Levosimendan 2.5 mg/mL solución inyectable concentrada para infusión.

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DESCRIPCIÓN DE PRODUCTO

Levosimendan es un agente inótropo con un modo de acción único. Es un sensibilizador de calcio, que aumenta la contractilidad cardíaca mediante el incremento de la sensibilidad del miocardio al calcio. Como resultado, levosimendan produce efectos inotrópicos positivos que son independientes de los receptores beta o del AMP cíclico.

También tiene un efecto vasodilatador, abriendo los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular, lo cual produce una relajación del músculo liso.

La combinación de acciones inotrópica y vasodilatadora produce un aumento de la fuerza de la contracción con disminución de la pre-carga y post-carga en el miocardio.

Levosimendan se denomina químicamente (-)-( R)-[[4(1, 4,5,6 - tetrahidro-4-metil-6-oxo-3-piridazinil)-fenil [hidrazono]-propanedinitrilo. Es un polvo amarillo a amarillo café con un peso molecular de 280.3, y una fórmula empírica de C₁₄H₁₂N₆O.

Levosimendan es un compuesto moderadamente lipofílico.  Su solubilidad en agua destilada es de 0.04 mg/mL, en etanol 7.8 mg/mL, y a un pH de 8 en amortiguador fosfato (67 mM) 0.9 mg/mL.

Levosimendan 2.5 mg/mL concentrado está disponible en frascos de 5 mL. Cada mL contiene 2.5 mg/mL de levosimendan.

Los ingredientes inactivos incluyen: povidona, ácido cítrico anhidro y etanol anhidro.

Levosimendan 2.5 mg/mL inyectable es una solución clara, amarilla para dilución previa administración. El color del concentrado puede volverse naranja durante el almacenamiento pero no existe pérdida de la potencia y el producto se puede usar hasta la fecha de vencimiento indicada si se han seguido las instrucciones de almacenamiento.

INDICACIONES

El concentrado de levosimendan para solución de infusión está indicado en el tratamiento a corto plazo de insuficiencia cardíaca crónica severa aguda no compensada.

El concentrado de levosimendan para solución de infusión solamente deberá ser utilizado como terapia agregada en situaciones en las cuales la terapia convencional (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA y digitales) no es suficiente y donde exista una necesidad de apoyo inotrópico.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Método de Administración

El concentrado de levosimendan es sólo para uso intrahospitalario. Se debe administrar en un ambiente hospitalario donde estén disponibles los medios y el conocimiento de monitoreo adecuados con el uso de agentes inotrópicos.

El concentrado de levosimendan de 2,5 mg/mL se debe diluir previo a su administración.

El concentrado de levosimendan de 2,5 mg/mL para solución de infusión está destinado exclusivamente para uso único. Como todos los productos medicinales parenterales, previo a la administración, inspeccione visualmente la solución diluida por presencia de material particulado y decoloración.

La infusión es sólo para uso intravenoso y se puede administrar por vía periférica o central.

Dosificación

La dosis y la duración del tratamiento debe ser individualizada de acuerdo a la condición clínica y respuesta del paciente.

Como una excesiva disminución en la presión de llenado cardíaco puede limitar la respuesta a levosimendan, una hipovolemia severa se debe corregir previo a la infusión de levosimendan administrando fluídos parenterales.

El tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 6 a 12 mcg/kg infundidos durante 10 minutos, seguido por una infusión continua de 0.1 mcg/kg/min. Se recomienda la menor dosis de carga de 6 microgramos/kg para pacientes con vasodilatadores intravenosos o inotrópos o ambos concomitantes al inicio de la infusión.

Una mayor dosis de carga dentro de este rango producirá una respuesta hemodinámica más potente pero se puede asociar con un aumento transitorio de la incidencia de reacciones adversas. La respuesta del paciente se debe evaluar con la dosis de carga o dentro de 30 a 60 minutos del ajuste de dosis y cuando esté clínicamente indicado.

Si la respuesta se considera excesiva (hipotensión, taquicardia), se puede disminuir la tasa de infusión a 0,05 mcg/kg/min o discontinuar (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES). Si la dosis inicial es tolerada y se requiere un aumento del efecto hemodinámico, la tasa de infusión se puede incrementar a 0.2 mcg/kg/min.

La duración recomendada de la infusión en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica severa con descompensación aguda es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia o fenómeno de rebote después de la discontinuación de la infusión de levosimendan. Los efectos hemodinámicos persisten por al menos 24 horas y se pueden observar hasta nueve días después de la discontinuación de una infusión de 24 horas.

