Anuario Farmacológico

Nombre del Principio Activo

Acetato de Leuprorelina

DESCRIPCIÓN

El acetato de Leuprorelina es un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH o LHRH) que se encuentra en forma natural. El análogo posee mayor potencia que la hormona natural.

El nombre químico  es: acetato de 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-leucil-L-arginil-N-etil-L-prolinamida (sal).

El acetato de Leuprorelina para suspensión de depósito es una formulación de acetato de leuprorelina suministrada en un frasco-ampolla que contiene microesferas liofilizadas. Cuando es mezclada con el diluyente, se convierte en una suspensión que se administra como unainyección intramuscular o subcutánea cada tres meses.

Ingredientes Activos/Inactivos

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mg 3 meses:

El acetato de Leuprorelina para suspensión depot contiene acetato de Leuprorelina, ácido poliláctico y manitol.

Diluyente:

El diluyente utilizado para la reconstitución con el acetato de Leuprolida en polvo es una solución clara, incolora y ligeramente viscosa, compuesta de carboximetilcelulosa sódica, manitol, polisorbato 80, agua para inyectable c.s.p.

INDICACIONES

Hombres

Cáncer de Próstata

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mg se indica en el tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado.

Mujeres

Endometriosis

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mgse indica en el tratamiento de endometriosis por un período de seis meses. Puede ser utilizado como terapia única o como un adyuvante de la cirugía.

Fibromas  Uterinos

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mgse indica en el tratamiento de leiomioma uterino (fibromas uterinos) por un período de hasta seis meses. La terapia puede ser pre-operatoria previo a la miomectomía o histerectomía, o puede proporcionar alivio sintomático a la mujer peri-menopáusica que no desea cirugía.

  Cáncer de Mama

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mgse indica para el tratamiento del cáncer de mama en  mujeres pre y  peri-menopáusicas en quienes la terapia hormonal está especificada.

Niños

Pubertad Precoz

El Acetato de Leuprorelina se indica en el tratamiento de los niños con Pubertad Precoz Central (CPP).

DOSIFICACION Y ADMINISTRACION

General

Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mgse debe administrar bajo supervisión médica.

Después de la reconstitución, la suspensión se debe desechar si no se usa inmediatamente.

Preparación  para la Administración y Guías de Uso

Acetato de Leuprorelina frasco ampolla

El frasco ampolla de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mgse deben reconstituir y administrar cada tres meses como una inyección única subcutánea o intramuscular de acuerdo con las siguientes instrucciones:

1. Utilizando una jeringa con una aguja calibre 23G, extraer 1 o 1.5 mL del diluyente desde la ampolla e inyectarlo dentro del frasco-ampolla. (Se proporciona diluyente extra; cualquier remanente se debe eliminar).
2. Agitar bien para dispersar las partículas completamente para obtener una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.
3. Extraer el contenido completo del frasco-ampolla hacia la jeringa e inyectar al momento de la reconstitución.

No se debe usar ningún otro líquido para la reconstitución de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mg.

Acetato de Leuprorelina jeringa de cámara doble prellenada

1. Para preparar la inyección, atornille el émbolo blanco en el tapón del extremo hasta que el tapón comience a dar vuelta.
2. Sostenga la jeringa en forma VERTICAL. Inyecte el diluyente EMPUJANDO LENTAMENTE (6 a 8 segundos) el émbolo hasta el primer tapón, está en la línea azul en el centro del barril.
3. Mantenga la jeringa en forma VERTICAL. Mezcle suavemente las microesferas (partículas) para formar una suspensión uniforme. La suspensión aparecerá lechosa.
4. Sostenga la jeringa en forma VERTICAL. Con la mano opuesta de un tirón a la tapa de la aguja hacia arriba sin torcer.
5. Mantenga la jeringa en forma VERTICAL. Avance el émbolo para sacar el aire de la jeringa.
6. Inyecte todo el contenido de la jeringa vía intramuscular o subcutánea en el momento de la reconstitución. La suspensión se administra muy rápidamente después de la reconstitución; por lo tanto, el acetato de leuprorelina se debe mezclar y utilizar inmediatamente.

NOTA: La sangre aspirada debe ser visible apenas por debajo de la conexión luer lock, si es que un vaso sanguíneo es puncionado accidentalmente. Si se presenta, la sangre puede ser vista a través de la porción transparente de la aguja.

