Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACION AL PACIENTE

1. NOMBRE DEL PRODUCTO

VELCADE liofilizado para solución inyectable (bortezomib)

2. DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

VELCADE (bortezomib) inyectable es un agente antineoplásico para administración intravenosa (IV) o subcutánea (SC).

Cada vial de un solo uso contiene 3,5 mg de bortezomib en forma de polvo estéril liofilizado.

Para consultar los excipientes ver la “Lista de excipientes”.

VELCADE (bortezomib) inyectable se suministra en cajas con un vial de 10 ml que contiene 3,5 mg de bortezomib en forma de pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

3. INFORMACIÓN CLÍNICA

3.1 Indicaciones

VELCADE (bortezomib) inyectable está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple.

VELCADE (bortezomib) inyectable está indicado para tratar a pacientes con linfoma de células del manto.

3.2 Posología y administración

VELCADE se puede administrar:

• Por vía intravenosa (a una concentración de 1 mg/ml) en forma de inyección en bolo de 3 a 5 segundos.

• Por vía subcutánea (a una concentración de 2,5 mg/ml).

Dado que cada vía de administración requiere una concentración distinta del producto reconstituido, se debe calcular con cuidado el volumen a administrar.

Deben transcurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

VELCADE ES ÚNICAMENTE PARA ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA O SUBCUTÁNEA. La administración intratecal ha producido la muerte.

Monoterapia

Mieloma múltiple en recidiva y linfoma de células del manto en recidiva

Dosis Recomendada

La dosis recomendada de VELCADE es de 1,3 mg/m² dos veces por semana, durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida por un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Para tratamientos prolongados, de más de 8 ciclos, se puede administrar VELCADE según la pauta estándar o para el mieloma múltiple en recidiva, según una pauta de mantenimiento, una vez por semana durante 4 semanas (los días 1, 8, 15 y 22) seguida de un período de descanso de 13 días (los días 23 al 35). Deben transcurrir al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Modificación de la dosis y reanudación del tratamiento

Se debe suspender el tratamiento con VELCADE ante la aparición de cualquier efecto tóxico no hematológico de grado 3 o hematológico de grado 4, excluyendo la neuropatía, según se comenta más adelante (ver la sección “Advertencias y precauciones”). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, se podrá reiniciar el tratamiento con VELCADE con una dosis reducida un 25% (la dosis de 1,3 mg/m² se reduce a 1,0 mg/m²; la dosis de 1,0 mg/m² se reduce a 0,7 mg/m²).

La siguiente tabla contiene las modificaciones de dosis recomendadas para el manejo de pacientes que presenten dolor neuropático o neuropatía periférica relacionados con VELCADE (Tabla 1). Se reportaron casos de neuropatía autonómica grave que resultó en la interrupción del tratamiento. Los pacientes con neuropatía grave preexistente sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios.

Tabla 1: Modificación de dosis recomendada para el dolor neuropático y/o la neuropatía periférica sensorial o motora relacionados con VELCADE

*  Grados basados en los criterios comunes de toxicidad (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) v 4.0

**  AVD instrumentales se refiere a preparar comidas, comprar alimentos o ropa, utilizar el teléfono, manejar dinero, etc.

***  AVD de autocuidado se refiere a bañarse, vestirse y desvestirse, alimentarse, ir al baño, tomar medicación y no estar postrado.

Administración

VELCADE se administra por vía intravenosa o subcutánea. Por vía intravenosa, VELCADE se administra en forma de inyección intravenosa en bolo de 3 a 5 segundos, mediante un catéter intravenoso central o periférico, seguida de un enjuague con solución inyectable de cloruro sódico 0,9% para inyección. Por vía subcutánea, la solución reconstituida se inyecta en el muslo (izquierdo o derecho) o en el abdomen (lado izquierdo o derecho). Se debe alternar el sitio de inyección entre sucesivas aplicaciones.

Si se presentan reacciones locales tras la inyección subcutánea de VELCADE, se puede administrar una solución menos concentrada por vía subcutánea, o bien cambiar a inyección IV.

Terapia Combinada

Mieloma múltiple no tratado anteriormente

Dosificación recomendada en terapia combinada con melfalán y prednisona

VELCADE (bortezomib) inyectable se administra en terapia combinada con melfalán oral y prednisona oral en nueve ciclos de 6 semanas, según se muestra en la tabla 2. En los ciclos 1 a 4, VELCADE se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 29 y 32). En los Ciclos 5 a 9, VELCADE se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29)

Tabla 2: Régimen recomendado de dosificación de VELCADE cuando se utiliza en terapia combinada con melfalán y prednisona en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento anterior.

