron intervención médica o quirúrgica con terapia continua.

El uso seguro del acetato de leuprorelina en embarazo no se ha establecido clínicamente. Antes de empezar tratamiento con acetato de leuprorelina, se aconseja establecer si la paciente está embarazada. El acetato de leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción, se debe utilizar un método de contracepción no hormonal.

Niños

La no adherencia con el régimen de la droga o una dosis inadecuada pueden producir un control inadecuado del proceso puberal. Las consecuencias de un pobre control incluyen el retorno de los signos puberales tales como menstruaciones, desarrollo de las mamas, y crecimiento testicular. Las consecuencias a largo plazo del control inadecuado de la secreción de esteroides gonadales se desconocen, pero pueden incluir un mayor compromiso de la estatura de adulto.

Pruebas de Laboratorio

La respuesta al acetato de leuprorelina se debe monitorear uno o dos meses después del inicio de la terapia con un test de estimulación de GnRH y niveles de esteroides sexuales. Mediciones de edad ósea para el avance se deben realizar cada 6 a 12 meses.

Los esteroides sexuales pueden aumentar o alcanzar niveles sobre los pre-puberales si la dosis es inadecuada. Una vez que se ha establecido la dosis terapéutica, los niveles de gonadotropina y esteroides sexuales declinarán a niveles pre-puberales.

Formulación – específico

Acetato de Leuprorelina Inyectable

Pacientes con alergias conocidas al alcohol benzílico, un ingrediente del vehículo de la droga, pueden presentar síntomas de hipersensibilidad, usualmente local, en la forma de eritema e induración en el sitio de inyección.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS

Todas las Poblaciones

No se han realizado estudios con base farmacocinética de interacción medicamento-medicamento con Acetato de Leuprorelina. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está unido en alrededor de 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

Interacciones de Drogas/Pruebas de Laboratorio

La administración de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable en mujeres da como resultado supresión del sistema pituitario-gonadal. La función normal generalmente se restituye durante los tres meses posteriores a la discontinuación del tratamiento con acetato de leuprorelina. Por lo tanto, las pruebas diagnóstico de funciones gonadotrópicas de la pituitaria y gonadales realizadas durante el tratamiento y por hasta tres meses después de la discontinuación de acetato de leuprorelina de depósito pueden ser erróneas.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Mujeres.

Lactancia

Se desconoce si el acetato de Leuprorelina se excreta en la leche materna. Por lo tanto, no se debe administrar a las mujeres en período de lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se asocian comúnmente con las acciones farmacológicas del  acetato de leuprorelina en la esteroidogénesis:

Hombres:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): agudización del tumor de próstata, agravación del cáncer de próstata.

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: Pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, debilidad muscular.

Trastornos vasculares: vasodilatación, bochornos, hipotensión, hipotensión ortostática.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: piel seca, hiperhidrosis, rash, urticaria, crecimiento anormal del pelo, trastorno del  pelo, sudoración nocturna, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudoración fría, hirsutismo.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia, sensibilidad mamaria, disfunción eréctil, dolor testicular, agrandamiento de las mamas, dolor de mamas, dolor de próstata, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofia testicular.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: sequedad de las mucosas.

Investigaciones: aumento del PSA, densidad ósea disminuida.

Exposición amplia (6 a 12 meses): Diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del LDL, aumento de los triglicéridos, osteoporosis.

Mujeres:

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: Pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido, labilidad del afecto.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea.

Trastornos vasculares: bochornos, vasodilatación, hipotensión.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: acné, seborrea, piel seca, urticaria, piel con olor anormal, hiperhidrosis, crecimiento anormal del pelo, hirsutismo, trastorno del  pelo, eczema, trastorno ungueal, sudoración nocturna.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: hemorragia vaginal, dismenorrea, trastorno menstrual, agrandamiento de las mamas, congestión mamaria, atrofia mamaria, descarga genital, descarga vaginal, galactorrea, dolor de mamas, metrorragia, síntomas menopáusicos, dispareunia, trastorno uterino, vaginitis, menorragia.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: sensación  caliente, irritabilidad.

Investigaciones: densidad ósea disminuida.