Ancianos

No se requiere ajuste de dosis para pacientes mayores.

Insuficiencia Renal

Levosimendan se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Levosimendan no se debe usar en pacientes con insuficiencia renal severa (clearance creatinina CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Farmacocinética.)

Insuficiencia Hepática

Levosimendan se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Levosimendan no se debe usar en pacientes con insuficiencia hepática severa (ver CONTRAINDICACIONES, ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Farmacocinética.)

Niños

Levosimendan no se debe administrar a niños y adolescentes menores de 18 años. (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Farmacocinética)

Administración repetida y medicamentos concomitantes

La experiencia de administración repetida de concentrado de levosimendan es limitada. La experiencia con el uso concomitante de agentes vasoactivos incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitada.

En el programa REVIVE, una menor dosis de carga (6 microgramos/kilogramo) se administró con agentes vasoactivos concomitantes en el estado basal (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES, INTERACCIONES DE DROGAS y PROPIEDADES FARMACOLOGICAS).

Preparación y tasas de infusión

Para preparar la infusión de 0.05 mg/mL, mezcle 10 mL de levosimendan 2,5 mg/mL concentrado para solución de infusión con 500 mL de solución de glucosa (dextrosa) al 5%.

La siguiente tabla entrega tasas de infusión detalladas tanto para las dosis de carga como de mantención para una preparación de 0.05 mg/mL de infusión de levosimendan:

Tabla 1

Para preparar la infusión de 0.025 mg/mL, mezcle 5 mL de levosimendan 2,5 mg/mL concentrado para solución de infusión con 500 mL de solución de glucosa al 5% (dextrosa).

La siguiente tabla entrega tasas de infusión detalladas tanto para las dosis de infusión de carga y mantención para una preparación de 0.025 mg/mL de infusión de levosimendan:

Tabla 2

Compatibilidades

No se han observado incompatibilidades con levosimendan y los siguientes medicamentos en vías intravenosas conectadas:

• Furosemida 10 mg/mL
• Digoxina 0.25 mg/mL
• Nitroglicerina (también conocida como Trinitrato de Glicerilo) 0,1 mg/mL

Incompatibilidades

Este producto medicinal no debe ser mezclado con otros productos medicinales o diluyentes excepto aquellos indicados en Dosis y Administración/Compatibilidades.

Después de la Dilución

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente.

Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento en uso, previo a su uso son de responsabilidad del usuario. El almacenamiento y tiempo de uso después de la dilución nunca debe exceder las 24 horas.

CONTRAINDICACIONES

El concentrado de levosimendan para solución de infusión está contraindicado en:

• Hipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de sus excipientes.
• Hipotensión severa y taquicardia (ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y PROPIEDADES FARMACOLOGICAS)
• Obstrucciones mecánicas marcadas que afectan el llenado ventricular o el flujo o ambos.
• Insuficiencia renal severa (clearance creatinina
• Historia de Torsades de Pointes.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Un efecto hemodinámico de levosimendan, que puede ser más pronunciado al inicio de la terapia, puede ser una disminución en la presión sanguínea sistólica y diastólica, por lo tanto, levosimendan se debe usar con precaución en pacientes con baja presión sanguínea sistólica o diastólica basal o aquellos en riesgo de un episodio hipotensivo. Se recomiendan regímenes de dosificación más conservadores para estos pacientes. Los médicos deben ajustar la dosis y duración de la terapia a la condición y respuesta del paciente (ver DOSIS Y ADMINISTRACION, INTERACCIONES DE DROGAS y PROPIEDADES FARMACOLOGICAS).

La hipovolemia severa se debe corregir previo a la infusión de levosimendan. Si se observan cambios excesivos en la presión sanguínea o frecuencia cardíaca, se debe reducir la tasa de infusión o se debe discontinuar la infusión.

Los efectos hemodinámicamente favorables sobre el débito cardíaco y la presión de enclavamiento capilar pulmonar persisten por al menos 24 horas después de la discontinuación de una infusión (de 24 horas). No se ha determinado la duración exacta de todos los efectos hemodinámicos. Sin embargo, los efectos sobre la presión sanguínea generalmente duran hasta tres a cuatro días y los efectos sobre la frecuencia cardíaca hasta siete a nueve días. Esto se debe parcialmente a la presencia de metabolitos activos, los cuales alcanzan sus concentraciones plasmáticas máximas alrededor de 48 horas después que la infusión se ha terminado. Interacciones con la eliminación de los metabolitos activos podrían conducir a efectos hemodinámicos más pronunciados y prolongados (ver INTERACCIONES DE DROGAS). Se recomienda el monitoreo no invasivo por al menos tres días después del término de la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada o insuficiencia hepática leve a moderada se recomienda monitoreo por al menos cinco días.

