Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION AL PACIENTE

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1. 1.      NOMBRE DEL PRODUCTO

DACOGEN Decitabina

Polvo liofilizado para solución inyectable 50 mg.

1. 2.      COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada frasco ampolla de dosis única de 20 mL contiene 50 mg de decitabina

Después de reconstituir asépticamente 10 mL de agua estéril para inyección, cada mL de la solución concentrada para infusión contiene 5 mg de decitabina.

Para excipientes, ver sección 6.1

3.    FORMA FARMACEUTICA

DACOGEN (decitabina) Inyectable es un polvo liofilizado estéril blanco a casi blanco

4. PARTICULARIDADES CLINICAS 4.1. Indicaciones terapéuticas

4.2.

Dacogen está indicado para:

• tratamiento de pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD) que incluyen todos los subtipos Franceses-Americanos-Británicos de SMD de novo y secundarios previamente tratados o no tratados (anemia refractaria, anemia refractaria con sideroblastos en anillo, anemia refractaria con exceso de blastos, anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, y leucemia mielomonocítica crónica) y grupos intermedio-1, intermedio-2, y de alto riesgo del Sistema Internacional de Puntuaciones de Pronósticos.

• Tratamiento de pacientes adultos con Leucemia mieloide aguda (LMA) de novo o secundaria recientemente diagnosticada, de acuerdo con la casificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) que no son candidatos a quimioterapia de inducción convencional. La eficacia de DACOGEN no ha sido completamente demostrada en pacientes menores de 65 años.

4.3.    Posología y Método de Administración

DACOGEN debe ser administrado bajo la supervisión de médicos experimentados en el uso de agentes quimioterapéuticos.

Posología

Hay 2 regímenes recomendados para la administración de DACOGEN. Un régimen de dosificación de 5 días para el tratamiento de LMA, y un régimen de dosificación de 3 o 5 días para el tratamiento de SMD (síndrome mielodisplásico). Con cualquiera de los dos se recomienda que los pacientes sean tratados por un mínimo de 4 ciclos; sin embargo, una remisión parcial o completa puede tardar más de 4 ciclos para ser obtenido. En el estudio Fase 3 de LMA, el tiempo promedio hasta la respuesta (remisión completa [CR] o CR con recuperación plaquetaria incompleta [CRp]) fue 4,3 meses. En el SMD, el tiempo medio de respuesta (CR+PR) en los estudios Fase 2 de SMD con un régimen de dosificación de 5 días fue de 3,5 ciclos. En el estudio Fase 3 de SMD con el régimen de dosificación de 3 días, el tiempo promedio hasta la respuesta fue de 3 cicclos de tratamiento. El tratamiento se puede continuar tanto tiempo como el paciente muestre respuesta, continúe beneficiándose o presente enfermedad estable, e.d., en ausencia de avance manifiesto.

Si después de 4 ciclos, los valores hematológicos del paciente (p.ej., recuentos de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos [ANC]), no han regresado a los niveles previos al tratamiento o si se presenta el avance de la enfermedad (el recuento de blastos periféricos va en aumento o recuento de blastos en la médula ósea está empeorando), se puede considerar que el paciente no es un respondedor y se deberán ponderar opciones terapéuticas alternativas al DACOGEN.

No se recomienda de manera rutinaria la medicación previa para la prevención de náuseas y vómitos pero se puede administrar en caso de ser necesario.

Régimen de dosificación para Leucemia Mieloide Aguda

En un ciclo de tratamiento, DACOGEN se administra a una dosis de 20 mg/m² de superficie corporal en infusión intravenosa en 1 hora repetida diariamente durante 5 días consecutivos (e.d., un total de 5 dosis por ciclo de tratamiento). La dosis diaria total no puede superar los 20 mg/m² y la dosis total por ciclo de tratamiento no puede superar los 100 mg/m². El ciclo debe ser repetido cada 4 semanas dependiendo de la respuesta clínica del paciente y la toxicidad observada. Si se omite una dosis, se deberá reanudar el tratamiento lo más pronto posible. Es posible usar este régimen en modalidad ambulatoria.

