Anuario Farmacológico

NOMBRE DEL PRODUCTO

LUPRON DEPOT POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE DE DEPOSITO 22.5 MG CON SOLVENTE

Nombre del Principio Activo

Acetato de Leuprorelina

DESCRIPCION

El acetato de leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotrofínas (GnRH o LHRH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico es: acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente es una fórmula de acetato de leuprorelina suministrada en un frasco-ampo1la que contiene microesferas liofilizadas estériles. Cuando se mezcla con el diluyente, se convierte en una suspensión que es administrada como unainyección intramuscular o subcutánea cada tres meses.

Ingredientes Activos/Inactivos

Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente contiene acetato de leuprorelina (22.5 mg), ácido poliláctico y manitol.

El solvente utilizado contiene carboximetilcelulosa sódica, manitol, polisorbato 80, agua purificada para inyectables.

El compuesto es fácilmente soluble en soluciones polares tales como agua y etanol anhidro y propilenglicol.  Es casi insoluble en cloroformo. El valor pH de una solución que contenga 100 mg de polvo seco de acetato de Leuprorelina en 1 mL de solución es aproximadamente cinco a siete.

INDICACIONES

Hombres

Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente está indicado en el tratamiento paliativo del cáncer  prostático  avanzado.

Se ofrece como tratamiento alternativo en cáncer prostático cuando la orquiectomía o la administración de estrógeno no son indicadas o aceptadas por el paciente.

En estudios clínicos, la eficacia y la seguridad del Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente son similares a las de la inyección subcutánea diaria original y la formulación de depósito mensual.

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

General

Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente debe ser administrado bajo supervisión médica.

Como con otras drogas administradas por inyección, los lugares de la inyección deberán variar periódicamente.

Aunque la potencia de la suspensión reconstituida ha mostrado ser estable durante 24 horas, puesto que el producto no contiene un preservante, la suspensión se desechará si no se usa en forma inmediata.

Guía de Administración

La dosis recomendada de Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente es de 22.5 mg, administrada como una inyección única subcutánea o intramuscular cada tres meses.

Debido a diferentes características de liberación, una dosis fraccionada de esta formulación de depósito de tres meses es no equivalente a la misma dosis de la formulación mensual y no debe ser administrada.

Preparación para la administración y Guías de Uso

Frasco-ampolla de Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente

Incorporado a una formulación de depósito, las microesferas deberán ser reconstituidas y administradas cada tres meses como una inyección subcutánea o intramuscular única de acuerdo con las siguientes instrucciones:

1. Utilizando una jeringa con una aguja calibre 22, extraer 1.5 mL del diluyente desde la ampolla e inyectarlo dentro del frasco-ampolla. (se proporciona diluyente extra, cualquier remanente debe ser descartado)
2. Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.
3. Extraer el contenido completo del frasco-ampolla dentro de la jeringa e inyectarlo al momento de la reconstitución. La suspensión se coloca muy rápidamente después de la reconstitución; por lo tanto, es preferible que la suspensión de depósito 3 meses de acetato de Leuprorelina se mezcle y utilice inmediatamente. Reagite la suspensión si ocurre precipitación.

Reconstituir las microesferas inmediatamente previo a la administración y administrar como una inyección única intramuscular o subcutánea una vez cada 3 meses.

CONTRAINDICACIONES

Todas las Poblaciones

Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de leuprorelina o nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual del Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Todas las Poblaciones

Durante la fase temprana de la terapia, las gonadotropinas y los esteroides sexuales se elevan sobre la línea basal debido al efecto natural estimulante de la droga. Por lo tanto, puede observarse un aumento de los síntomas y signos clínicos (ver FARMACOLOGÍA CLINICA).

Puede ocurrir empeoramiento de los signos y síntomas pre-existentes durante las primeras semanas de tratamiento. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales.

Densidad Mineral Osea

Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico en mujeres y en hombres con uso a largo plazo por cáncer de próstata. No existen datos in hombres en relación a la reversibilidad después de la suspensión del acetato de leuprorelina.