VELCADE dos veces por semana (ciclos 1 a 4)

VELCADE una vez por semana (Ciclos 5-9)

Vc = VELCADE; m = melfalán, p=prednisona

Guía para el manejo de la dosis en el tratamiento combinado con melfalán y prednisona

Modificación de dosis y reanudación del tratamiento cuando se administra VELCADE en combinación con melfalán y prednisona.

Antes de iniciar un nuevo ciclo de terapia:

• El recuento plaquetario debe ser ≥70 x 10⁹/L y el RAN (recuento absoluto de neutrófilos) debe ser ≥ 1.0 x 10⁹/L

• Los efectos tóxicos no hematológicos deben haberse reducido al grado 1 o al nivel basal.

Tabla 3-Modificaciones de la dosis durante ciclos subsiguientes:

Toxicidad                                                                                  Modificación de la dosis o demora

Toxicidad hematológica durante un ciclo:

• Si en el ciclo anterior se observa neutropeniaconsiderar una reducción del 25% de la dosis

Para información adicional con respecto a melfalán y prednisona, ver la información del fabricante sobre estos productos.

Linfoma de células del manto no tratado anteriormente

Posología recomendada en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona.

Para la posología de VELCADE^Ò ver Monoterapia. Se administran 6 ciclos de VELCADE^Ò. Para los pacientes con una respuesta documentada por primera vez en el ciclo 6, se recomiendan dos ciclos de VELCADE adicionales.

Los siguientes medicamentos se administran en el Día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con VELCADE^Ò como infusiones intravenosas: rituximab a 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorubicina a 50 mg/m². La prednisona se administra en forma oral en 100 mg/m² los Días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento.

Ajustes de dosis durante el tratamiento para los pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente.

Antes del primer día de cada ciclo (excepto el ciclo 1):

• El recuento de plaquetas debería ser ≥ 100 ´10⁹/L y el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debería ser ≥ 1,5´10⁹/L

• La hemoglobina debería ser ≥ 8 g/dl (≥ 4,96 mmol/l)

• La toxicidad no hematológica se debería haber recuperado al grado 1 o hasta el nivel basal.

Se debe interrumpir el tratamiento con VELCADE^Ò ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica grado 3 o hematológica grado 3, excluyendo la neuropatía (ver también Advertencias y precauciones). Para los ajustes de dosis, ver Tabla 4 a continuación.

Tabla 4. Ajustes de dosis durante el tratamiento para los pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente.

Toxicidad hematológica

• Neutropenia  ≥  grado  3  con  fiebre,   Se  debe  interrumpir  el  tratamiento  con

Para las instrucciones de dosificación de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina o prednisona, ver la información de prescripción del fabricante

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética de VELCADE no está influenciada por el grado de insuficiencia renal. Por lo tanto, no se necesita ajustar la dosis de VELCADE en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de VELCADE, este medicamento se debe administrar después del procedimiento de diálisis (ver la sección “Propiedades

Farmacocinéticas”).

Pacientes con insuficiencia hepática

Los pacientes con insuficiencia hepática leve no necesitan un ajuste inicial de la dosis y se les debe tratar según la dosis de VELCADE recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben comenzar con una dosis reducida de VELCADE de 0,7 mg/m² por inyección durante el primer ciclo, para luego aumentarla a 1,0 mg/m² o reducirla a 0,5 mg/m² según la tolerancia del paciente (ver la tabla 5).

Tabla 5: Modificación de la dosis de VELCADE recomendada en pacientes con insuficiencia hepática

Uso pediátrico

No se han establecido la seguridad ni la eficacia de VELCADE en niños.

Uso geriátrico

No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes ≥ 65 años y pacientes más jóvenes que recibían VELCADE^® en pacientes estudiados con mieloma múltiple y linfoma de células del manto, pero no se puede descartar una sensibilidad mayor en algunos individuos mayores.

3.3 Contraindicaciones

VELCADE está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bortezomib, boro o manitol.

3.4 Advertencias y precauciones

VELCADE se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Se han descrito casos de administración intratecal inadvertida de VELCADE con resultado de muerte. VELCADE se debe administrar únicamente por vía intravenosa o subcutánea.

NO ADMINISTRAR VELCADE POR VÍA INTRATECAL.

En general, el perfil de seguridad en pacientes tratados con VELCADE en monoterapia es similar al de pacientes tratados con VELCADE en combinación con melfalán y prednisona.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE provoca neuropatía periférica predominantemente sensorial. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora severa, con o sin neuropatía periférica sensorial.