Inyección Intramuscular o Subcutánea

Acetato de Leuprorelina para Suspensión Depot 11.25 mg 3-meses

Pubertad Precoz Central (CPP)

La dosis de Acetato de Leuprorelina para Suspensión depot se debe individualizar para cada niño. La dosis se basa en una relación mg/kg de droga y peso corporal. Los niños menores requieren dosis mayores en una relación mg/kg. Se administra como una inyección una vez cada tres meses para 11.25 mg,

Pautas de Administración

Dosis Inicial

Pueden existir diferentes regímenes de dosificación para CPP, pero la dosificación debe comenzar con la dosis más baja posible. La dosis de inicio recomendada de Acetato de Leuprorelina para suspensión depot es 0.3 mg/kg por cuatro semanas (mínimo 7.5 mg), administrado intramuscular o subcutáneamente.

La dosis de inicio se dictará por el peso del niño como se indica en la siguiente tabla:

Nota: Cuando se requieren dos inyecciones para alcanzar la dosis total deseada, ellas se deben administrar al mismo tiempo.

Dosis de Mantención

La primera dosis encontrada que produzca una adecuada supresión hormonal probablemente se puede mantener por la duración de la terapía en la mayoría de los niños. Sin embargo, existen datos insuficientes para guíar la dosis de ajuste en los pacientes que se mueven a las categorías de mayor peso después de iniciar la terapia en edades muy jóvenes y con dosis bajas. Se recomienda que la supresión hormonal adecuada se verifique en tales pacientes cuyos pesos se han aumentado significativamente mientras están en terapia.

Si no se alcanza adecuada supresión hormonal y clínica, la dosis se debe aumentar a 11.25 o 15 mg en la próxima inyección mensual, hasta que se alcance una supresión adecuada. Una dosis efectiva se considerará la dosis de mantención.

Acetato de Leuprorelina para Suspensión Depot 11.25 mg 3-meses

Cáncer de Próstata, Endometriosis, Fibromas Uterinos, Cáncer de Mama

Reconstituir las microesferas inmediatamente previo a la administración y administrar como una inyección única intramuscular o subcutánea una vez cada 3 meses.

CONTRAINDICACIONES

Todas las Poblaciones

El Acetato de Leuprorelina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al acetato de Leuprorelina, nonapéptidos similares, ó a cualquiera de los excipientes.

Se han informado casos aislados de anafilaxis con la formulación mensual de Acetato de Leuprorelina.

El Acetato de Leuprorelina está contraindicado en mujeres que están o puedan llegar a estar embarazadas mientras reciben el medicamento. La formulación una vez al mes de Acetato de Leuprorelina (Formulación Depot) cuando se administró una vez, a conejas en el día seis de embarazo en dosis de prueba de 0.00024, 0.0024 y 0.024 mg/kg (1/300 a 1/3* de la dosis humana más alta), se produjo un aumento de anormalidades fetales mayores relacionado con la dosis.

Estudios similares en ratas no pudieron demostrar un aumento en las malformaciones fetales. Hubo un aumento en la mortalidad fetal y una disminución en los pesos fetales con las dos dosis más altas de la formulación mensual de acetato de Leuprorelina en conejos y con la dosis más alta en ratas. Los efectos sobre la mortalidad fetal son consecuencias lógicas de las alteraciones en los niveles hormonales causados por esta droga. Por lo tanto, existe la posibilidad que pueda ocurrir aborto espontáneo si la droga se administra durante el embarazo.

*NOTA: el margen de seguridad se ha calculado basado en la liberación promedio diaria estimada de leuprorelina acetato desde la formulación depot tanto para humanos como para animales. Un margen de seguridad general se ha usado, que se espera represente todas las informaciones prescriptivas de las formulaciones adecuadamente.  

El Acetato de Leuprorelina no debe ser administrado a pacientes con sangramiento vaginal no diagnosticado.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Todas las Poblaciones

Durante la fase temprana de la terapia, las gonadotropinas y los esteroides sexuales se elevan sobre la línea basal debido al efecto natural estimulante de la droga. Por lo tanto, puede observarse un aumento de los síntomas y signos clínicos (ver FARMACOLOGÍA CLINICA).

Puede ocurrir empeoramiento de los signos y síntomas pre-existentes durante las primeras semanas de tratamiento. El empeoramiento de los síntomas puede contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales.