Régimen de Tratamiento para Síndromes Mielodisplásicos Régimen de dosificación de 3 días para SMD

En un ciclo único de tratamiento, DACOGEN se administra por 3 días consecutivos a una dosis fija de 15 mg/m² de superficie corporal durante un periodo de 3 horas cada 8 horas (es decir, un total de 9 dosis por ciclo de tratamiento). Este ciclo se repite cada 6 semanas aproximadamente dependiendo de la respuesta clínica del paciente y la toxicidad observada. La dosis diaria total no debe exceder 45 mg/m² y la dosis total por ciclo de tratamiento no debe exceder 135 mg/m². Si una dosis se olvida, el tratamiento se debe reanudar tan pronto como sea posible.

Régimen de dosificación para SMD de 5 días

En un ciclo de tratamiento, DACOGEN se administra a una dosis de 20 mg/m² de superficie corporal en infusión intravenosa en 1 hora repetida diariamente durante 5 días consecutivos (es decir, un total de 5 dosis por ciclo de tratamiento). La dosis diaria total no puede superar los 20 mg/m² y la dosis total por ciclo de tratamiento no puede superar los 100 mg/m². El ciclo debe ser repetido cada 4 semanas dependiendo de la respuesta clínica del paciente y la toxicidad observada. Si se olvida una dosis, el tratamiento debe reanudarse lo antes posible. Es posible usar este régimen en el marco de pacientes ambulatorios.

Tratamiento de Mielosupresión y Complicaciones asociadas

La mielosupresión y los eventos adversos relacionados con la mielosupresión (trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril) son comunes tanto en pacientes tratados como no tratados con LMA y SMD. Las complicaciones de mielosupresión incluyen infecciones y hemorragia. El tratamiento puede modificarse en pacientes que experimenten mielosupresión y complicaciones asociadas como se describe a continuación:

Para LMA

El tratamiento puede ser demorado a juicio del médico tratante, si el paciente experimenta complicaciones asociadas con la mielosupresión, tales como las descritas a continuación

• Neutropenia febril (temperatura ≥38,5°C y recuento de neutrófilos <1000/µL)

• Infección viral activa, bacteriana o fúngica (es decir, que requieren agentes antiinfecciosos intravenosos o cuidado de apoyo extensivo)

• Hemorragia (gastrointestinal, genitourinaria, pulmonar con plaquetas <25.000/µL o cualquier hemorragia del sistema nervioso central)

El tratamiento con DACOGEN puede ser reanudado una vez que estas condiciones hayan mejorado o hayan sido estabilizadas con el tratamiento adecuado (terapia antiinfecciosa, transfusiones o factores de crecimiento).

No se recomienda reducir la dosis.

Para SMD

Régimen de Dosificación de 5 Días

No se recomienda la reducción de la dosis en este escenario clínico para optimizar el beneficio para el paciente, la dosis debe demorarse de la siguiente manera:

Modificaciones del Régimen de la Dosis en los Primeros 3 Ciclos

Durante los primeros ciclos de tratamiento las citopenias Grados 3 y 4 son frecuentes y pueden no representar el avance del SMD. Las citopenias previas al tratamiento pueden no mejorar hasta después del Ciclo 3.

Durante los primeros 3 ciclos, para optimizar el beneficio para el paciente en el escenario de neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos < 1000/µL, se debe hacer todo lo posible por mantener el tratamiento con dosis completas con el intervalo estándar entre ciclos de tratamiento. La profilaxis antimicrobiana concomitante de acuerdo con los lineamientos institucionales se puede administrar hasta la recuperación de los granulocitos hasta arriba de 500/µL. Los médicos también deben considerar la necesidad de la administración precoz de factores de crecimiento durante este tiempo para la prevención o el tratamiento de las infecciones en pacientes con SMD.

De manera similar, para optimizar el beneficio para el paciente en el escenario de trombocitopenia moderada (recuento de plaquetas <25.000/µL, se deberá hacer todo lo posible por mantener el tratamiento con dosis completas con el intervalo estándar entre ciclos de tratamiento con administración concomitante de transfusiones de plaquetas en caso de eventos hemorrágicos.