Los pacientes con signos y/o síntomas preexistentes de neuropatía periférica (manos y pies dormidos, con dolor o sensación de ardor) pueden sufrir un empeoramiento de la misma (incluyendo ≥ grado 3) durante el tratamiento con VELCADE. Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas de neuropatía tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad. En un estudio de fase 3 donde se comparaba VELCADE IV frente a SC, la incidencia de episodios de neuropatía periférica de grado ≥ 2 fue del 24% con la administración SC y del 41% con la administración IV (p = 0,0124). Se presentó neuropatía periférica de grado ≥ 3 en el 6% de los sujetos del grupo con tratamiento SC, en comparación con el 16% de los del grupo con tratamiento IV (p = 0,0264) (tabla 8). Por lo tanto, a aquellos pacientes que tengan neuropatía periférica previa o corran el riesgo de desarrollarla les puede resultar beneficioso iniciar el tratamiento con VELCADE por vía subcutánea.

En aquellos pacientes que presenten una neuropatía periférica de nueva aparición o progresiva puede ser necesario modificar la dosis, la pauta de administración o cambiar a la vía subcutánea (ver la sección “Posología y administración”). Se ha descrito mejoría o resolución de la neuropatía periférica, tras realizar ajustes en la dosis, en un 51% de los pacientes con neuropatía periférica ≥ grado 2 en el estudio de fase 3 de agente único VELCADE frente a dexametasona en mieloma múltiple. Se ha descrito mejoría o resolución de la neuropatía periférica en un 73% de los pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a neuropatía de grado 2 o que tuvieron neuropatía periférica ≥ grado 3 en los estudios de fase 2 de mieloma múltiple. No se han estudiado los resultados a largo plazo de la neuropatía periférica en caso de linfoma de células del manto.

Hipotensión

En los estudios de fase 2 y 3 de agente único en mieloma múltiple, la incidencia de hipotensión (postural, ortostática y no especificada) fue del 11% al 12%. Estos eventos se observan durante todo el tratamiento. Se recomienda precaución al tratar a pacientes que tengan antecedentes de síncope, que reciban medicamentos asociados con hipotensión o que estén deshidratados. El tratamiento de la hipotensión ortostática o postural puede incluir ajustes en la medicación antihipertensiva, hidratación y administración de mineralocorticoides y/o simpatomiméticos (ver la sección “Reacciones adversas”).

Trastornos Cardíacos

Se han comunicado casos de desarrollo agudo o exacerbación de una insuficiencia cardíaca congestiva y/o reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda de nuevo inicio, incluidos casos de pacientes con pocos o ningún factor de riesgo de reducción de la fracción de eyección ventricular izquierda. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes con cardiopatía previa o con factores de riesgo de la misma. En el estudio de fase 3 de agente único VELCADE frente a dexametasona en el mieloma múltiple, la incidencia de cualquier trastorno cardíaco surgido durante el tratamiento fue del 15% y del 13%, respectivamente. La incidencia de episodios de fallo cardíaco (edema pulmonar agudo, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, shock cardiogénico, edema pulmonar) fue similar para los grupos de VELCADE y de dexametasona, 5% y 4%, respectivamente. En los estudios clínicos se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT, sin que se haya podido establecido la causalidad.

Eventos hepáticos

Se han comunicado casos raros de insuficiencia hepática aguda en pacientes que recibían medicación múltiple concomitante y que presentaban alguna enfermedad subyacente grave. Se han comunicado otros eventos hepáticos, tales como aumento de los niveles de enzimas hepáticas, hiprebilirrubinemia y hepatitis. Estos cambios pueden revertir al interrumpir el tratamiento con VELCADE. La información sobre la reexposición de estos pacientes es limitada.

Trastornos Pulmonares

Se han comunicado casos raros de enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda de etiología desconocida, tales como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) en pacientes que recibían VELCADE. Algunos de estos casos han tenido consecuencias fatales. Se ha comunicado una mayor proporción de estos eventos en Japón. En caso de aparición o agravamiento de síntomas o pulmonares, se debe realizar una rápida evaluación diagnóstica y proporcionar a los pacientes el tratamiento adecuado.

En un estudio clínico, dos pacientes que recibieron altas dosis de citarabina (2g/m² por día) mediante infusión continua con daunorubicina y VELCADE para tratar una leucemia mielógena aguda recidivante murieron debido al SDRA en los comienzos del tratamiento. Por esa razón, no se recomienda este régimen específico de administración concomitante de altas dosis de citarabina (2g/m² por día) mediante infusión continua de 24 horas.

Pruebas de Laboratorio

Se recomienda controlar periódicamente el recuento completo de células sanguíneas durante el tratamiento con VELCADE.