El uso seguro del acetato de Leuprorelina en embarazo no se ha establecido clínicamente. Antes de empezar tratamiento con acetato de Leuprorelina, se aconseja establecer si la paciente está embarazada. El acetato de Leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción, se debe utilizar un método de contracepción no hormonal.

Densidad Mineral Osea

Pueden ocurrir cambios en la densidad mineral ósea durante cualquier estado hipoestrogénico en mujeres y en hombres con uso a largo plazo por cáncer de próstata. No existen datos in hombres en relación a la reversibilidad después de la suspensión del acetato de leuprorelina. En mujeres, la pérdida de la densidad mineral ósea puede ser reversible después del retiro del acetato de Leuprorelina (ver REACCIONES ADVERSAS, Mujeres).

Convulsiones

Se han observado reportes post-marketing de convulsiones en pacientes en terapia con acetato de leuprorelina. Estos incluyeron pacientes en las poblaciones de mujeres y pediátricas, pacientes con una historia de convulsiones, epilepsia, trastornos cerebrovasculares, anomalías o tumores del sistema nervioso central, y en pacientes con medicaciones concomitantes que se han asociado con convulsiones tales como bupropion y SSRIs. También se han reportado convulsiones en pacientes en ausencia de cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente.

Hombres

Cáncer de Próstata

Inicialmente, el acetato de leuprorelina, como otros agonistas LH-RH, causa aumento en los niveles séricos de testosterona a aproximadamente 50% sobre el nivel basal durante las primeras semanas de tratamiento. Ocasionalmente se puede desarrollar empeoramiento transitorio de los síntomas o la ocurrencia de signos y síntomas adicionales de cáncer de próstata durante las primeras semanas de acetato de leuprorelina para suspensión depot. Un pequeño número de pacientes puede experimentar un aumento temporal del dolor óseo, el que puede ser manejado sintomáticamente. Como con otros agonistas LH-RH, se han observado casos aislados de obstrucción ureteral y compresión de la médula espinal, que pueden contribuir a parálisis con o sin complicaciones fatales. Para pacientes en riesgo, se puede considerar el inicio de la terapia con inyecciones diarias de acetato de Leuprorelina durante las dos primeras semanas para facilitar el retiro del tratamiento. Pacientes con lesiones vertebrales metastásicas y/o con obstrucción del tracto urinario se deben observar cuidadosamente durante las primeras semanas de la terapia.

Se han reportado hiperglicemia y un aumento del riesgo de desarrollar diabetes en hombres que reciben agonistas GnRH. La hiperglicemia puede representar el desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento del control glicémico en pacientes con diabetes. Se debe monitorear la glucosa en sangre y/o hemoglobina glicosilada (HbA1c) periódicamente en pacientes que reciben agonistas GnRH, y manejar con las prácticas actuales para el tratamiento de la hiperglicemia o diabetes.

Se han reportado aumento del riesgo de desarrollar infarto al miocardio, muerte cardíaca súbita y accidente vascular encefálico en asociación con el uso de agonistas GnRH en hombres. El riesgo parece bajo basado en los odds ratios reportados, y se debe evaluar cuidadosamente junto con los factores de riesgo cardiovascular cuando se determina un tratamiento para pacientes con cáncer de próstata. Los pacientes que reciben agonistas GnRH se deben monitorear por síntomas y signos sugerentes de desarrollo de enfermedad cardiovascular y ser manejados de acuerdo a la práctica clínica actual.

Efecto sobre el Intervalo QT/QTc

Prolongación de QT se ha observado durante la terapia de deprivación de andrógenos a largo plazo, Los médicos deben considerar si los beneficios de la terapia de deprivación de andrógenos sobrepasa los potenciales riesgos en pacientes con síndrome congénito de QT prolongado, anormalidades en electrolitos o insuficiencia cardíaca congestiva y en pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos clase IA (ej. quinidina, procainamida) o Clase III (ej. amiodarona, sotalol).

Pruebas de Laboratorio

La respuesta al acetato de Leuprorelina se debe monitorear midiendo niveles séricos de testosterona, así como el antígeno prostático específico. En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, descendiendo de allí en adelante a los niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento. Los niveles de castración se alcanzaron dentro de las dos a cuatro semanas y una vez logrados se mantuvieron mientras los pacientes recibieron sus inyecciones a tiempo.