Modificaciones del régimen de dosificación después de los 3 ciclos

No se recomienda la reducción de la dosis en este escenario clínico para optimizar el beneficio para el paciente. Se deberá retrasar la dosis en caso de que se considere que las siguientes toxicidades están por lo menos posiblemente relacionadas con el tratamiento:

• Toxicidades no mielosupresoras grado 3 – 4

• Complicaciones asociadas con mielosupresión grave (infecciones que no se resuelven con terapia antiinfecciosa adecuada, hemorragia que no se resuelve con tratamiento adecuado)

• Mielosupresión prolongada definida como una médula hipocelular (celularidad de 5% o menos) sin evidencia de avance de la enfermedad durante 6 semanas o más después del comienzo de un curso de terapia.

Si la recuperación (recuento absoluto de neutrófilos >1.000/µ/L y plaquetas >50.000/µL) toma más de 8 semanas, el paciente deberá suspender el tratamiento con el medicamento y valorar el avance de la enfermedad (mediante mielograma) dentro de los 7 días siguientes al final de las 8 semanas. En pacientes que han recibido tratamiento durante por lo menos 6 ciclos, y que siguen derivando beneficio de la terapia, se puede permitir una demora prolongada más allá de 8 semanas, en ausencia de avance, a discreción del médico tratante.

Régimen de Dosificación de 3 Dias

Modificaciones en el Régimen de dosis en los Primeros 3 Ciclos

Durante los primeros ciclos del tratamiento, las citopenias de Grado 3 y 4 son comunes y pueden no representar progresión de SMD. El tratamiento previo de las citopenias puede no mejorar hasta después del Ciclo 3.

Para los primeros 3 ciclos, para optimizar el beneficio del paciente en el marco de neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos <1000/ µL, deben hacerse todos los intentos para mantener el tratamiento con la dosis completa en el intervalo del ciclo de tratamiento estándar. La profilaxis antibacteriana concomitante de acuerdo con los lineamientos institucionales puede administrarse hasta la recuperación de los granulocitos hasta por encima de 500 µL. Los médicos clínicos deben también considerar la necesidad de la administración temprana de los factores de crecimiento durante este tiempo para la prevención o el tratamiento de las infecciones en pacientes con SMD.

De igual manera, con el fin de optimizar el beneficio del paciente en el marco de trombocitopenia moderada (recuento de plaquetas <25.000/ µL), deben hacerse todos los intentos para mantener el tratamiento con la dosis completa en el intervalo del ciclo de tratamiento estándar con la administración concomitante de transfusiones de plaquetas en caso de eventos de hemorragia.

Modificaciones de la dosis después del ciclo 3 para el régimen de 3 días

Si la recuperación hematológica (recuento absoluto de neutrófilos >1,000/ µL y plaquetas >50,000/µL) de un ciclo de previo de tratamiento con DACOGEN, en donde la citopenia persistente se considera relacionada con la administración del medicamento, requiere más de 6 semanas, entonces el siguiente ciclo de la terapia con DACOGEN se debe demorar y reducir la dosis de acuerdo con el algoritmo que se presenta más adelante. Todas las reducciones de la dosis que se hagan deberán permanecer válidas durante toda la quimioterapia; no debe haber nuevo aumento de la dosis.

• Si la recuperación toma más de 6 semanas, pero menos de 8 semanas - la dosis de DACOGEN se debe demorar hasta por 2 semanas y reducir la dosis a 11 mg/m² cada 8 horas (33 mg/m²/día, 99 mg/m²/ciclo) una vez se reanuda la terapia.

• Si la recuperación toma más de 8 semanas, pero menos de 10 semanas - la dosis de DACOGEN se debe demorar hasta por 2 semanas más y reducir la dosis a 11 mg/m² cada 8 horas (33 mg/m²/día, 99 mg/m²/ciclo) una vez se reanuda la terapia, luego mantenerla en los siguientes ciclos según indicación clínica.

• Si la recuperación toma más de 10 semanas - Se deberá suspender el tratamiento con el medicamento y evaluar el avance de la enfermedad (mediante mielograma) dentro de los 7 días siguientes al final de las 10 semanas. Sin embargo, en pacientes que han recibido tratamiento durante al menos 6 ciclos, y que siguen derivando beneficio de la terapia, se puede permitir una demora prolongada más allá de las 10 semanas, en ausencia de avance, a discreción del médico tratante.