Levosimendan se debe usar con precaución y bajo un monitoreo estrecho del ECG en pacientes con isquemia coronaria en curso, intervalo QTc prolongado sin importar la etiología o cuando se da concomitantemente con los productos medicinales que prolongan el intervalo QTc (ver Sobredosis).

La infusión de levosimendan se debe usar con precaución en pacientes con taquicardia, fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias potencialmente letales.

Consistente con la práctica médica actual, ECG, presión sanguínea y frecuencia  cardíaca se deben monitorizar continuamente durante el tratamiento y se debe medir la producción de orina.  Se debe realizar  seguimiento de los síntomas de insuficiencia cardíaca y se recomienda un monitoreo hemodinámico invasivo durante la infusión. Se recomienda el monitoreo de estos parámetros por al menos tres días después del término de la infusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada o insuficiencia hepática leve a moderada el monitoreo se recomienda por al menos cinco días.

La infusión de levosimendan se debe usar cuidadosamente en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve a moderada. Sólo datos limitados están disponibles en pacientes con función renal alterada. La función renal o hepática alterada pueden conducir a concentraciones aumentadas del metabolito, las cuales pueden producir efectos hemodinámicos más pronunciados y prolongados. (ver Farmacodinamia).

La infusión de levosimendan puede causar una disminución en la concentración sérica de potasio. Por lo tanto, se deben corregir las concentraciones séricas bajas de potasio previo a la administración de levosimendan y se debe monitorear el potasio sérico durante el tratamiento. Como con otros productos medicinales para insuficiencia cardíaca, las infusiones de levosimendan se pueden acompañar de disminuciones en la hemoglobina y hematocrito, y se debe tener precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y anemia concomitante.

La experiencia con administración repetida de levosimendan es limitada. La experiencia con el uso de agentes vasoactivos concomitantes, incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitada. Se debe evaluar el beneficio y riesgo para cada paciente individual. Consistente con la práctica médica actual, levosimendan se debe usar con precaución cuando se usa con otras drogas vasoactivas intravenosas debido al potencial de aumentar el riesgo de hipotensión.

El uso de levosimendan en shock cardiogénico no se ha estudiado.

No se dispone de información sobre el uso de levosimendan en los siguientes trastornos: cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía hipertrófica, insuficiencia de válvula mitral severa, ruptura miocárdica, tamponamiento cardíaco e infarto ventricular derecho.

Levosimendan no se debe administrar a niños, no obstante existe experiencia muy limitada  usando levosimendan en niños y adolescentes menores de 18 años de edad (ver PROPIEDADES FARMACOLOGICAS).

Se dispone de experiencia limitada sobre el uso de levosimendan en pacientes con insuficiencia cardíaca después de cirugía; y en insuficiencia cardíaca severa en pacientes en espera de transplante cardíaco.

INTERACCIONES DE DROGA

Los estudios in vitro utilizando microsomas de hígado humano han mostrado que no es probable que levosimendan cause interacciones droga-droga significativas con agentes metabolizados por las enzimas citocromo P450 (CYP) debido a su aparente baja afinidad a varias isoformas CYP (ver Farmacocinética-Metabolismo).

Una posible interacción entre los metabolitos activos OR-1855 y OR-1896 y otras drogas con efectos hemodinámicas podrían conducir a efectos hemodinámicos más pronunciados y prolongados.  La duración de este efecto podría ser mayor que los siete a nueve días observados normalmente después de una infusión de levosimendan.

No se han observado interacciones farmacocinéticas en un análisis poblacional de pacientes que recibieron digoxina e infusión de levosimendan. La infusión de levosimendan se puede usar en pacientes que reciben agentes beta-bloqueadores sin pérdida de eficacia. La co-administración de mononitrato de isosorbida y levosimendan en voluntarios sanos produjo una significativa potenciación de la respuesta hipotensora ortostática. El tratamiento concomitante con captopril no afectó la farmacocinética o hemodinamia de levosimendan. No se observaron interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas entre levosimendan y alcohol.

CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, DETERIORO DE LA FERTILIDAD

Los estudios convencionales de toxicidad general y genotoxicidad no revelaron riesgos especiales para los seres humanos con el uso a corto plazo.

En estudios en animales, levosimendan no fue teratogénico, pero causó una reducción generalizada en el grado de osificación en fetos de ratas y conejas con desarrollo anómalo del hueso supraoccipital en el conejo. Cuando se administró antes y durante las primeras etapas de la preñez, levosimendan disminuyó el número de cuerpos lúteos, implantación y retoños por camada e incrementó el número de resorciones precoces y pérdidas post-implantación en la rata hembra. Los efectos se observaron en niveles de exposición clínica.

En estudios en animales, levosimendan se excretó en la leche materna.

EMBARAZO

No existe experiencia de uso de levosimendan en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado efectos tóxicos sobre la reproducción (ver CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS y DETERIORO DE LA FERTILIDAD).  Por lo tanto, levosimendan sólo se debe usar en mujeres embarazadas si los beneficios para la madre sobrepasan los posibles riesgos para el feto.

Madres en lactancia

Se desconoce si levosimendan se excreta a la leche materna, por lo tanto, las mujeres que reciben levosimendan no deben amamantar.

REACCIONES ADVERSAS

En estudios clínicos placebo-controlados para ICAD (programa REVIVE), 53% de los pacientes presentaron reacciones adversas, las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.

En un estudio clínico controlado con dobutamina para ICAD (SURVIVE), 18% de los pacientes presentaron reacciones adversas, las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea.

La siguiente tabla describe las reacciones adversas observadas en 1% o más de los pacientes durante los estudios clínicos REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 Y 3001024.

Si la incidencia de cualquier evento particular en un estudio individual fue mayor que la observada a través de los otros estudios, entonces se informó la incidencia mayor en la tabla.

Los eventos considerados al menos posiblemente relacionados a levosimendan se muestran por sistema de clase de órganos y frecuencia, usando la siguiente convención: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100, < 1/10).

Tabla 3

Resumen de Reacciones Adversas

Estudio Clínico SURVIVE, Programa REVIVE y Estudios Clínicos combinados LIDO/RUSSLAN/300105/3001024

Reacciones adversas post-comercialización

En la experiencia post-comercialización, se ha informado fibrilación ventricular en pacientes a quienes se administró levosimendan.

SOBREDOSIFICACIÓN

La sobredosificación de levosimendan puede inducir hipotensión y taquicardia.  En estudios clínicos con levosimendan, la hipotensión se ha tratado exitosamente con vasopresores (por ejemplo, dopamina en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y adrenalina en pacientes después de cirugía cardíaca). Las dosis altas (de o mayor a  0,4 microgramos por kilogramo por minuto) y las infusiones sobre 24 horas aumentan la frecuencia cardíaca y a veces se asocian con prolongación del intervalo QTc. En el evento de una sobredosificación de levosimendan, se debe realizar monitoreo ECG continuo, determinaciones repetidas de electrolitos séricos y monitoreo hemodinámico invasivo. La sobredosis con levosimendan conduce a un incremento en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, el cual puede conducir a un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca requiriendo una correspondiente extensión del período de observación.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

Farmacodinámica

Levosimendan mejora la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles mediante la unión a la troponina C cardíaca en una forma calcio-dependiente.  Levosimendan incrementa la fuerza contráctil sin afectar la relajación ventricular.  Además, levosimendan abre los canales de potasio ATP-sensibles en el músculo liso vascular, induciendo de esta manera la vasodilatación de los vasos arteriales tanto sistémicos como coronarios y los vasos venosos sistémicos. Levosimendan ha demostrado propiedades inhibidoras selectivas de la fosfodiesterasa III in vitro. Aún no está clara la relevancia de esto a concentraciones terapéuticas. En pacientes con insuficiencia cardíaca, las acciones inotrópicas y vasodilatadoras calcio dependientes positivas de levosimendan resultan en una mayor fuerza contráctil, y una reducción tanto en la precarga como en la postcarga, sin afectar en forma adversa la función diastólica.  Levosimendan activa el miocardio paralizado en pacientes sometidos a angioplastía coronaria transluminal percutánea (ACTP) o trombolisis.