Trombocitopenia / Neutropenia

VELCADE está asociado con trombocitopenia y neutropenia (ver la sección “Reacciones adversas”). Las plaquetas se redujeron al mínimo el día 11 de cada ciclo de tratamientocon VELCADE y, típicamente, se recuperaron hasta los valores basales para el siguiente

ciclo. El patrón cíclico de descenso y recuperación del recuento plaquetario se mantuvo constante en los estudios de mieloma múltiple y de linfoma de células del manto, sin indicios de trombocitopenia acumulativa o neutropenia en cualquiera de los regímenes estudiados.

Los recuentos de plaquetas deberían monitorearse antes de cada dosis de VELCADE. Se debería interrumpir el tratamiento con VELCADE cuando el recuento de plaquetas sea <25,000/µL (ver Dosificación y administración y Reacciones adversas). Se reportaron casos de hemorragia gastrointestinal e intratecal asociada a VELCADE. Se puede considerar una transfusión.

En el estudio de mieloma múltiple de agente único de VELCADE frente a dexametasona, el nadir medio del recuento plaquetario fue de aproximadamente 40% del valor basal. La tabla 6 muestra la gravedad de la trombocitopenia en relación al recuento plaquetario anterior al tratamiento. La incidencia de episodios significativos (≥ grado 3) fue similar para los grupos de VELCADE (4%) y dexametasona (5%).

Tabla 6: Gravedad de la trombocitopenia relacionada con el recuento plaquetario anterior al tratamiento en el estudio de fase 3 de agente único VELCADE frente a dexametasona en mieloma múltiple.

*  Se requería un recuento plaquetario basal de 50.000/μL para ser incluido en el estudio.

**  Se perdieron los datos basales de un paciente.

En el estudio de combinación de VELCADE^Ò con rituximab, ciclofosfamina, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente, la incidencia de eventos adversos de trombocitopenia (≥ grado 4) fue de

32% frente a 2% para el grupo de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona (R-CHOP). La incidencia de eventos adversos de sangrado (≥ grado 3) fue de

1,7% (4 pacientes) en el grupo VcR-CAP y fue de 1,2% (3 pacientes) en el grupo de R-CHOP.

No hubo muertes debido a sangrados en ninguno de los grupos. No hubo eventos de sangrado en el SNC en el grupo VcR-CAP; hubo 1 evento de sangrado en el grupo R-CHOP. Se le administró una transfusión de plaquetas al 23% de los pacientes en el grupo VcR-CAP y al 3% de los pacientes en el grupo R-CHOP.

La incidencia de neutropenia (≥ grado 4) fue del 70% en el grupo VcR-CAP y del 52% en el grupo R-CHOP. La incidencia de neutropenia (≥ grado 4) fue del 5% en el grupo VcR-CAP y del 6% en el grupo R-CHOP. Se proporcionó apoyo del factor estimulante de colonias a una tasa del 78% en el grupo VcR-CAP y del 61% en el grupo R-CHOP.

Eventos Adversos Gastrointestinales

El tratamiento con VELCADE puede provocar náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos (ver la sección “Reacciones adversas”) que ocasionalmente requieren el uso de medicación antiemética y antidiarreica. Para prevenir la deshidratación se aconseja reponer líquidos y electrolitos. Dado que los pacientes tratados con VELCADE pueden experimentar vómitos y/o diarrea, se les instruirá sobre las medidas apropiadas para evitar la deshidratación. Los pacientes deberán buscar consejo médico si tiene síntomas de mareo, aturdimiento o desvanecimiento.

Síndrome de Lisis Tumoral

Dado que VELCADE es un preparado citotóxico y puede matar rápidamente células malignas, pueden surgir, como complicación, el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes en riesgo de sufrir síndrome de lisis tumoral son aquellos que tienen una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a estos pacientes y tomar las correspondientes precauciones.

Pacientes con insuficiencia hepática

El bortezomib es metabolizado por enzimas hepáticas. La exposición al bortezomib aumenta en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se debe tratar a estos pacientes con dosis iniciales de VELCADE reducidas y vigilar estrechamente la toxicidad (ver las secciones “Posología y administración” y “Propiedades farmacocinéticas”)

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR en pacientes que recibían VELCADE. El SEPR es un trastorno neurológico raro y reversible que puede presentarse con convulsiones, hipertensión, cefalea, aletargamiento, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar este diagnóstico se utilizan técnicas de diagnóstico por imagen del cerebro, preferiblemente RM (resonancia magnética). En pacientes que desarrollen SEPR, hay que interrumpir el tratamiento con VELCADE. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con VELCADE en pacientes que hayan experimentado un SEPR.