Poblaciones especiales:

Pacientes pediátricos: No ha sido establecida la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos.

Disfunción Hepática: No se han realizado estudios en pacientes con deterioro hepático. La necesidad de ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad hepática no ha sido evaluada. En caso de empeoramiento de la función hepática, los pacientes deben monitorearse cuidadosamente (ver sección 4.4 y 5.2).

Pacientes con daño Renal: No se han realizado estudios en pacientes con deterioro renal, sin embargo, los datos de estudios clínicos que incluyeron pacientes con insuficiencia leve-moderada no indicaron necesidad de ajuste de la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal grave fueron excluidos de estas pruebas. (ver sección 5.2)

Método de Administración

DACOGEN es administrado por infusión intravenosa. No se requiere un catéter venoso central. Para instrucciones sobre reconstitución y dilución del producto farmacéutico previo a la administración, consultar la Sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

• · Hipersensibilidad conocida a la decitabina o alguno de los excipientes (ver sección 6.1) · Embarazo (ver sección 4.6)
• Lactancia (ver sección 4.6)

4.4. Advertencias especiales y precauciones para el uso

Mielosupresión

La mielosupresión y complicaciones de mielosupresión incluyendo infecciones y hemorragia que se presentan en pacientes con SMD y LMA se pueden exacerbar con el tratamiento con DACOGEN. La mielosupresión causada por DACOGEN es reversible. Se deben realizar regularmente recuentos completos de sangre y plaquetas según la indicación clínica y previo a cada ciclo de tratamiento. En la presencia de mielosupresión o sus complicaciones, el tratamiento con DACOGEN se debe interrumpir, reducir la dosis o instruirse medidas de apoyo o reducir la dosis como se recomienda en la secciones 4.2 y 4.8.

Deterioro Hepático

No se ha establecido el uso de DACOGEN en pacientes con deterioro de la función hepática o renal. Se deberá tener precaución con la administración de DACOGEN a los pacientes que tienen deterioro de la función renal o hepática y se deberá ejercer una estrecha vigilancia de los signos de toxicidad (ver secciones 4.2 y 5.2)

Insuficiencia Renal

No se ha estudiado el uso de DACOGEN en pacientes con insuficiencia renal grave. Se recomienda precaución durante la administración de DACOGEN en pacientes con insuficiencia renal grave (Depuración de creatinina [CrCl] <30mL/min) y estos pacientes se deben monitorear de cerca (ver sección 4.2).

Cardiopatía

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva severa o cardiopatía clínicamente inestable fueron excluidos de los estudios clínicos y por lo tanto la seguridad y eficacia de DACOGEN en estos pacientes no han sido establecidas.

4.5. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios clínicos formales de interacción medicamentosa con decitabina. Existe el potencial para una interacción fármaco-fármaco con otros agentes que también son activados por fosforilación secuencial (por actividad de fosfoquinasa intracelular) y/o metabolizados por enzimas implicadas en la inactivación de decitabina (Ej. Citidina deaminasa). Por lo tanto, se debe tener precaución si estos fármacos se combinan con Dacogen.

Impacto de los fármacos administrados conjuntamente sobre decitabina

El desplazamiento de decitabina de su unión a las proteínas plasmáticas por fármacos administrados conjuntamente es improbable dado que la unión a las proteínas plasmáticas in vitro no es significativa (<1%) de decitabina. Los datos in vitro indicaron que la decitabina es un sustrato deficiente de la glucoproteína P (P-gp) y por tanto no está predispuesto a interacciones con inhibidores de la P-gp.

Impacto de decitabina sobre los fármacos administrados conjuntamente

Dada su baja unión a las proteínas plasmáticas in vitro (< 1%), es poco probable que la decitabina desplace fármacos administrados conjuntamente de su unión a las proteínas plasmáticas.

Los estudios in vitro muestran que la decitabina no inhibe ni induce las enzimas CYP450 hasta más de 20 veces de la concentración plasmática terapéutica máxima observada (C_max). Por lo tanto, no se prevén las interacciones medicamentosas metabólicas mediadas por CYP y es poco probable que interactúen con los agentes metabolizados a través de estas vías.