Exposición amplia (6 a 12 meses): Diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del LDL, aumento de los triglicéridos, osteoporosis.

Niños:

Trastornos psiquiátricos: labilidad de los afectos.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea.

Trastornos vasculares: vasodilatación.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: acné/seborrea, rash incluyendo eritema multiforme.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: hemorragia vaginal, descarga vaginal, vaginitis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor, reacciones en el sitio de inyección incluyendo abscesos.

Clínica y Post-comercialización:

Las siguientes secciones presentan reacciones adversas observadas en estudios clínicos o experiencia post-comercialización. Ellas están organizadas por poblaciones de pacientes: Hombres, Mujeres, Niños.

Hombres:

Cáncer de Próstata

En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agrava, puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.)

  La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas a droga (ADR) y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de cáncer de próstata y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

Como el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunas de estas reacciones adversas post-comercialización pueden no ser aplicables a cada paciente. Para una mayoría de estas reacciones adversas, una relación causa y efecto no se ha establecido.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas

con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

Mujeres:

La Tabla 2 presenta las ADRs y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de endometriosis, mioma uterino y cáncer de mama y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

Como el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunas de estas reacciones adversas post-comercialización pueden no ser aplicables a cada paciente. Para una mayoría de estas reacciones adversas, una relación causa y efecto no se ha establecido.

Se han reportado casos de tromboembolismo arterial y venoso serios, incluyendo trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto al miocardio, accidente vascular encefálico y ataque isquémico transitorio. Aunque se reportó una relación temporal en algunos casos, la mayoría de los casos se confundieron por los factores de riesgo o uso de medicación concomitante. Se desconoce si existe una asociación causal entre el uso de agonistas GnRH y estos eventos.

Cambios en la Densidad Osea

En estudios clínicos controlados, pacientes con endometriosis (seis meses de terapia) o mioma uterino (tres meses de terapia) se trataron con leuprorelina depot 3.75 mg. En pacientes con endometriosis, la densidad ósea vertebral medida por absorciometría de rayos-x de energía dual (DEXA) disminuyó en un promedio de 3.9% a los seis meses comparado con el valor pre-tratamiento. Para aquellos pacientes que se testearon a los seis o doce meses después de la discontinuación de la terapia, la media de densidad ósea volvió dentro del 2% pre-tratamiento. Cuando se administrón Leuprorelina Depot 3.75 mg por tres meses en pacientes con mioma uterino, la densidad mineral ósea vertebral trabecular evaluada por radiografía cuantitativa digital (QDR) reveló una disminución media de 2.7% comparado con el estado basal. Seis meses después de la discontinuación de la terapia, se observó una tendencia hacia la recuperación.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas

con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

Niños:

La Tabla 3 presenta las ADRs y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de CPP y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas

con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

SOBREDOSIFICACION

Todas las Formulaciones

No hay experiencia clínica sobre los efectos de una sobredosis aguda de acetato de Leuprorelina para suspensión de depósito. En estudios en animales, dosis de aproximadamente 133* veces la dosis recomendada en humanos dieron por resultados disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección.  En caso de sobredosis, los pacientes se deben monitorear cuidadosamente y su manejo debe ser sintomático y de soporte.

*NOTA: Como un enfoque conservador, el margen de seguridad se ha calculado basado en la cantidad total de leuprorelina acetato en la formulación de mayor dosis disponible y con el supuesto de que la droga se entregó en un solo día.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinamia

El Acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como en la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los hombres, y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a niveles de castración o pre-puberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos.  Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa en las dosis recomendadas.

Farmacocinética

El acetato de Leuprorelina no es activo cuando se administra en forma oral. La biodisponibilidad de este agente a continuación de la administración subcutánea es comparable con aquella después de administración intramuscular.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta para una dosis de 7.5 mg se estimó en 90%.

