COMPOSICIÓN
Cada comprimido dispersable/masticable contiene:
Lamotrigina 200 mg
Excipientes c.s.
Excipientes: Manitol, celulosa microcristalina, lactosa spray dried, crospovidona, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, sucralosa, talco, esencia dry seal limón PL 517-18, colorante FD&C azul Nº 2, colorante D&C amarillo Nº 10.
CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA Y/O TERAPÉUTICA
Antiepiléptico, Anticonvulsivante.
ACCIONES
En pruebas diseñadas para evaluar los efectos de los fármacos sobre el sistema nervioso central, los resultados obtenidos empleando dosis de 240 mg de Lamotrigina administradas a voluntarios sanos adultos, no se diferenciaron de los obtenidos empleando placebo, en tanto que, 1000 mg de fenitoína y 10 mg de diazepam alteraron notablemente la coordinación visual motora fina y movimientos oculares, incrementaron el desequilibrio corporal y produjeron efectos sedativos subjetivos.
En otro estudio, de dosis única por vía oral de 600 mg de carbamazepina, alteraron significativamente la coordinación visual motora fina y movimientos oculares incrementando tanto el desequilibrio corporal como la frecuencia cardíaca, mientras que los resultados obtenidos con dosis de Lamotrigina de 150 y 300 mg no se diferenciaron de los resultados obtenidos con placebo.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los resultados de los estudios farmacológicos sugieren que Lamotrigina es un bloqueante uso dependiente de los canales de sodio voltaje dependientes. Produce un bloqueo, uso y voltaje dependiente, de neuronas cultivadas hiperexcitadas repetidamente e inhibe la liberación patológica del glutamato (aminoácido que juega un papel clave en la generación de crisis epilépticas), así como los potenciales de acción evocados tras la administración de glutamato.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: Lamotrigina se absorbe completa y rápidamente en el intestino con un insignificante metabolismo de primer paso. El pico de concentraciones plasmáticas se produce aproximadamente 2,5 horas tras la administración oral del fármaco. El tiempo hasta conseguir la concentración máxima se retrasa ligeramente después de ingerir alimento, aunque la extensión de la absorción no se ve afectada. El perfil farmacocinético es lineal hasta 450 mg, la dosis más alta examinada. Existe una considerable variación interindividual en las concentraciones máximas en estado de equilibrio estacionario, pero dentro del mismo individuo las concentraciones varían muy poco.
Distribución: El volumen de distribución es 0,92 a 1,22 L/Kg. La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 55%; es muy poco probable que el desplazamiento de las proteínas pueda dar lugar a toxicidad.
La semivida de Lamotrigina se ve ampliamente afectada con la medicación concomitante. La semivida se redujo aproximadamente a 14 horas cuando se administró con fármacos inductores enzimáticos, tales como carbamazepina y fenitoína y se incrementa a una media de 70 horas aproximadamente cuando se coadministra únicamente con valproato sódico.
Metabolismo: Lamotrigina induce su propio metabolismo en una modesta extensión dependiendo de la dosis. Sin embargo, no existe evidencia de que Lamotrigina afecte la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos y los datos sugieren que las interacciones entre Lamotrigina y fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P – 450 son poco probables.
Eliminación: El aclaramiento medio en el estado de equilibrio estacionario en adultos sanos es 39+/- 14 mL/min. El aclaramiento de Lamotrigina es primariamente metabólico con eliminación posterior del glucurónido conjugado en orina. Menos del 10% se excreta inalterado en orina. Sólo el 2 % del material relacionado con el fármaco se excreta en heces. El aclaramiento y la semivida son independientes de la dosis. La semivida de eliminación en adultos sanos es 24 a 35 horas. Las UDP – glucuroniltransferasas han sido identificadas como las enzimas responsables del metabolismo de Lamotrigina.
En un estudio de sujetos con el síndrome de Gilbert, el aclaramiento medio aparente se redujo en un 32% comparado con los controles normales aunque los valores estaban dentro del rango para la población general.