Decitabina ha demostrado que es un inhibidor débil del transporte mediado por P-gp in vitro y por tanto tampoco se espera que afecte el transporte mediado por P-gp de los medicamentos administrados conjuntamente (ver sección 5.2)

4.6. Embarazo y lactancia 4.6.1. Uso durante el embarazo

Se deberá insistir a las mujeres con posibilidades de concebir que usen medidas anticonceptivas y que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con DACOGEN. Se desconoce el período después del tratamiento con DACOGEN donde es seguro quedar embarazada. No existen datos adecuados sobre el uso de DACOGEN en mujeres embarazadas. Los estudios han demostrado que la decitabina es teratogénica en ratas y ratones (ver sección 5.3). se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. En base a los resultados de los estudios en animales y su mecanismo de acción, DACOGEN no debe usarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Si esta droga es usada durante el embarazo, o si una paciente queda embarazada mientras recibe DACOGEN, el tratamiento se debe detener de inmediato y advertir a la paciente sobre los posibles riesgos para el feto. Se debe aconsejar a pacientes mujeres con potencial para dar a luz que busquen una consulta respecto a la criopreservación de ovicitos antes de iniciar el tratamiento con Dacogen.

Tabla 1:            Reacciones Adversas a la Droga Identificadas con DACOGEN

Descripción de reacciones adversas a la droga seleccionadas

Las reacciones adversas a la droga, hematológicas, más comúnmente informadas relacionadas con el tratamiento con DACOGEN incluyeron neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia, anemia y leucopenia.

Las reacciones adversas a la droga relacionadas con infección seria tales como shock séptico, sepsis y neumonía fueron informadas en pacientes que recibían DACOGEN.

Las reacciones adversas a la droga relacionadas con hemorragia seria tales como hemorragia del SMC (2%) y hemorragia gastrointestinal (2%), en el contexto de trombocitopenia severa, fueron informadas en pacientes que recibían DACOGEN.

Las reacciones adversas a la droga hematológicas deben ser tratadas mediante monitoreo de rutina de recuento sanguíneo completo y tratamiento de apoyo según se requiera. Los tratamientos de apoyo incluyen, administración de antibióticos profilácticos y/o soporte de factor de crecimiento (por ejemplo, G-CSF) para neutropenia y transfusiones para anemia o trombocitopenia de acuerdo con los lineamientos Institucionales. Para condiciones donde se deba demorar la administración de decitabina, consultar la Sección 4.2.

Datos Post-Comercialización

No fueron identificadas reacciones adversas adicionales en el análisis de los datos de seguridad post-comercialización.

4.9. Sobredosis

No hay experiencia directa con sobredosis en seres humanos ni existe un antídoto específico. Sin embargo, los datos de los estudios clínicos iniciales y la bibliografía publicada en dosis superiores en 20 veces a las dosis actuales, informan un aumento de la mielosupresión incluyendo neutropenia y trombocitopenia prolongadas. Es probable que la toxicidad se manifieste como exacerbaciones de reacciones medicamentosas adversas, sobre todo mielosupresión (ver la Sección 4.8). El tratamiento de la sobredosis debe ser de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico e inmunomodulador Clasificación ATC: Análogos de Pirimidina.

Código ATC:  (L01BC08)

La decitabina (5-Aza-2¢-desoxicitidina) es un análogo del nucleósido citocina que inhibe selectivamente las metiltransferasas del ADN en dosis bajas, dando lugar a una hipometilación del promotor del gen que puede traducirse en reactivación de los genes supresores tumorales, inducción de diferenciación celular o senescencia celular seguido de muerte celular programada.

Experiencia Clínica Estudios Clínicos para SMD

Estudio de Fase 2 (DACO-020): Régimen de dosificación de 5 días

Un estudio abierto, de un solo grupo, multicéntrico (DACO-20) se llevó a cabo para evaluar la eficacia del DACOGEN en pacientes con SMD con cualquiera de los subtipos FAB. En este estudio, 99 pacientes con puntuaciones pronósticas IPSS Intermedia-1, Intermedia-2, o de alto riesgo recibieron DACOGEN en el régimen de dosificación de 5 días en infusión 20 mg/m² en infusión intravenosa 1 hora una vez al día, en los Días 1 a 5 cada 4 semanas (1 ciclo). Los resultados concordaron con los del estudio de Fase 3 y se resumen en la Tabla 2.