3.5 Interacciones

Según estudios in vitro y estudios ex vivo realizados con animales, el bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 del citocromo P450 (CYP). Dada la contribución limitada (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo del metabolizador CYP2D6 lento afecte a la eliminación general del bortezomib.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto del ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, sobre la farmacocinética de VELCADE mostró un aumento medio del AUC de bortezomib del 35%, según los datos obtenidos en 12 pacientes. Por lo tanto, se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes que reciban bortezomib en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol o ritonavir).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto del omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19, sobre la farmacocinética de VELCADE no se apreciaron efectos significativos sobre la farmacocinética del bortezomib, según los datos obtenidos en 17 pacientes.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de la rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, sobre la farmacocinética de VELCADE, mostró una reducción media del AUC del bortezomib del 45% según los datos obtenidos en 6 pacientes. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de VELCADE con inductores fuertes de CYP3A4, ya que la eficacia puede disminuir. Ejemplos de inductores de CYP3A4 son la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoina, el fenobarbital y la hierba de San Juan. En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco, se evaluó el efecto de dexametasona, un inductor más débil de CYP3A4. No hubo efectos significativos sobre la farmacocinética del bortezomib, según los datos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán y prednisona sobre VELCADE mostró un aumento del 17% en el AUC medio de bortezomib según los datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.

Durante los ensayos clínicos, se comunicaron casos de hipoglucemia en pacientes que recibían hipoglucémicos orales. Los pacientes tratados con agentes antidiabéticos orales que reciban VELCADE pueden requerir una estrecha vigilancia de los niveles de glucemia y un ajuste de la dosis de la medicación antidiabética.

Hay que prevenir a los pacientes sobre el uso concomitante de medicamentos que puedan estar asociados a neuropatía periférica (como la amiodarona, los antivíricos, la isoniazida, la nitrofurantoína o las estatinas) o con un descenso de la tensión arterial.

Interacciones de Pruebas de Laboratorio con Drogas

No se conocen.

3.6 Embarazo y Lactancia

Las mujeres en edad fértil deberán evitar el embarazo mientras estén en tratamiento con

VELCADE.

El bortezomib no resultó teratogénico en estudios preclínicos de toxicidad en el desarrollo realizados en ratas y conejos, con las máximas evaluadas de 0,075 mg/kg (0,5 mg/m²) en ratas y 0,05 mg/kg (0,6 mg/m²) en conejos, administradas durante la organogénesis. Estas dosis representan aproximadamente la mitad de la dosis clínica de 1,3 mg/m² según la superficie corporal.

En conejos hembra gestantes, que recibieron bortezomib en dosis de 0,05 mg/kg (0,6mg/m²) durante la organogénesis, se produjeron pérdidas significativas después de la implantación así como un descenso en el número de fetos vivos. Los fetos vivos de estas camadas presentaron, además, un peso significativamente menor. La dosis fue de aproximadamente 0,5 veces la dosis clínica 1,3 mg/ m² según la superficie corporal.

No se han realizado estudios sobre la transferencia placentaria del bortezomib. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si se utiliza VELCADE durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se le informará del posible riesgo para el feto.

Se aconsejará a las pacientes que adopten medidas anticonceptivas efectivas para prevenir el embarazo y que eviten la lactancia durante el tratamiento con VELCADE

Madres lactantes

Se desconoce si el bortezomib pasa a la leche humana. Debido a que muchos fármacos pasan a la leche humana y a las posibles reacciones adversas graves producidas por VELCADE en los lactantes, se desaconseja la lactancia a las mujeres que estén en tratamiento con VELCADE.

3.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

VELCADE puede causar cansancio, mareos, desvanecimientos o visión borrosa. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan u operen maquinaria si experimentan estos síntomas.

3.8 Reacciones adversas

Resumen de los ensayos clínicos con VELCADE IV en pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario

Se evaluó la eficacia y seguridad de VELCADE, a la dosis recomendada de 1,3mg/m², en 3 estudios: un estudio fase 3 aleatorizado de comparación frente a dexametasona, realizado con 669 pacientes con mieloma múltiple recidivante o refractario que habían recibido de 1 a 3 líneas de tratamiento anteriores (M34101-039); un estudio de fase 2, abierto, multicéntrico, de un solo grupo, realizado con 202 pacientes que habían recibido al menos dos tratamientos anteriores y habían mostrado progresión de la enfermedad con el tratamiento más reciente (M34100-025); y un estudio clínico de fase 2 de dosis-respuesta en mieloma múltiple recidivante, con pacientes que habían mostrado progresión o recidiva de la enfermedad durante o después de una primera línea de tratamiento con1,0 mg/m² o con 1,3 mg/m² de VELCADE (M34100-024).

Tabla 7: Reacciones adversas al medicamento VELCADE en estudios de fase 2 y fase 3 en mieloma múltiple recidivante o refractario

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Página 14 de 41

^† Los 228 pacientes recibieron VELCADE a una dosis de 1,3 mg/m² * Incluido el desenlace fatal.