Mujeres

Endometriosis/Fibromas uterinos

Durante la fase temprana de la terapia, los esteroides sexuales aumentan temporalmente sobre el valor basal debido al efecto fisiológico de la droga. Por lo tanto, se puede observar un aumento en los signos y síntomas clínicos durante los días iniciales de terapia, pero estos se disiparán con la continuación de la terapia en dosis adecuadas. Sin embargo, en el tratamiento de leiomioma uterino submucoso se han informado casos de sangrado vaginal abundante que requirieron intervención médica o quirúrgica con terapia continua.

El uso seguro del acetato de Leuprorelina en embarazo no se ha establecido clínicamente. Antes de empezar tratamiento con acetato de Leuprorelina, se aconseja establecer si la paciente está embarazada. El acetato de Leuprorelina no es un anticonceptivo. Si se requiere anticoncepción, se debe utilizar un método de contracepción no hormonal.

Niños

La no adherencia con el régimen de la droga o una dosis inadecuada pueden producir un control inadecuado del proceso puberal. Las consecuencias de un pobre control incluyen el retorno de los signos puberales tales como menstruaciones, desarrollo de las mamas, y crecimiento testicular. Las consecuencias a largo plazo del control inadecuado de la secreción de esteroides gonadales se desconocen, pero pueden incluir un mayor compromiso de la estatura de adulto.

Pruebas de Laboratorio

La respuesta al acetato de leuprorelina se debe monitorear uno o dos meses después del inicio de la terapia con un test de estimulación de GnRH y niveles de esteroides sexuales. Mediciones de edad ósea para el avance se deben realizar cada 6 a 12 meses.

Los esteroides sexuales pueden aumentar o alcanzar niveles sobre los pre-puberales si la dosis es inadecuada. Una vez que se ha establecido la dosis terapéutica, los niveles de gonadotropina y esteroides sexuales declinarán a niveles pre-puberales.

INTERACCIONES DE MEDICAMENTOS

Todas las Poblaciones

No se han realizado estudios con base farmacocinética de interacción medicamento-medicamento con Acetato de Leuprorelina. Sin embargo, debido a que el acetato de Leuprorelina es un péptido que se degrada primariamente por la peptidasa y no por las enzimas del citocromo P-450, como se observó en estudios específicos, y a que el medicamento sólo está unido en alrededor de 46% a las proteínas plasmáticas, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas.

Interacciones de Drogas/Pruebas de Laboratorio

La administración de Acetato de Leuprorelina de depósito en mujeres da como resultado supresión del sistema pituitario-gonadal. La función normal generalmente se restituye durante los tres meses posteriores a la discontinuación del tratamiento con acetato de Leuprorelina. Por lo tanto, las pruebas diagnóstico de funciones gonadotrópicas de la pituitaria y gonadales realizadas durante el tratamiento y por hasta tres meses después de la discontinuación de acetato de Leuprorelina de depósito pueden ser erróneas.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo

Ver CONTRAINDICACIONES y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, Mujeres.

Lactancia

Se desconoce si el acetato de Leuprorelina es excretado en la leche materna. Por consiguiente, no se debe administrar a las mujeres en período de lactancia.

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas se asocian comúnmente con las acciones farmacológicas del  acetato de leuprorelina en la esteroidogénesis:

Hombres:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): agudización del tumor de próstata, agravación del cáncer de próstata.

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: Pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, debilidad muscular.

Trastornos vasculares: vasodilatación, bochornos, hipotensión, hipotensión ortostática.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: piel seca, hiperhidrosis, rash, urticaria, crecimiento anormal del pelo, trastorno del  pelo, sudoración nocturna, hipotricosis, trastorno de la pigmentación, sudoración fría, hirsutismo.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: ginecomastia, sensibilidad mamaria, disfunción eréctil, dolor testicular, agrandamiento de las mamas, dolor de mamas, dolor de próstata, inflamación del pene, trastorno del pene, atrofia testicular.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: sequedad de las mucosas.

Investigaciones: aumento del PSA, densidad ósea disminuida.

Exposición amplia (6 a 12 meses): Diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del LDL, aumento de los triglicéridos, osteoporosis.

Mujeres:

Trastornos del metabolismo y nutrición: aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos psiquiátricos: Pérdida o disminución de la libido, aumento de la libido, labilidad del afecto.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea.