A continuación de una administración única de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable en pacientes con carcinoma prostático, dosis de 3.75 mg y 7.5 mg por vía subcutánea e intramuscular, se observaron concentraciones plasmáticas medias de acetato de leuprorelina al final de un mes de 0,7 ng/mL y 1,0 ng/mL, respectivamente. No se observó acumulación de ninguna droga. La inyección intramuscular de la formulación de depósito (7.5 mg) demostró proporcionar concentraciones plasmáticas de acetato de leuprorelina sobre un período de un mes en un estudio de pacientes hombres orquiectomizados. Similarmente, niveles medios de acetato de leuprorelina se detectaron después de cuatro semanas de una dosis única de 7.5 mg, I.M. de Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito en un estudio que incluyó a pacientes con carcinoma prostático en etapa D₂.

Los niveles séricos de acetato de leuprorelina 3.75 mg se midieron en 11 pacientes con cáncer de mama pre-menopáusico durante 12 semanas. Los niveles medios de acetato de leuprorelina estaban sobre 0.1 ng/mL después de cuatro semanas y permanecieron estables después de la re-inyección (a las 8 y 12 semanas). No hubo tendencia a acumulación de la droga.

Distribución

El volumen medio de estado estable de distribución de leuprorelina luego de la administración de un bolo   intravenoso a hombres voluntarios sanos fue 27 L. La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas varió de 43% a 49%.

Metabolismo

En hombres voluntarios sanos, un bolo de 1 mg de acetato de leuprorelina administrado intravenoso, reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Estudios en animales han mostrado que la leuprorelina marcada con C¹⁴ se metabolizó en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados posteriormente.

Las principales concentraciones plasmáticas de metabolitos (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata a los que se les administró acetato de leuprorelina para suspensión de depósito alcanzaron una concentración máxima dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente  6% del peak de la concentración de la droga original. Una semana después de la administración, las concentraciones medias plasmáticas de M-I eran de aproximadamente un 20% de las concentraciones medias de leuprorelina.

Excreción

Luego de la administración de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis tanto de la droga original como del metabolito M-I en la orina al cabo de 27 días.

Poblaciones Especiales

No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

La leuprorelina puede reducir la fertilidad en hombres y mujeres. La administración de acetato de leuprorelina a ratas machos y hembras en dosis de 0.024, 0.24 y 2.4 mg/kg mensualmente por 3 meses (tan bajo como 1/300* de la dosis mensualmente estimada en humanos) causó atrofia de los órganos reproductivos, y supresión de la función reproductiva.

*NOTA: el margen de seguridad se ha calculado basado en la liberación promedio diaria estimada de leuprorelina acetato desde la formulación depot tanto para humanos como para animales. Un margen de seguridad general se ha usado, que se espera represente todas las informaciones prescriptivas de las formulaciones adecuadamente.  

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

ESTUDIOS CLINICOS

En niños con pubertad precoz central (CPP), las gonadotropinas estimuladas y basales se redujeron a niveles pre-puberales. La testosterona y estradiol se redujeron a niveles pre-puberales en machos y hembras respectivamente. La reducción de las gonadotropinas permitirá un normal crecimiento y desarrollo físico y psicológico. La maduración natural ocurre cuando las gonadotropinas retornan a niveles pre-puberales después de la discontinuación del acetato de leuprorelina.

Los siguientes efectos fisiológicos se han notado con la administración crónica de acetato de leuprorelina en esta población de pacientes.

1. Crecimiento Esquelético. Se puede notar un aumento medible en la longitud del cuerpo ya que las platos epifisiarios no se cerrarán prematuramente.

1. Crecimiento de los Organos. Los órganos reproductivos retornarán al estado pre-puberal.

1. Menstruaciones. Las menstruaciones, si están presentes, cesarán.

En un estudio de 22 niños con pubertad precoz central, las dosis de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable se colocaron cada cuatro semanas y se determinaron los niveles plasmáticos  de acuerdo a las categorías de peso como se resume en la siguiente tabla:

COMO SE SUMINISTRA

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable está disponible en un kit de administración de dosis única. Cada kit contiene un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas de acetato de leuprorelina 3.75 mg incorporadas en un copolímero biodegradable de ácidos glicólico y láctico; una ampolla de diluyente; una jeringa con aguja calibre 22 y dos toallitas con alcohol.

ALMACENAMIENTO

Almacenar a no más de 30°C. Proteger de la luz.

Evite la congelación.