Estudios Clínicos para LMA

el uso de DACOGEN fue estudiado en un Estudio Fase 3, abierto, randomizado, multicéntrico (DACO-016) en sujetos con LMA de novo o secundaria recientemente disgnosticada de acuerdo con la clasificación de la OMS. DACOGEN (n=242) fue comparado con la elección del tratamiento (TT, n=243) que consistió en la elección del paciente con el consejo del médico ya sea de cuidado de apoyo solo (n=28; 11,5%) o 20 mg/m2 de citarabina de manera subcutánea una vez al día durante 10 días consecutivos repetidos cada 4 semanas (n=215; 88,5%). DACOGEN fue administrado como infusión intravenosa de 1 hora de 20 mg/m2 una vez por día durante 5 días consecutivos repetido cada 4 semanas. La edad promedio para la población de intención de tratar (ITT) fue de 73 años (rango 64 a 91 años). El treinta y ses porciento de los sujetos tenía citogenética de alto riesgo en la admisión. El resto de los sujetos tenía citogenética de riesgo intermedio. El parámetro primario del estudio fue la sobrevida general. El parámetro secundario fue el índica de remisión completa evaluada por la revisión de expertos independientes. la sobrevida libre de progresión y la sobrevida libre de eventos fueron parámetros terciarios.

Los índices de sobrevida general y de remisión completa en subgrupos preespecificados relacionados con la enfermedad (es decir, riesgo citogenético, puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este [ECOG], edad, tipo de LMA y recuento de blastos de médula ósea en la admisión) fueron consistentes con los resultados para la población general del estudio.

El uso de DACOGEN como terapia inicial fue también evaluado en un estudio Fase 2, abierto, de grupo único (DACO-017) en 55 sujetos de >60 años con LMA de acuerdo con la clasificación de la OMS. El parámetro primario fue el índice de CR evaluado por una revisión de expertos independientes. El parámetro secundario del estudio fue la sobrevida general. DACOGEN fue administrado como una infusión intravenosa de 1 hora de 20 mg/m² una vez al día durante 5 días consecutivos repetida cada 4 semanas. En los análisis de ITT, se observó un índice de CR de 23,6% (IC del 95%: 13,2% a 37%) en 13/55 sujetos tratados con DACOGEN. El tiempo promedio hasta la CR fue de 4,1 meses y la duración promedio de CR fue de 18,2 meses. La sobrevida general promedio en la población de intención de tratar fue de 7,6 meses (IC del 95%: 5,7; 11,5).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos (PK) de la población de decitabina fueron agrupados a partir de 3 estudios clínicos [DACO-017 (n=11), DACO-020 (n=11) y DACO-016 (n=23)] que utilizaron el régimen de 5 días (20 mg/m² x 1 hora x 5 días cada 4 semanas) y 1 estudio, DACO-018 (n=12), que utilizó el régimen de 3 días (15 mg/m² x 3 horas cada 8 horas x 3 días cada 6 semanas) en pacientes con SMD y LMA. En el régimen de 5 días, la PK de decitabina fue evaluada el quinto día del primer ciclo de tratamiento. La dosis total por ciclo fue 100 mg/m². En el régimen de 3 días, la PK de decitabina fue evaluada después de la primera dosis de cada día de dosificación del primer ciclo de tratamiento. La dosis total por ciclo fue 135 mg/m².

Distribución

La farmacocinética de decitabina después de la administración intravenosa como una infusión de 1 hora (régimen de 5 días) o de 3 horas (régimen de 3 días) se describió a través de un modelo lineal de dos compartimentos, caracterizado por la rápida eliminación de la droga del compartimento central y por una distribución relativamente lenta del compartimento periférico.