Trastornos vasculares: bochornos, vasodilatación, hipotensión.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: acné, seborrea, piel seca, urticaria, piel con olor anormal, hiperhidrosis, crecimiento anormal del pelo, hirsutismo, trastorno del  pelo, eczema, trastorno ungueal, sudoración nocturna.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: hemorragia vaginal, dismenorrea, trastorno menstrual, agrandamiento de las mamas, congestión mamaria, atrofia mamaria, descarga genital, descarga vaginal, galactorrea, dolor de mamas, metrorragia, síntomas menopáusicos, dispareunia, trastorno uterino, vaginitis, menorragia.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: sensación  caliente, irritabilidad.

Investigaciones: densidad ósea disminuida.

Exposición amplia (6 a 12 meses): Diabetes mellitus, alteración de la tolerancia a la glucosa, aumento del colesterol total, aumento del LDL, aumento de los triglicéridos, osteoporosis.

Niños:

Trastornos psiquiátricos: labilidad de los afectos.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea.

Trastornos vasculares: vasodilatación.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: acné/seborrea, rash incluyendo eritema multiforme.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: hemorragia vaginal, descarga vaginal, vaginitis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor, reacciones en el sitio de inyección incluyendo abscesos.

Clínica y Post-comercialización:

Las siguientes secciones presentan reacciones adversas observadas en estudios clínicos o experiencia post-comercialización. Ellas están organizadas por poblaciones de pacientes: Hombres, Mujeres, Niños.

Hombres:

Cáncer de Próstata

En la mayoría de los pacientes, los niveles de testosterona aumentaron sobre los valores basales durante la primera semana, declinando de allí en adelante a niveles basales o por debajo a fines de la segunda semana de tratamiento.

Las exacerbaciones potenciales de signos y síntomas durante las primeras semanas de tratamiento son una preocupación en pacientes con metástasis vertebral y/o obstrucción urinaria o hematuria que, si se agrava, puede conducir a problemas neurológicos tales como debilidad temporal y/o parestesia de los miembros inferiores o empeoramiento de los síntomas urinarios (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.)

La Tabla 1 presenta todas las reacciones adversas a droga (ADR) y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de cáncer de próstata y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

Como el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunas de estas reacciones adversas post-comercialización pueden no ser aplicables a cada paciente. Para una mayoría de estas reacciones adversas, una relación causa y efecto no se ha establecido.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

Mujeres:

La Tabla 2 presenta las ADRs y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de endometriosis, mioma uterino y cáncer de mama y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

Como el acetato de leuprorelina tiene múltiples indicaciones, y por lo tanto poblaciones de pacientes, algunas de estas reacciones adversas post-comercialización pueden no ser aplicables a cada paciente. Para una mayoría de estas reacciones adversas, una relación causa y efecto no se ha establecido.

Se han reportado casos de tromboembolismo arterial y venoso serios, incluyendo trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, infarto al miocardio, accidente vascular encefálico y ataque isquémico transitorio. Aunque se reportó una relación temporal en algunos casos, la mayoría de los casos se confundieron por los factores de riesgo o uso de medicación concomitante. Se desconoce si existe una asociación causal entre el uso de agonistas GnRH y estos eventos.

Cambios en la Densidad Osea

En estudios clínicos controlados, pacientes con endometriosis (seis meses de terapia) o mioma uterino (tres meses de terapia) se trataron con leuprorelina depot 3.75 mg. En pacientes con endometriosis, la densidad ósea vertebral medida por absorciometría de rayos-x de energía dual (DEXA) disminuyó en un promedio de 3.9% a los seis meses comparado con el valor pre-tratamiento. Para aquellos pacientes que se testearon a los seis o doce meses después de la discontinuación de la terapia, la media de densidad ósea volvió dentro del 2% pre-tratamiento. Cuando se administrón Leuprorelina Depot 3.75 mg por tres meses en pacientes con mioma uterino, la densidad mineral ósea vertebral trabecular evaluada por radiografía cuantitativa digital (QDR) reveló una disminución media de 2.7% comparado con el estado basal. Seis meses después de la discontinuación de la terapia, se observó una tendencia hacia la recuperación.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

Niños:

La Tabla 3 presenta las ADRs y frecuencias (muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); no común  (≥1/1.000 a <1/100); no conocida (no es posible estimar la frecuencia basado en los datos disponibles) de los estudios clínicos de CPP y experiencia post-marketing. Un espacio en blanco indica que el ADR no se observó en esa fuente en particular.