El aclaramiento ajustado al peso corporal es mayor en niños que en adultos, con los valores más altos en niños de edad inferior a cinco años. La semivida de Lamotrigina es generalmente más corta en los niños que en los adultos con un valor medio de aproximadamente 7 horas cuando se administra con fármacos inductores enzimáticos, tales como carbamazepina y fenitoína, y se incrementa a valores medios de 45 a 50 horas cuando se coadministra únicamente con valproato sódico.
Hasta la fecha no se han realizado estudios específicos de la farmacocinética de Lamotrigina en pacientes ancianos con epilepsia.
Sin embargo, un estudio con dosis en 12 voluntarios sanos de edades comprendidas entre 65 y 76 años y un análisis de una población de 144 pacientes incluyendo 25 pacientes de más de 65 años de edad, indicó que no es necesario realizar ajustes de dosis en el tratamiento de los años de edad, indicó que no es necesario realizar ajustes de dosis en el tratamiento de los ancianos.
No existe experiencia en el tratamiento con Lamotrigina de pacientes con fallo renal. Los estudios farmacocinéticos que utilizan dosis únicas en sujetos con fallo renal indican que la farmacocinética de Lamotrigina se ve poco afectada, aunque las concentraciones plasmáticas del principal metabolito glucurónido se incrementan casi ocho veces debido a la reducción del aclaramiento renal.
INDICACIONES Y USO CLÍNICO
Adultos: Como terapia de adición o monoterapia en el tratamiento de la epilepsia, para epilepsias parciales y generalizadas, incluyendo convulsiones tónico-clónicas y las convulsiones asociadas con el Síndrome de Lennox-Gastaut.
Niños: Como terapia de adición en el tratamiento de la epilepsia, para epilepsias parciales y generalizadas, incluyendo convulsiones tónico-clónicas y las convulsiones asociadas con el Síndrome de Lennox-Gastaut.
Trastorno bipolar (adultos de 18 años y más): Para el tratamiento de mantención del desorden bipolar tipo I, para disminuir la frecuencia de aparición de trastornos del ánimo (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos).
CONTRAINDICACIONES
Está contraindicado en individuos con conocida hipersensibilidad a Lamotrigina o a cualquiera de sus componentes.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
No se tiene evidencia de que Lamotrigina origine inducción o inhibición clínicamente significativa, de las enzimas responsables del metabolismo hepático oxidativo de fármacos.
Lamotrigina puede inducir su propio metabolismo, pero el efecto es escaso con pocas probabilidades de presentar consecuencias clínicas significativas.
Se han observado en algunos pacientes, incrementos en las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos, aunque los estudios controlados no han presentado evidencia de que Lamotrigina afecte las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos concomitantes.
Las observaciones procedentes de estudios in vitro indican que Lamotrigina no desplaza a otros fármacos antiepilépticos concomitantes.
Anticonceptivos orales: En un estudio realizado con 12 voluntarios, Lamotrigina no afectó las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol y levonorgestrel tras la administración de la píldora anticonceptiva oral. De todas formas, como es el caso de la introducción de otro tratamiento crónico en pacientes tomando anticonceptivos orales, cualquier alteración en el perfil de hemorragia menstrual debería ser comunicado al médico de la paciente.
Los agentes antiepilépticos como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y primidona que inducen las enzimas responsables del metabolismo hepático, aumentan el metabolismo de Lamotrigina.
Valproato sódico, inhibidor de las enzimas responsables del metabolismo hepático, reduce el metabolismo de Lamotrigina.
Carbamazepina: existen informes sobre el sistema nervioso central que incluyen vértigo, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que toman carbamazepina después de la introducción de Lamotrigina. Estos efectos se resuelven normalmente cuando se reduce la dosis de carbamazepina.
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS EN EL USO
Se han informado reacciones adversas cutáneas, que han aparecido generalmente en las primeras 8 semanas después de iniciado el tratamiento con Lamotrigina. La mayoría de las erupciones cutáneas son leves y autolimitantes, sin embargo, se han informado reacciones cutáneas graves, de riesgo potencial para la vida, que incluyen síndrome de Stevens – Johnson (SJS) y necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell).
La incidencia aproximada de erupciones cutáneas graves en adultos es de 1 de cada 1000. El riesgo es mayor en los niños que en los adultos. Los datos disponibles procedentes de un número de estudios sugieren que la incidencia de erupciones en niños que requieren hospitalización está comprendida entre 1 en 300 y 1 en 100.
