DEPAKENE Cápsulas-ABBOTT
Descripción: El ácido valproico es un ácido carboxílico. Otros nombres químicos para este compuesto son 2- ácido propilpentanoico 2- ácido propilvalérico y ácido n-dipropilacético. El ácido valproico (pKa 4,8) es un líquido incoloro con un olor característico. Es levemente soluble en el agua (1,3 mg/mL) y muy soluble en solventes orgánicos. Su fórmula empírica es C8H1602 y tiene un peso molecular de 144. Las cápsulas y el jarabe de ácido valproico son medicamentos antiepilépticos de administración oral. Cada cápsula blanda elástica contiene 250 mg de ácido valproico. El jarabe contiene el equivalente de 250 mg de ácido valproico por 5 mL como sal sódica. Ingredientes Inactivos Las formulaciones contienen varios ingredientes inactivos. Consulte por favor su fórmula internacional de fabricación aprobada para los ingredientes específicos
Indicaciones: El Acido Valproico está indicado como terapia única y adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simples y complejos, y como terapia adyuvante en pacientes con tipos de trastornos convulsivos múltiples que incluyen ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación sensorial o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. La ausencia compleja es el término utilizado cuando también están presentes otros signos. Ver ADVERTENCIAS para las consideraciones relacionadas con disfunción hepática fatal.
Contraindicaciones: El Acido Valproico no deberá ser administrado a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El Acido Valproico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga. El Acido Valproico está contraindicado en pacientes con conocidos desórdenes del ciclo de la urea (ver ADVERTENCIAS ADVERTENCIAS Hepato toxicidad Se ha presentado insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que han recibido ácido valproico. Estos incidentes generalmente se presentaron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad seria o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos tales como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia, también se puede presentar una pérdida del control sobre las crisis. Los pacientes deberán ser cercanamente monitoreados por la aparición de estos síntomas. Las pruebas de función hepática deberán ser realizados antes de la terapia y durante intervalos frecuentes a continuación, especialmente durante los primeros seis meses. Los médicos, sin embargo, no deberán descansar únicamente en la bioquímica plasmática dado que estas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, sino que también deberán considerar los resultados de una cuidadosa historia de medicina interna y el examen físico. Se deberá tener
cautela al administrar ácido Valproico a pacientes con una historia de enfermedad hepática previa. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, aquellos con trastornos metabólicos congénitos, con trastornos convulsivos severos acompañados por retardo mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica puede estar en un riesgo especial. La experiencia ha demostrado que los niños menores de dos años están en un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepato toxicidad fatal, especialmente aquellos con las condiciones antes mencionadas. Cuando se usa ácido Valproico en este grupo de pacientes, esto deberá hacerse con extrema cautela y como agente único. Se deberán sopesar los beneficios de la terapia contra los posibles riesgos. Más allá de este grupo etario, la experiencia en epilepsia ha mostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal se reduce considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores. La droga deberá discontinuarse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de la discontinuación de la droga. Pancreatitis Se han reportado casos de pancreatitis con riesgo vital tanto en niños como en adultos que recibieron valproato. Algunos de los casos se han descrito como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado poco después del uso inicial, mientras que otros después de muchos años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede lo esperado para la población general y han existido casos en los cuales la pancreatitis recurrió después de un nuevo tratamiento con valproato. En trabajos clínicos, se han descrito dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2416 pacientes, representando 1044 pacientes-años de experiencia. Se deberá alertar a los pacientes y sus apoderados que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren de rápida evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, normalmente se deberá discontinuar el valproato. El tratamiento alternativo para la condición médica subyacente deberá ser iniciado según indicación clínica (ver ADVERTENCIAS).
Trastornos del Ciclo de la Urea (TCU) El ácido Valproico está contraindicado en pacientes con conocidos desórdenes del ciclo de la urea. La encefalopatía hiperamonémica, algunas veces fatal, se ha reportado siguiendo al inicio de la terapia con valproato en pacientes con desórdenes del ciclo de la urea, un grupo de anormalidades genéticas poco comunes, particularmente deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Previo al inicio de la terapia con valproato, se debiera considerar una evaluación de TCU en los siguientes pacientes; 1) aquellos con un historial de coma o encefalopatía inexplicable, encefa lopatía asociada con carga proteica, encefa lopatía relacionada con el embarazo y post parto, retraso mental inexplicable o historial de glutamina o amonio plasmático elevado; 2) aquellos con letargo y vómitos cíclicos, episodios de irritabilidad extrema, ataxia, BUN bajo, cuando se evitan las proteínas de la dieta; 3) aquellos con un historial familiar de TCU o un historial familiar de muertes de niños inexplicables (particularmente hombres); 4) aquellos con otros signos o síntomas de TCU. Pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicable mientras reciben terapia con valproato deben recibir tratamiento rápido (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados por desórdenes del ciclo de la urea implícitos. (ver CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES). Somnolencia en Ancianos En un trabajo clínico multicéntrico, doble ciego de valproato en pacientes ancianos con demencia (edad promedio = 83 años), las dosis se incrementaron en 125 mg/día a una dosis blanco de 20 mg/kg/día. Una proporción más alta de pacientes con valproato presentó somnolencia en comparación con placebo, y aunque no fue estadísticamente significativo, se observó una mayor proporción de pacientes con deshidratación. Las discontinuaciones por somnolencia también fueron significativamente superiores a las observadas con placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), se observó una menor ingesta alimenticia y pérdida de peso. Existió una tendencia para los pacientes que experimentaron estos eventos a presentar una menor concentración basal de albúmina, menor clearance de valproato y un más alto BUN. En los pacientes añosos, la dosificación deberá ser incrementada más lentamente y con monitoreo regular de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Se deberá considerar la reducción de la dosis o la discontinuación de valproato en pacientes con una menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con excesiva somnolencia (ver DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN).