^{‡  E}studio de VELCADE con la dosis recomendada de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma

múltiple que presentaron un avance de la enfermedad después de recibir al menos cuatro tratamientos previos o después de recibir dexametasona en dosis alta, según el Protocolo M34101-039.

• ^§      Incluye todos los términos preferidos dentro del término de alto nivel de MedDRA,

“neuropatía periférica NEC”

Resumen de los estudios clínicos con VELCADE IV frente a SC en pacientes con mieloma múltiple recidivante

Se evaluó la eficacia y seguridad de VELCADE SC, a la dosis recomendada 1,3 mg/m², en un estudio de fase 3. Se trata de un estudio aleatorizado y comparativo de VELCADE IV frente a SC realizado en 222 pacientes con mieloma múltiple recidivante.

Tabla 8. Incidencia de las reacciones adversas al medicamento VELCADE registradas en ≥ 10% de los pacientes del estudio de fase 3 comparativo de VELCADE IV frente a SC en el mieloma múltiple recidivante

Nota: Los porcentajes de la columna 'Total' se calcularon para cada grupo con el número de sujetos del grupo como denominador. Los porcentajes de los subgrupos de grado de toxicidad se calcularon con el número de sujetos de cada grupo como denominador.

Aunque, en general, los datos de seguridad fueron similares para ambos grupos de tratamiento IV y SC, la siguiente tabla señala las diferencias de más del 10% en la incidencia global de reacciones adversas al medicamento entre los dos grupos.

Tabla 9.      Incidencia de reacciones adversas al medicamento con una diferencia

> 10% en la incidencia global entre los grupos de tratamiento en el estudio de fase 3 comparativo de VELCADE IV frente a SC en el mieloma múltiple recidivante, por grado de toxicidad e interrupción

Int. = interrupción de cualquiera de los medicamentos estudiados

En comparación con los pacientes que recibieron VELCADE intravenoso, los que lo recibieron por vía subcutánea tuvieron una incidencia global un 13% menor de reacciones adversas al medicamento surgidas durante el tratamiento, de grado 3 de toxicidad o mayor (57% vs 70% respectivamente) y una incidencia un 5% menor de interrupción de VELCADE (22% vs 27%). La incidencia global de diarrea (24% en el grupo SC vs 36% en el grupo IV), dolor gastrointestinal y abdominal (6% en el grupo SC vs 19% en el grupo IV), estados de astenia (27% en el grupo SC vs 39% en el grupo IV), infecciones de las vías respiratorias altas (14% en el grupo SC vs 26% en el grupo IV) y neuropatía periférica NEC (38% en el grupo SC vs 53% en el grupo IV) fue del 12% al 15% menor en el grupo tratado por vía subcutánea que en tratado por vía intravenosa. Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 de toxicidad o más fue un 10% menor (6% en el grupo SC vs 16% en el grupo IV) y la tasa de interrupción debida a neuropatía periférica fue un 8% menor en el grupo tratado por vía subcutánea (5%) que en el tratado por vía intravenosa (12%).

Un 6% de los pacientes presentaron reacciones adversas locales con la administración SC, principalmente enrojecimiento de la piel. Solo 2 sujetos (1%) presentaron reacciones graves. Estas reacciones locales graves consistieron en un caso de prurito y un caso de enrojecimiento cutáneo. Rara vez determinaron modificaciones de la dosis y todas se resolvieron en una mediana de 6 días.

Resumen de los Ensayos Clínicos en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo:

La siguiente tabla describe datos de seguridad obtenidos de 340 pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo que recibieron VELCADE IV (1.3 mg/m²) en combinación con melfalán (9 mg/m²) y prednisona (60 mg/m²) en un estudio prospectivo fase 3.

Tabla 10: Reacciones adversas al medicamento surgidas durante el tratamiento en ≥ 10% de los pacientes tratados con VELCADE IV en combinación con melfalán y prednisona

Reactivación del virus Herpes zóster

Los médicos deben considerar la posibilidad de administrar tratamiento antiviral preventivo a los pacientes tratados con Velcade. En el estudio fase 3 realizado en pacientes con mieloma múltiple sin tratamiento previo, la incidencia global de la reactivación del herpes zóster fue más común entre los que recibían tratamiento con VcMP que entre los que recibían MP (14% y 4% respectivamente). Se administró un tratamiento preventivo antiviral al 26% de los pacientes del grupo tratado con VcMP. La incidencia del herpes zóster entre los pacientes en el grupo tratado con VcMP fue del 17% entre los que no recibieron profilaxis antiviral y del 3% entre los que sí la recibieron.