Convulsiones

Se han observado reportes post-marketing de convulsiones en pacientes en terapia con acetato de leuprorelina. Estos incluyeron pacientes en las poblaciones de mujeres y pediátricas, pacientes con una historia de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías o tumores del sistema nervioso central, y en pacientes con medicaciones concomitantes que se han asociado con convulsiones tales como bupropion y SSRIs. También se han reportado convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente.

Hombres

Cáncer de Próstata

Inicialmente, el acetato de leuprorelina, como otros agonistas LH-RH, causa aumento en los niveles séricos de testosterona a aproximadamente 50% sobre el nivel basal durante las primeras semanas de tratamiento. Ocasionalmente se puede desarrollar empeoramiento transitorio de los síntomas o la ocurrencia de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata durante las primeras semanas de acetato de leuprorelina para suspensión depot. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Como con otros agonistas LH-RH, se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, se puede considerar el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de Leuprorelina durante las dos primeras semanas para facilitar el retiro del tratamiento. Pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario se deben observar cuidadosamente durante las primeras semanas de la terapia.

Se han reportado hiperglicemia y un aumento del riesgo de desarrollar diabetes en hombres que reciben agonistas GnRH. La hiperglicemia puede representar el desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento del control glicémico en pacientes con diabetes. Se debe monitorear la glucosa en sangre y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c) periódicamente en pacientes que reciben agonistas GnRH, y manejar con las prácticas actuales para el tratamiento de la hiperglicemia o diabetes.

Se han reportado aumento del riesgo de desarrollar infarto al miocardio, muerte cardíaca súbita y accidente vascular encefálico en asociación con el uso de agonistas GnRH en hombres. El riesgo parece bajo basado en los odds ratios reportados, y se debe evaluar cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovascular cuando se determina un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes que reciben agonistas GnRH se deben monitorear por síntomas y signos sugerentes de desarrollo de enfermedad cardiovascular y ser manejados de acuerdo a la práctica clínica actual.

Efecto sobre el Intervalo QT/QTc

Prolongación de QT se ha observado durante la terapia de deprivación de andrógenos a largo plazo, Los médicos deben considerar si los beneficios de la terapia de deprivación de andrógenos sobrepasa los potenciales riesgos en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado, anormalidades en electrolitos o insuficiencia cardíaca congestiva y en pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos clase IA (ej. quinidina, procainamida) o Clase III (ej. amiodarona, sotalol).

Pruebas de Laboratorio

La respuesta al acetato de leuprorelina debe ser monitoreada a través de la medición de los niveles séricos de testosterona, al igual que el antígeno específico prostático. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo, hacia fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración fueron alcanzados dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS

Todas las Poblaciones

No se han llevado a cabo estudios con base farmacocinética de interacción medicamentosa con Acetato de Leuprorelina para Suspensión de Depósito. Sin embargo, debido a que el acetato de leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se ha observado en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está ligado en alrededor del 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se asocian comúnmente con las acciones farmacológicas del  acetato de leuprorelina en la esteroidogénesis:

Hombres:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): agudización del tumor de próstata, agravación del cáncer de próstata.

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: Pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, debilidad muscular.

Trastornos vasculares: vasodilatación, bochornos, hipotensión, hipotensión ortostática.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: piel seca, hiperhidrosis, rash, urticaria, crecimiento anormal del pelo, trastorno del  pelo, sudoración nocturna, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudoración fría, hirsutismo.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia, sensibilidad mamaria, disfunción eréctil, dolor testicular, agrandamiento de las mamas, dolor de mamas, dolor de próstata, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofia testicular.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: sequedad de las mucosas.

Investigaciones: aumento del PSA, densidad ósea disminuida.

Exposición amplia (6 a 12 meses): Diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del LDL, aumento de los triglicéridos, osteoporosis.

Clínica y Post-comercialización:

Las siguientes secciones presentan reacciones adversas observadas en estudios clínicos o experiencia post-comercialización. Ellas están organizadas por poblaciones de pacientes: Hombres.

Hombres:

Cáncer de Próstata

En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agrava, puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.)