^aLa depresión y el cambio de ánimo son reacciones adversas comúnmente observadas con el uso a largo plazo de agonistas GnRH.

^bReacciones adversas tratamiento-emergentes relacionadas con la droga con un corte mayor o igual (≥) 2 sujetos.

SOBREDOSIFICACION

Todas las Formulaciones

No hay experiencia clínica sobre los efectos de una sobredosis aguda de acetato de Leuprorelina para suspensión de depósito. En estudios en animales, dosis de aproximadamente 133* veces la dosis recomendada en humanos dieron por resultados disnea, disminución de la actividad e irritación local en el sitio de inyección.  En caso de sobredosis, los pacientes se deben monitorear cuidadosamente y su manejo debe ser sintomático y de soporte.

*NOTA: Como un enfoque conservador, el margen de seguridad se ha calculado basado en la cantidad total de leuprorelina acetato en la formulación de mayor dosis disponible y con el supuesto de que la droga se entregó en un solo día.

FARMACOLOGIA CLINICA

Farmacodinámica

Todas las Formulaciones

El Acetato de Leuprorelina, un agonista GnRH, actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas cuando es dado sobre una base continua y en dosis terapéuticas. Estudios en animales y en seres humanos indican que después de una estimulación inicial, la administración crónica de acetato de Leuprorelina da por resultado la supresión de la esteroidogénesis ovárica y testicular. Este efecto es reversible con la discontinuación de la terapia.

La administración de acetato de Leuprorelina ha resultado en la inhibición del crecimiento de ciertos tumores hormonodependientes (tumores prostáticos en ratas macho Nobel y Dunning y tumores mamarios DMBA-inducidos en ratas hembras), así como en la atrofia de los órganos reproductores.

En los seres humanos, la administración de acetato de Leuprorelina da por resultado un aumento inicial de los niveles circulantes de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), conduciendo a un aumento transitorio en los niveles de los esteroides gonadales (testosterona y dihidrotestosterona en los hombres, y estrona y estradiol en las mujeres pre-menopáusicas).

Sin embargo, la administración continua de acetato de Leuprorelina da por resultado niveles disminuidos de LH y FSH y esteroides sexuales. En los hombres, la testosterona se reduce a niveles de castración o pre-puberales. En las mujeres pre-menopáusicas, los estrógenos se reducen a niveles post-menopáusicos.  Estos cambios hormonales ocurren dentro de un mes del inicio de la terapia medicamentosa en las dosis recomendadas.

Farmacocinética

El acetato de Leuprorelina no es activo cuando se administra en forma oral. La biodisponibilidad de este agente a continuación de la administración subcutánea es comparable con aquella después de administración intramuscular.

Absorción

Acetato de Leuprorelina Suspensión Depot 11.25 mg – 3 meses

A continuación de la administración única de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mg, en hombres con cáncer de próstata avanzado se observó un rápido aumento de la concentración de acetato de Leuprorelina.  Se observó una concentración plasmática media peak de Leuprorelina de 21.82 (+11.24) ng/mL tres horas después de la inyección. Los niveles plateau de acetato de Leuprorelina se alcanzaron dentro de los 7 a 14 días después de la inyección. En la semana 4, se encontró una concentración plasmática media de Leuprorelina de 0.26 (± .10) ng/mL. Luego declinó a una concentración plasmática media de Leuprorelina de 0.17 (+.08) ng/mL a las 12 semanas.

Luego de una inyección única de la formulación de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mg – 3 meses en mujeres sanas, se observó una concentración plasmática media de Leuprorelina de 36.3 ng/mL a las  4 horas. Leuprorelina pareció ser liberado en una tasa constante después del inicio de niveles estado estable durante la tercera semana post administración, y luego el nivel medio declinó gradualmente hasta cerca del límite más bajo de detección alrededor de las 12 semanas. La concentración media (± desviación estándar) de Leuprorelina desde las 3 a las 12 semanas fue de 0.23 ± 0.09 ng/mL. Sin embargo, Leuprorelina intacta y un importante metabolito inactivo no pudieron ser distinguidos por el método de análisis que se empleó en el estudio. El peak inicial, seguido por la rápida declinación a un nivel de estado estable, fue similar al patrón de liberación observado con la formulación mensual.