Resumen de los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto en recidiva

Los datos de seguridad en pacientes con linfoma de células del manto se valoraron en un estudio de fase 2 que incluía 155 pacientes tratados con VELCADE a la dosis recomendada 1,3 mg/m². El perfil de seguridad de VELCADE en estos pacientes fue similar al observado en pacientes con mieloma múltiple. La diferencia más destacable entre estas dos poblaciones de pacientes fue la mayor frecuencia de trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vómitos y pirexia entre los pacientes con mieloma múltiple que entre los de linfoma de células del manto, mientras que se registró una mayor frecuencia de neuropatía periférica, erupción cutánea y prurito entre los pacientes con linfoma de células del manto que entre los de mieloma múltiple.

Resumen de los ensayos clínicos en pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente

La tabla 11 describe los datos de seguridad de 240 pacientes con linfoma de células del manto no tratado anteriormente que recibieron VELCADE (1,3mg/m2) administrado vía IV en combinación con rituximab (375mg/m2), ciclofosfamida (750mg/m2), doxorrubicina (50mg/m2) y prednisona (100mg/m2) (VcR-CAP) en un estudio aleatorizado prospectivo.

La incidencia de eventos de sangrado ≥ grado 3 fue similar entre los 2 grupos (3 pacientes en el grupo VcR-CAP y 1 paciente en el grupo de R-CHOP). Todos los eventos de sangrado ≥ grado 3 se resolvieron sin secuelas en el grupo VcR-CAP.

Se informaron infecciones en el 31% de los pacientes en el grupo VcR-CAP y en el 23% de los pacientes en el grupo R-CHOP. Se informaron infecciones del tracto respiratorio y pulmonar con el término preferido predominante de neumonía (VcR-CAP 8% frente a R.CHOP 5%).

La incidencia de la reactivación del herpes zóster fue de 4,6% en el grupo VcR-CAP y de 0,8% en el grupo R-CHOP. Se ordenó una profilaxis antiviral por enmienda al producto.

Tabla 11: Reacciones adversas más comúnmente informadas (≥ 5%) con intensidad de grado

3 y ≥ 4 en el estudio de linfoma de células del manto de VcR-CAP frente a R-CHOP (N=482) (estudio LYM-3002)

Palabra clave: R-CHOP= rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona;

VcR-CAP= VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona.

Datos posteriores a la comercialización

Aquí se enumeran las reacciones adversas al medicamento clínicamente significativas que no figuran arriba.

Las frecuencias que se indican a continuación reflejan las tasas de comunicación de reacciones adversas al medicamento obtenidas durante el período posterior a la comercialización a nivel mundial de VELCADE. Dado que las frecuencias reflejan las tasas de comunicación, no es posible realizar estimaciones precisas de incidencia. Estas reacciones adversas al medicamento se ordenan por frecuencia según la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y < 1/10), poco frecuentes (>1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10.000 y

Tabla 12: Reacciones adversas registradas tras la comercialización

^a En pacientes tratados con VELCADE se reportaron casos muy raros con causalidad desconocida de infección por el virus John Cunningham (JC), lo que dio como resultado LPM y muerte.

3.9 Sobredosis

Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular realizados en monos y perros muestran que una dosis IV de aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada según los mg/m² está asociada a un aumento de la frecuencia cardíaca, una reducción de la contractilidad cardiaca y la hipotensión y muerte. La disminución en la contractilidad cardíaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o presores. En estudios realizados con perros, se observó un ligero aumento del intervalo QT corregido, con una dosis letal.

La sobredosis mayor a dos veces la dosis recomendada para el paciente se ha asociado con el inicio agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia de consecuencias fatales.

No existe ningún antídoto específico para las sobredosis de VELCADE. En caso de sobredosis, se deben vigilar las constantes vitales del paciente y proporcionar los cuidados de apoyo necesarios para mantener la presión arterial (líquidos, agentes presores y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (ver las secciones “Advertencias y precauciones” y “Posología y administración”)

4. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

4.1 Propiedades Farmacodinámicas

Mecanismo de Acción

El bortezomib es un inhibidor reversible de la actividad tipo quimotripsina, del proteasoma 26S en células de los mamíferos. El proteasoma 26S es un gran complejo proteínico que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina -proteasoma desempeña un papel fundamental en la regulación de la concentración intracelular de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis dentro de las células. La inhibición del proteasoma 26S evita esta proteólisis dirigida, lo que puede afectar a múltiples cascadas señalizadoras intracelulares. Esta alteración de los mecanismos homeostáticos normales puede producir la muerte celular. Se ha demostrado experimentalmente que el bortezomib es citotóxico in vitro para diversos tipos de células cancerosas. El bortezomib retrasa el crecimientotumoral in vivo en modelos tumorales no clínicos, incluido el de mieloma múltiple.