Estudios hemodinámicos en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardíaca estable e inestable han mostrado un efecto dosis-dependiente de levosimendan administrado en forma intravenosa con dosis de carga (3 microgramos por kilogramo a 24 microgramos por kilogramo) seguida de infusión continua (0.05 a 0.2 microgramos por kilogramo por minuto). Comparado con placebo, levosimendan aumentó el débito cardíaco, volumen sistólico, fracción de eyección y frecuencia cardíaca, y disminuyó la presión sanguínea sistólica, presión sanguínea diastólica, presión de enclavamiento capilar pulmonar, presión de aurícula derecha y resistencia vascular periférica.

La infusión de Levosimendan incrementa el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se están recuperando de cirugía coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con insuficiencia cardíaca. Estos beneficios se logran sin un significativo aumento en el consumo de oxígeno miocárdico. El tratamiento con la infusión de levosimendan reduce significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva.  No aumenta los niveles plasmáticos de catecolamina en las tasas de infusión recomendadas.

Farmacocinética

General

La farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango de dosis terapéutica de 0.05 a 0.2 microgramos por kilogramo por minuto.

Distribución

El volumen de distribución de levosimendan (Vss) es aproximadamente 0.2 litros por kilogramo.

Levosimendan está unido en 97 a 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Para OR-1855 y OR-1896, los valores medios de unión a proteínas fueron 39% y 42%, respectivamente en pacientes.

Metabolismo

La mayor parte de la dosis de levosimendan se metaboliza por conjugación a cisteinilglicina cíclica o N-acetilada y a conjugados de la cisteína.  Sólo cerca de 5% del levosimendan se metaboliza en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), la cual después de reabsorción a la circulación sistémica se metaboliza en el plasma por N-acetiltransferasa al metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación está determinado genéticamente. En acetiladores rápidos, las concentraciones del metabolito OR-1896 son levemente mayores que en los acetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implicancia para el efecto hemodinámico clínico en las dosis recomendadas.

En la circulación sistémica, los únicos metabolitos detectables significativamente después de la administración de levosimendan son OR-1855 y OR-1896. Estos metabolitos in vivo alcanzan un equilibrio como resultado de vías metabólicas de acetilación y de-acetilación, que son gobernados por la N-acetiltransferasa-2, una enzima polimórfica. En los acetiladores lentos, el metabolito OR-1855 predomina, mientras que en los acetiladores rápidos predomina el metabolito OR-1896. La suma de las exposiciones a los dos metabolitos es similar entre los acetiladores lentos y rápidos, y no existe diferencia en los efectos hemodinámicas entre los dos grupos. Los efectos hemodinámicas prolongados (duran hasta 7-9 días después de la discontinuación de una infusión de levosimendan de 24 horas) son atribuidos a estos metabolitos.

Los estudios in vitro han mostrado que levosimendan, OR-1855 y OR 1896 no inhiben CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, o CYP3A4 en las concentraciones alcanzadas con la dosificación recomendada. Además, levosimendan no inhibe CYP1A1 y tampoco OR-1855 ni OR-1896 inhiben CYP2C9. Los resultados de los estudios de interacción de drogas en seres humanos con warfarina, felodipino e itraconazol confirmaron que levosimendan no inhibe CYP3A4 o CYP2C9, y el metabolismo de levosimendan no se afecta por inhibidores de CYP3A.

Eliminación y excreción

Levosimendan tiene un clearance de cerca de 3.0 por minuto por kilogramo y una vida media de cerca de una hora. 54% de la dosis se excreta en la orina y 44% en las heces. Más del 95% de la dosis de levosimendan se excreta dentro de una semana. Cantidades ínfimas (< 0.05% de la dosis) se excretan como levosimendan inalterado en la orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y eliminan lentamente con vidas medias de alrededor de 75 a 80 horas. Las concentraciones plasmáticas máximas para OR-1855 y OR-1896 se alcanzan aproximadamente dos días después del término de una infusión de levosimendan. Los metabolitos activos de levosimendan, OR-1855 y OR-1896, sufren conjugación o filtración renal, y se excretan predominantemente en la orina.

Poblaciones especiales

Niños: Levosimendan no se debe administrar a niños, no obstante existe experiencia muy limitada  usando levosimendan en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Datos limitados indican que la farmacocinética de levosimendan después de una dosis única en niños (tres meses a seis años de edad) es similar a aquella en adultos. La farmacocinética de los metabolitos activos no se ha investigado en niños.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de levosimendan se ha estudiado en sujetos con insuficiencia renal de grados variados que no tenían insuficiencia cardiaca. La exposición a levosimendan fue similar en sujetos con insuficiencia renal leve a moderada y en sujetos que están en hemodiálisis, mientras que la exposición a levosimendan puede ser levemente más baja en sujetos con insuficiencia renal severa.