Metabolismo: Dentro de las células, la decitabina se activa a través de fosforilación medianteactividades secuencial de fosfoquinasa al correspondiente trifosfato, el cual luego es incorporado por la polimerasa del ADN. En vista de los datos de metabolismo in vitro, los resultados de estudios de balance de masa en seres humanos indicaron que el sistema del citocromo P450 no está involucrado en el metabolismo de la decitabina. En cambio, la vía primaria del metabolismo probablemente pasa por la desaminación por la citidina desaminasa sobre todo en el hígado y riñón, el epitelio intestinal y sangre. Los resultados del estudio de balance de masa en seres humanos mostraron que la decitabina inalterada en plasma representó aproximadamente el 2,4% de la radioactividad total en plasma. No se cree que los principales metabolitos circulantes sean farmacológicamente activos. La presencia de estos metabolitos en la orina junto con la alta depuración corporal total y la baja excreción urinaria de medicamento intacto en la orina (~4% de la dosis) indican que la decitabina se metaboliza en grado apreciable in vivo. Además, los datos in vitro muestran que la decitabina es un sustrato pobre de la P-gp.

Eliminación: La depuración plasmática promedio luego de la administración intravenosa ensujetos con cáncer fue de >200 L/h. La variabilidad intrasujeto fue moderada (Coeficiente de variación [CV] es aproximadamente 50%). La excreción de medicamento intacto parece desempeñar tan solo un papel menor en la eliminación de la decitabina.

Los resultados del estudio de balance de masa con ¹⁴C-decitabina radioactiva en pacientes con cáncer mostraron que el 90% de la dosis administrada de decitabina (4% de droga inalterada) se excreta en la orina.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Los efectos del deterioro renal o hepático, género, edad o raza sobre la farmacocinética de decitabina no han sido formalmente estudiados. La información sobre las poblaciones especiales se obtuvo de los datos farmacocinéticos de los 4 estudios mencionados anteriormente.

Ancianos

Los análisis farmacocinéticos de población mostraron que la PK de decitabina no es dependiente de la edad (rango estudiado 40 a 87 años; promedio de 70 años).

Género

Los análisis de PK de población de decitabina no mostraron ninguna diferencia clínicamente relevante entre hombres y mujeres.

Raza

La mayoría de los pacientes estudiados fueron caucásicos. Sin embargo, los análisis de PK de población de decitabina indicaron que la raza no tuvo efecto aparente sobre la exposición a la decitabina.

Deterioro hepático

La PK de decitabina no ha sido formalmente estudiada en pacientes con deterioro hepático. Los resultados provenientes del estudio de balance de masa en seres humanos y los experimentos in vitro mencionados anteriormente indicaron que las enzimas CYP improbablemente esténinvolucradas en el metabolismo de la decitabina. Además. los datos limitados de los análisis de PK de población no indicaron dependencias significativas de los parámetros de PK sobre la concentración de bilirrubina total a pesar del amplio rango de niveles totales de bilirrubina. Por lo tanto, la exposición a la decitabina probablemente no se vea afectada en pacientes con función hepática deteriorada.

Deterioro renal

La PK de decitabina no ha sido formalmente estudiada en pacientes con insuficiencia renal. Los análisis de PK de población sobre los datos limitados de decitabina no indicaron dependencias significativas de los parámetros de PK sobre el clearance de creatinina normalizada, un indicador de la función renal. Por lo tanto, la exposición a la decitabina probablemente no esté afectada en pacientes con función renal deteriorada.

5.3. Datos de seguridad preclínica

No se han desarrollado estudios formales de carcinogenicidad con decitabina. La evidencia de la bibliografía indica que la decitabina tiene potencial carcinogénico. Los datos disponibles de estudios in vitro e in vivo arrojan evidencia suficiente de que la decitabina tiene potencial genotóxico. Los datos de la bibliografía también indican que la decitabina tiene efectos adversos sobre todos los aspectos del ciclo de la reproducción, incluidos fertilidad, desarrollo embriofetal y desarrollo post-natal. Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y conejos indicaron que la toxicidad primaria fue la mielosupresión, incluidos efectos sobre la médula ósea, la cual fue reversible con la cesación del tratamiento. También se observó toxicidad gastrointestinal y en machos, atrofia testicular que no revirtió durante los periodos de recuperación programados. La administración de decitabina a ratas neonatales/preadultas mostró un perfil de toxicidad general similar al de las ratas mayores. El desarrollo del neurocomportamiento y la capacidad reproductiva no fueron afectados cuando ratas neonatales/preadultas fueron tratadas con niveles de dosis que indujeron la mielosupresión.