En niños, la aparición inicial de erupción cutánea se puede confundir con una infección. Los médicos deben considerar la posibilidad de una reacción al fármaco en los niños que desarrollen síntomas de erupción cutánea y fiebre durante las ocho primeras semanas de tratamiento.
Adicionalmente, el riesgo global de aparición de la erupción está altamente asociado con:
Dosis iniciales elevadas de Lamotrigina que exceden la dosis escalante recomendada en el tratamiento con Lamotrigina.
Uso de valproato conjuntamente, el cual incrementa la semivida de Lamotrigina casi a valores duplicados.
Todos los pacientes (adultos y niños) que desarrollen erupción deben ser evaluados rápidamente. Se debe retirar el tratamiento con Lamotrigina inmediatamente a menos que de una forma clara, la erupción no esté relacionada con el fármaco.
La erupción se ha informado como parte del síndrome de hipersensibilidad asociado con un modelo variable de síntomas sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial anomalías en la sangre e hígado.
El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente conducir a coagulación intravascular diseminada (CID) y fallo multiorgánico. Es importante remarcar que incluso cuando la erupción no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (por ejemplo: fiebre, linfadenopatía). Si aparecen tales signos y síntomas, el paciente tiene que ser evaluado inmediatamente y suspender Lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa.
Como en el caso de otros fármacos antiepilépticos, la retirada brusca de Lamotrigina puede provocar efecto rebote. La dosis de Lamotrigina debe reducirse de forma progresiva durante un período de 2 semanas, a menos que existan aspectos de seguridad (por ejemplo, erupción) que requieran una retirada brusca del producto.
Cuando se retiran fármacos antiepilépticos concomitantes para alcanzar la monoterapia con Lamotrigina o se añaden otros fármacos antiepilépticos a la monoterapia con Lamotrigina, debe tenerse en cuenta el efecto que puede tener sobre la farmacocinética de Lamotrigina.
Lamotrigina es un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa y, por lo tanto, existe una posibilidad de interferencia con el metabolismo del folato a lo largo de un tratamiento de larga duración. De todas formas en el tratamiento prolongado en humanos de hasta un año de duración, Lamotrigina no indujo cambios significativos en la concentración de hemoglobina, volumen corpuscular medio y concentraciones de folato en suero o en glóbulos rojos.
La principal vía de eliminación de Lamotrigina es el metabolismo hepático, seguido de excreción renal. Hasta que se hayan realizado estudios específicos, no se puede recomendar actualmente el empleo de Lamotrigina en pacientes con una alteración significativa de las funciones renal o hepática. Cuando otros fármacos antiepilépticos se añaden a la monoterapia con Lamotrigina, debe tenerse en consideración el efecto que ello pueda tener sobre la farmacocinética de Lamotrigina.
Existen informes en la literatura referentes a que crisis convulsivas graves incluyendo status epilépticus pueden conducir a rabdomiólisis, disfunción multiorgánica y coagulación intravascular diseminada, con resultado fatal en algunas ocasiones. Se han producido casos similares en asociación con el uso de Lamotrigina.
Embarazo y Lactancia
Se dispone de datos insuficientes relativos al empleo de Lamotrigina en el embarazo, para evaluar su seguridad. No se recomienda la administración de Lamotrigina durante el embarazo, a menos que en opinión del médico, el potencial beneficio del tratamiento para la madre compense cualquier riesgo para el feto en desarrollo.
Lamotrigina es un débil inhibidor de la dihidrofolato reductasa. Existe un riesgo teórico de malformaciones fetales cuando la madre se trata con un inhibidor del folato durante el embarazo. Sin embargo los estudios de toxicología reproductiva realizados con Lamotrigina en animales a dosis superiores a la dosis terapéutica en humanos, no mostraron efectos teratogénicos.
No se dispone de información sobre las concentraciones de Lamotrigina o de sus metabolitos que pueden aparecer en la leche materna tras la administración de Lamotrigina, por lo tanto, no se recomienda la administración de Lamotrigina a madres en período de lactancia.