Comparado con sujetos sanos, la fracción no unida de levosimendan pareció estar levemente aumentada, y los AUCs de los metabolitos (OR-1855 y OR-1896) estaban hasta 170% más altos en sujetos con insuficiencia renal severa y en pacientes que están en hemodiálisis. Se espera que los efectos de la insuficiencia renal leve a moderada sobre la farmacocinética de OR-1855 y OR-1896 sean menores que aquellos de la insuficiencia renal severa.

Levosimendan no es dializable. Mientras que OR-1855 y OR-1896 son dializables, los clearances de diálisis son bajos (aproximadamente 8-23 mL/min) y el efecto neto de una sesión de diálisis de 4 horas sobre la exposición total a estos metabolitos es pequeña.

Insuficiencia hepática: No se encontraron diferencias en la farmacocinética o unión a proteínas de levosimendan en sujetos con cirrosis leve o moderada versus sujetos sanos. La farmacocinética de levosimendan, OR-1855 y OR-1896 son similares entre sujetos sanos y sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), con la excepción que las vidas medias de eliminación de OR-1855 y OR-1896 están levemente prolongadas en sujetos con insuficiencia hepática moderada. 

Análisis farmacocinético de población: El análisis de población no ha mostrado efectos de la edad, origen étnico o género sobre la farmacocinética de levosimendan. Sin embargo, el mismo análisis reveló que el volumen de distribución y el clearance total son dependientes del peso.

ESTUDIOS CLINICOS

Levosimendan se ha evaluado en estudios clínicos que involucraron sobre 2800 pacientes con insuficiencia cardíaca. La eficacia y seguridad de Levosimendan para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca agudamente descompensada (ICAD) se evaluaron en los siguientes estudios clínicos multinacionales, aleatorios, doble ciego:

Programa REVIVE

REVIVE I

En un estudio piloto doble-ciego, placebo-controlado en 100 pacientes con ICAD que recibieron una infusión de 24 horas de Levosimendan, se observó una respuesta beneficiosa medida por el objetivo clínico compuesto sobre placebo más estándar de cuidado en los pacientes tratados con Levosimendan.

REVIVE II

Un estudio pivotal doble-ciego, placebo-controlado en 600 pacientes a quienes se administró una dosis de carga en 10 minutos de 6-12 microgramos/kg seguido por un protocolo específico de titulación escalonada a 0.05-0.2 microgramos/kg/minuto por hasta 24 horas que proporcionó un beneficio en el estado clínico en pacientes con ICAD que permanecían disneicos después de la terapia diurética intravenosa.

El programa clínico REVIVE se diseñó para comparar la efectividad de levosimendan mas estándar de cuidado con placebo más estándar de cuidado en el tratamiento de ICAD.

Los criterios de inclusión incluyeron pacientes hospitalizados con ICAD, fracción de eyección ventricular izquierda menor o igual a 35% dentro de los 12 meses previos y disnea de reposo. Todas las terapias basales se permitieron, con la excepción de milrinona intravenosa. Los criterios de exclusión incluyeron obstrucción severa de los tractos de salida ventricular, shock cardiogénico, una presión sanguínea sistólica ≤ 90 mm Hg o una frecuencia cardíaca ≥ 120 latidos por minuto (persistente por al menos cinco minutos) o un requerimiento de ventilación mecánica.

Los resultados de los objetivos primarios demostraron que una mayor proporción de pacientes se categorizaron como mejorados con una menor proporción de pacientes categorizados como empeorados (valor p 0.015) medido por un objetivo clínico compuesto reflejando beneficios sostenidos en el estado clínico sobre tres puntos de tiempo: seis horas, 24 horas y cinco días. El péptido natriurético tipo-B se redujo significativamente vs. placebo y estándar de cuidado a las 24 horas y a través de los cinco días (valor p=0.001).

El grupo Levosimendan tuvo una tasa de muerte levemente mayor, aunque no estadísticamente significativa, comparado con el grupo control a los 90 días (15% vs. 12%). Análisis post hoc identificaron como factores que aumentan el riesgo de mortalidad la presión sanguínea sistólica < 100 mm Hg o presión sanguínea diastólica < 60 mm Hg en el estado basal.