Trombocitopenia La frecuencia de efectos adverso (especialmente niveles elevados de enzimas hepáticas y trombocitopenia (ver PRECAUCIONES), puede ser dosis-relacionados. En un trabajo clínico de Divalproato de Sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, presentaron al menos una cifra de plaquetas d» 75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de estos pacientes discontinuaron el tratamiento, retornando el recuento de plaquetas a niveles normales. En los pacientes restantes, el recuento de plaquetas se normalizó mientras se continuaba el tratamiento. En este trabajo clínico, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significa tivamente a concentraciones de valproato de e»110 mcg/mL (mujeres) o e»135 mcg/ mL (hombres). El beneficio terapéutico que puede acompañar las dosis más altas debería por tanto ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de efectos adversos.
Posología: Las cápsulas deberán tragarse sin masticarlas para evitar irritación local de la boca y garganta. El Acido Valproico está indicado como monoterapia y terapia adyuvante en crisis parciales complejas en pacientes adultos y pediátricos con una edad límite inferior de
10 años, y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. Puesto que la dosificación de Acido Valproico se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina, y/o fenitoína (ver PRECAUCIONES - Interacciones de Drogas). Crisis Parciales Complejas (CPC) Para adultos y niños de 10 años de edad o mayores. Monoterapia (Terapia inicial) El Acido Valproico no se ha estudiado en forma sistemática como terapia inicial. Los pacientes deberán iniciar la terapia en un rango de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación deberá incrementarse en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si se encuentran o no dentro del rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato al utilizarse a dosis superiores a 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta en forma significativa a concentraciones plasmáticas de valproato total superiores a 110 mcg/ mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con las dosis más altas deberá ser sopesado contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Conversión a Monoterapia Los pacientes deberán iniciar la terapia con 10 a 15 mg/kg/día. Posteriormente la dosificación podrá ser incrementada en 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones relacionadas con la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Normalmente se puede reducir la dosificación de la droga antiepiléptica (AED) concomitante en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede comenzar al inicio de la terapia con Acido Valproico, o demorada en una a dos semanas si existe una preocupación sobre el riesgo que se presenten crisis con una menor dosificación. La velocidad y duración de la discontinuación de la droga antiepiléptica concomitante puede presentar una amplia variación, y los pacientes deberán ser cercanamente monitoreados durante este período por una mayor frecuencia de las crisis. Terapia Adyuvante El Acido Valproico puede ser agregado al régimen del paciente a una dosificación de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede incrementarse en 5 a 10 mg/kg/semana hasta lograr una óptima respuesta clínica. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado la respuesta clínica óptima, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No se pueden efectuar recomendaciones en relación a la seguridad de valproato para su uso a dosis superiores a 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. En un estudio de terapia conjunta para crisis parciales complejas en el cual los pacientes estaban recibiendo ya sea carbamazepina o fenitoína en adición a Divalproato de Sodio, no se requirieron ajustes de la dosificación de carbamazepina o fenitoína (ver TRABAJOS CLÍNICOS). Sin embargo, puesto que valproato puede interactuar con estos o con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente así como con otras drogas (ver Interacciones de Drogas), se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante el curso precoz de la terapia (ver PRECAUCIONES - Interacciones de drogas). Crisis de ausencia simple y compleja La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/ día, aumentando a intervalos de una semana en 5 a 10 mg/kg/día hasta que se controlen las crisis o los efectos adversos impidan los futuros incrementos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede de 250 mg, deberá ser administrada en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia variarán desde 50 a 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas. Dado que la dosificación de Acido Valproico se titula en forma ascendente, se pueden ver afectadas las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína. Las drogas antiepilépticas no deberán ser discontinuadas en forma abrupta en pacientes en los cuales la droga se administra para evitar crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar status epilépticos con hipoxia concurrente y riesgo a la vida. La Tabla 5 es una guía para la dosis diaria inicial de ácido valproico (15 mg/kg/día).
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