REACCIONES ADVERSAS
Los acontecimientos adversos informados durante los ensayos con Lamotrigina en monoterapia incluyen dolor de cabeza, cansancio, erupción, náusea, vértigo, somnolencia e insomnio.
En ensayos clínicos doble ciego de terapia añadida, aparecieron erupciones cutáneas hasta en un 10% de los pacientes tratados con Lamotrigina y en un 5% de los pacientes a los que se administró placebo. Las erupciones cutáneas llevaron a la retirada del tratamiento con Lamotrigina en un 2% de los pacientes. La erupción normalmente de aspecto maculopapular, aparece generalmente en las ocho semanas siguientes al comienzo del tratamiento y desaparece al retirar Lamotrigina.
Realmente se han informado erupciones cutáneas graves de riesgo potencial para la vida, incluyendo el síndrome de Stevens- Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell). Aunque la mayoría de los pacientes se recupera con la retirada del fármaco, algunos pacientes experimentan lesiones cutáneas irreversibles, que raramente conllevan un desenlace fatal.
El riesgo global de aparición de la erupción está altamente asociado con:
Dosis iniciales elevadas de Lamotrigina que exceden la dosis escalante recomendada en el tratamiento con Lamotrigina
Uso de valproato concomitante, el cual incrementa la semivida de Lamotrigina casi al doble.
La erupción ha sido informada como parte del síndrome de hipersensibilidad asociado con un modelo variable de síndromes sistémicos que incluyen fiebre, linfadenopatía, edema facial y anomalías en la sangre e hígado. El síndrome muestra un amplio espectro de gravedad clínica y puede, raramente, conducir a coagulación intravascular diseminada (CID) y fallo multiorgánico. Es importante resaltar que incluso cuando la erupción no es evidente, pueden aparecer manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía). Si tales signos y síntomas aparecen, el paciente tiene que ser evaluado inmediatamente y suspender Lamotrigina si no se puede establecer una etiología alternativa.
Otros efectos adversos comunicados con Lamotrigina como terapia añadida a otros regímenes estándar con fármacos antiepilépticos, incluyen diplopía, visión borrosa, conjuntivitis, mareo, aturdimiento, dolor de cabeza, inestabilidad, cansancio, alteración gastrointestinal (incluyendo vómitos), irritabilidad/agresividad, temor, agitación, anomalías hematológicas (incluyendo leucopenia y trombocitopenia) y confusión.
SOBREDOSIS
Se ha informado en un pequeño número de pacientes la ingestión de entre 1,35 y 4 g de Lamotrigina. Las consecuencias clínicas no fueron graves, los signos y síntomas incluyeron nistagmo, ataxia, mareo.
Un paciente que ingirió una dosis calculada de entre 4 y 5 g de Lamotrigina, fue ingresada en el hospital en coma, estado en el que permaneció durante 8 – 12 horas con posterior recuperación clínica en los 2 ó 3 días siguientes. Otro paciente que ingirió 5,6 g de Lamotrigina, fue encontrado inconsciente. Después del tratamiento con carbón activado por la sospecha de intoxicación, el paciente se recuperó después de dormir durante 16 horas.
En caso de sobredosis, el paciente debe ser ingresado en un hospital y se le debe aplicar el tratamiento adecuado. Si estuviera indicado, debería realizarse un lavado gástrico.
POSOLOGIA
Vía: Oral
Dosificación y Modo de empleo
Epilepsia:
Adultos y niños mayores de 12 años bajo monoterapia:
La dosis inicial de Lamotrigina en monoterapia es de 25 mg una vez al día durante dos semanas, seguido de 50 mg una vez al día durante dos semanas. A continuación, la dosis deberá incrementarse por un máximo de 50-100 mg cada 1-2 semanas hasta que se logre la respuesta óptima. La dosis usual de mantención para el logro de respuesta óptima es de 100-200 mg/día administrado una vez al día o como dos dosis divididas. Algunos pacientes han requerido 500 mg/día para lograr la respuesta deseada. Debido a un riesgo de rash, no deberá excederse la dosis inicial y la subsecuente escalación de dosis.
ADULTOS Y NIÑOS MAYORES DE 12 AÑOS (Dosis diaria total en mg/ día) BAJO MONOTERAPIA
(Tabla I)
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