SURVIVE

Un estudio doble-ciego, doble-simulación, grupo paralelo, multicéntrico que comparó levosimendan vs. dobutamina evaluó la mortalidad el día 180 en 1327 pacientes con ICAD que requirieron terapia adicional después de una respuesta inadecuada a diuréticos intravenosos o vasodilatadores. La población de pacientes fue generalmente similar a los pacientes en el estudio REVIVE II. Sin embargo, se incluyeron los pacientes sin una historia previa de insuficiencia cardíaca (ej., infarto agudo al miocardio), mientras fueran pacientes que requerían ventilación mecánica. Aproximadamente 90% de los pacientes ingresaron al estudio debido a disnea de reposo.

Los resultados del SURVIVE no demostraron una diferencia estadísticamente significativa entre levosimendan y dobutamina en todas las causas de mortalidad a los 180 días {Tasa de Riesgo = 0.91 (95% IC [0.74, 1.13] valor p 0.401)}. Sin embargo, existió una ventaja numérica en la mortalidad al Día 5 (4% levosimendan vs. 6% dobutamina) para levosimendan. Esta ventaja persistió a través del período de 31-días (12% levosimendan vs. 14% dobutamina) y fue más prominente en aquellos individuos que recibieron terapia con beta-bloqueadores en el estado basal. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con baja presión sanguínea basal experimentaron mayores tasas de mortalidad que la que tuvieron aquellos con mayor presión sanguínea basal.

LIDO

Levosimendan ha mostrado conducir a aumentos dosis-dependientes en el débito cardíaco y gasto sistólico así como también a disminuciones dosis-dependientes en la presión de enclavamiento capilar pulmonar, presión arterial media y resistencia periférica total.

En un estudio doble ciego, multicéntrico, 203 pacientes con insuficiencia cardíaca severa de bajo débito (fracción de eyección £ 0,35; índice cardíaco < 2,5 L/min/m², presión de enclavamiento capilar pulmonar (PECP) >15 mm Hg) y con necesidad de apoyo inotrópico, en intentos para mejorar la hemodinamia central, recibieron levosimendan (dosis de carga 24 mcg/kg por diez minutos seguido de una infusión continua de 0,1 a 0,2 mcg/kg/min) o dobutamina (5 a 10 mcg/kg/min) por 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardíaca era isquémica en el 47% de los pacientes; el 45% tenía miocardiopatía dilatada idiopática. Setenta y seis por ciento de los pacientes tenían disnea de reposo. Los principales criterios de exclusión incluyeron presión sanguínea sistólica bajo 90 mm Hg y frecuencia cardíaca sobre 120 latidos por minuto. El objetivo primario fue un aumento en el gasto cardíaco de ³ 30% y una disminución simultánea de PECP de ³ 25% a las 24 horas. Esto se alcanzó en el 28% de los pacientes tratados con levosimendan comparados con 15% después del tratamiento con dobutamina (p=0.025). El sesenta y ocho por ciento de los pacientes sintomáticos tuvieron una mejoría en sus puntajes de disnea después del tratamiento con levosimendan, comparado con 59% después del tratamiento con dobutamina. Las mejorías en los puntajes de fatiga fueron 63% y 47% después del tratamiento con levosimendan y dobutamina, respectivamente. Todas las causas de mortalidad al día 31 fueron 7.8 % para los pacientes tratados con levosimendan y 17% para los pacientes tratados con dobutamina.

RUSSLAN

En un estudio posterior multicéntrico, doble ciego, realizado principalmente para evaluar la seguridad, 504 pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada después de infarto agudo al miocardio que fueron evaluados para requerir soporte inotrópico, se trataron con levosimendan o placebo por seis horas. No hubo diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento dentro del rango de dosis recomendada.

No se observaron efectos adversos de levosimendan sobre la sobrevida por hasta seis meses en un análisis retrospectivo de los estudios LIDO y RUSSLAN.

ALMACENAMIENTO

Almacenar a una temperatura de 2 a 8°C (36 a 46°F) en un refrigerador. No congelar.

COMO SE SUMINISTRA

• Frasco de vidrio de 5 mL, Tipo I, conteniendo 2,5 mg de levosimendan/mL
• Cierre de goma de clorobutil o bromobutil con revestimiento de fluoropolímero.

Empaque

• 1  Frasco de 5 mL