La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas a droga (ADR) y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de cáncer de próstata y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

Como el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunas de estas reacciones adversas post-comercialización pueden no ser aplicables a cada paciente. Para una mayoría de estas reacciones adversas, una relación causa y efecto no se ha establecido.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas

con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

SOBREDOSIFICACIÓN

Todas las Formulaciones

No hay experiencia clínica sobre los efectos de una sobredosis aguda de acetato de Leuprorelina para suspensión de depósito. En estudios en animales, dosis de aproximadamente 133* veces la dosis recomendada en humanos dieron por resultados disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección.  En caso de sobredosis, los pacientes se deben monitorear cuidadosamente y su manejo debe ser sintomático y de soporte.

*NOTA: Como un enfoque conservador, el margen de seguridad se ha calculado basado en la cantidad total de leuprorelina acetato en la formulación de mayor dosis disponible y con el supuesto de que la droga se entregó en un solo día.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinamia

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El acetato de leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormono-dependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los varones y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los varones, la testosterona es reducida a los niveles de castración o prepuberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos son reducidos a los niveles post-menopáusicos. Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa a las dosis recomendadas.

Farmacocinética

El acetato de Leuprorelina no es activo cuando se administra en forma oral. La biodisponibilidad de este agente a continuación de la administración subcutánea es comparable con aquella después de administración intramuscular.

Absorción

Una concentración máxima promedio plasmática de leuprorelina de 48.9 ng/mL ml fue observada cuatro horas después de una inyección única de la formulación de tres meses del depósito de acetato de Leuprorelina Suspensión - 3 Meses. Entonces declinó a 0.67 ng/mL en 12 semanas. El acetato de Leuprorelina parece ser liberado a una velocidad constante después del inicio de los niveles de estado estacionario durante la tercera semana después de la administración, y luego, el nivel promedio declina gradualmente hasta cerca del límite más bajo de la detección alrededor de las 12 semanas. Niveles perceptibles de leuprorelina estaban presentes en todos los puntos de medición en todos los pacientes. La explosión inicial, seguido por una declinación a un nivel de estado estacionario, fue similar al patrón de liberación observado con la formulación mensual.

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Distribución

El volumen de distribución medio de leuprorelina en el estado estable luego de una administración  intravenosa por bolo a voluntarios masculinos sanos fue de 27 L. La unión in vitro a las proteínas de plasma humano fue de 43% a 49%.

Metabolismo

En voluntarios masculinos sanos, un bolo de 1 mg de acetato de leuprorelina administrado por vía intravenosa, revela que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Los estudios en animales han demostrado que la leuprorelina marcada con ¹⁴C se metaboliza en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden sufrir metabolismo adicional.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito principal (M-I), medidas en cinco pacientes de cáncer de próstata que recibieron acetato de leuprorelina en suspensión de depósito, alcanzaron una concentración máxima a las dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% de la concentración máxima de la droga madre. Una semana después de la administración, las concentraciones medias plasmáticas de M-I fueron aproximadamente un 20% de las concentraciones de leuprorelina promedio.

Excreción

Luego de la administración de Acetato de  Leuprorelina en  Suspensión de Depósito 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis como droga original y Metabolito M-I en la orina al cabo de 27 días.

Poblaciones Especiales

No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

La leuprorelina puede reducir la fertilidad en hombres y mujeres. La administración de acetato de leuprorelina a ratas machos y hembras en dosis de 0.024, 0.24 y 2.4 mg/kg mensualmente por 3 meses (tan bajo como 1/300* de la dosis mensualmente estimada en humanos) causó atrofia de los órganos reproductivos, y supresión de la función reproductiva.

*NOTA: el margen de seguridad se ha calculado basado en la liberación promedio diaria estimada de leuprorelina acetato desde la formulación depot tanto para humanos como para animales. Un margen de seguridad general se ha usado, que se espera represente todas las informaciones prescriptivas de las formulaciones adecuadamente.  

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

PRESENTACIÓN

Lupron Depot Polvo para Solución Inyectable de Depósito22.5 mg con solvente está disponible en un kit de administración de dosis única. Cada kit contiene un frasco-ampolla de microesferas liofilizadas estériles de acetato de leuprorelina incorporadas en un polímero biodegradable de ácido poliláctico. Cuando se mezcla con 1.5 mL del solvente que acompaña al Acetato de Leuprorelina Suspensión de Depósito 3-Meses, se administra como una sola inyección IM cada tres meses.

ALMACENAMIENTO

Almacenar a no más de 25°C. Proteger de la luz. No congelar.