Luego de una inyección única de la formulación de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 11.25 mg – 3 meses a niños con CPP, la concentración plasmática media peak de Leuprorelina fue de 19.1 ng/mL. Las concentraciones luego declinaron a 0.08 ng/mL 2 semanas después de la dosificación. La concentración plasmática media de Leuprorelina permaneció constante desde el mes 1 al mes 3. Las concentraciones medias de Leuprorelina 3 meses después de la primera y segunda inyecciones fueron similares, indicando que no existe acumulación de leuprorelina por las administraciones repetidas.

Todas las Formulaciones

Distribución

El volumen de distribución de estado estable medio de Leuprorelina después de la administración  de un bolo intravenoso a voluntarios masculinos sanos fue de 27 L. La unión in vitro a proteínas plasmáticas humanas varió desde 43% a 49%.

Metabolismo

En voluntarios masculinos sanos, un bolo de 1 mg de acetato de Leuprorelina administrado por vía intravenosa, reveló que el clearance sistémico medio fue de 7.6 L/h, con una vida media de eliminación terminal de aproximadamente tres horas basado en un modelo de dos compartimentos.

Estudios en animales han mostrado que la Leuprorelina marcada con C¹⁴ se metaboliza en péptidos inactivos más pequeños, un pentapéptido (Metabolito I), tripéptidos (Metabolitos II y III) y un dipéptido (Metabolito IV). Estos fragmentos pueden ser metabolizados nuevamente.

Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito (M-I) medidas en cinco pacientes con cáncer de próstata que recibieron acetato de Leuprorelina en suspensión de depósito alcanzaron una concentración máxima de dos a seis horas después de la administración y fueron aproximadamente 6% de la concentración máxima de la droga original. Una semana después de la administración, las concentraciones plasmáticas medias de M-I fueron aproximadamente un 20% de las concentraciones medias de Leuprorelina.

Excreción

Luego de la administración de Lupron Depot Polvo para Suspensión Inyectable 3.75 mg a tres pacientes, se recuperó menos de un 5% de la dosis como droga original y metabolito M-I en la orina a los 27 días.

Poblaciones Especiales

No se ha determinado la farmacocinética de la droga en pacientes con insuficiencia renal y hepática.

DATOS DE SEGURIDAD PRE-CLINICA

Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad

Se realizó un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratas y ratones. En ratas, un aumento relacionado con la dosis de hiperplasia pituitaria benigna y adenomas pituitarios benignos se observó en 24 meses cuando la droga se administró subcutáneamente en dosis diarias altas (0.6 a 4 mg/kg). Existió un aumento significativo pero no relacionado con la dosis de adenomas de células de los islotes pancreáticos en hembras y de adenomas de células intersticiales testiculares en machos (la incidencia más alta en el grupo de baja dosis). En ratones, no se observaron tumores o anormalidades pituitarias inducidas por acetato de Leuprorelina en una dosis tan alta como 60 mg/kg por dos años. Los pacientes se han tratado con acetato de Leuprorelina por hasta tres años con dosis tan altas como 10 mg/día y por dos años con dosis tan altas como 20 mg/día sin anormalidades pituitarias demostrables.

Se han realizado estudios de mutagenicidad con acetato de Leuprorelina usando sistemas bacterianos y mamíferos. Estos estudios no proporcionaron evidencia de un potencial mutagénico.

La leuprorelina puede reducir la fertilidad en hombres y mujeres. La administración de acetato de leuprorelina a ratas machos y hembras en dosis de 0.024, 0.24 y 2.4 mg/kg mensualmente por 3 meses (tan bajo como 1/300* de la dosis mensualmente estimada en humanos) causó atrofia de los órganos reproductivos, y supresión de la función reproductiva.

*NOTA: el margen de seguridad se ha calculado basado en la liberación promedio diaria estimada de leuprorelina acetato desde la formulación depot tanto para humanos como para animales. Un margen de seguridad general se ha usado, que se espera represente todas las informaciones prescriptivas de las formulaciones adecuadamente.  

Estudios clínicos y farmacológicos en adultos con acetato de Leuprorelina y análogos similares han mostrado total reversibilidad de la supresión de fertilidad cuando la droga se discontinúa después de la administración continua por hasta 24 semanas.

PRESENTACIÓN

Acetato de Leuprorelina está disponible como a continuación:

• Lupron Depot

                      Polvo para Suspensión Inyectable de Depósito 11.25 mg con solvente.

                      Contiene jeringa prellenada de doble cámara

ALMACENAMIENTO

Almacenar a no más de 25° C. Proteger de la luz. No congelar.