Los datos obtenidos con bortezomib en modelos in vitro, ex-vivo y modelos animales sugieren que éste aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos e inhibe su función. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por una enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib.

Ensayos clínicos

Estudios clínicos de fase 2 de mieloma múltiple recidivante

La seguridad y eficacia de VELCADE IV se evaluaron en un estudio multicéntrico abierto, de un solo grupo, realizado con 202 pacientes que habían recibido al menos dos tratamientos anteriores y que habían mostrado progresión de la enfermedad con el tratamiento más reciente. La mediana del número de tratamientos previos era de seis. La tabla 13 resume las características basales de los pacientes y de la enfermedad.

Se administró una inyección IV en bolo VELCADE (1,3 mg/m²) dos veces por semana durante 2 semanas, seguido d e un descanso de 10 días (ciclo de tratamiento de 21 días) durante un máximo de 8 ciclos. El estudio contemplaba modificaciones en la dosis en caso de toxicidad (ver la sección “Posología y administración”). Los pacientes que respondieron a VELCADE podían continuar con el tratamiento en un estudio de extensión.

Tabla 13: Resumen de las características de la población de pacientes con mieloma múltiple y de la enfermedad*

La tabla 14 ilustra la respuesta a VELCADE solo. Las tasas de respuesta a VELCADE solo fueron determinadas por un comité de revisión independiente (CRI) según los criterios publicados por Bladé y otros¹. Para considerar respuesta completa se requería <5% de células plasmáticas en médula, 100% de reducción en la proteína M, y resultado negativo en la prueba de inmunofijación (IF). Además se muestran las tasas de respuesta basadas en los criterios del Grupo de Oncología del Suroeste (SWOG). Para considerad respuesta SWOG se requería un descenso ≥ 75% de la proteína de mieloma en suero y/o ≥ 90% de proteína en orina². En total, se evaluó la respuesta de 188 pacientes. El CRI no pudo evaluar la respuesta de 9 pacientes cuya enfermedad no era medible. Se excluyeron 5 pacientes del análisis de eficacia porque habían recibido un tratamiento previo mínimo.

El 98% de los pacientes del estudio recibió una dosis inicial de 1,3 mg/m² por vía IV. El 28% de estos pacientes recibió una dosis de 1,3 mg/m² durante todo el estudio, mientras que un 33% de los pacientes que comenzaron con 1,3 mg/m² debieron reducir la dosis. Un 63% de los pacientes tuvo que suspender al menos una dosis. En general, los pacientes con una RC confirmada recibieron 2 ciclos más de tratamiento con VELCADE. Se recomendó que los pacientes respondedores recibieran hasta 8 ciclos de tratamiento con VELCADE.

En promedio se administraron seis ciclos.

La mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 38 días (rango de 30 a 127 días).

La mediana de supervivencia de todos los pacientes reclutados fue de 16 meses (rango de

Tabla 14: Resumen de los resultados de la enfermedad

¹  Para respuesta completa se requería <5% de células plasmáticas en médula, 100% de reducción de laproteína M y prueba de inmunofijación (IF) negativa.

²  Para respuesta parcial se requería una reducción de la proteína de mieloma≥50% en suero y ≥ 90%enorina al menos 2 ocasiones, durante un mínimo de 6 semanas, así como enfermedad ósea calcio estables.

³  Para remisión clínica (SWOG) se requería un descenso de la proteína de mieloma≥ 75% en suero y/o≥90% en orina, en al menos 2 ocasiones durante un mínimo de 6 semanas, así como enfermedad ósea y calcio estables.

En este estudio, la tasa de respuesta a VELCADE fue independiente del número y tipo de tratamientos anteriores. Hubo una menor probabilidad de respuesta en pacientes con > 50% de células plasmáticas o con anomalías citogenéticas en la médula ósea. Se observó respuesta en los pacientes con anomalías del cromosoma 13.

En un pequeño estudio de dosis-respuesta realizado en 54 pacientes con mieloma múltiple, que recibieron una dosis de 1,0 mg/m² o de 1,3 mg/m² dos veces por semana, en dos de cada tres semanas, se obtuvo una única respuesta completa con cada una de las dosis y tasas

globales de respuesta (RC + RP) de 30% (8/27) con 1,0 mg/m² y del 38% (10/26) con 1,3 mg/m².

Los pacientes que no alcanzaron una respuesta óptima con el tratamiento con VELCADE sólo (enfermedad progresiva o estable después de 2 o 4 ciclos, respectivamente) podían recibir dexametasona en dosis altas, junto con VELCADE (40 mg de dexametasona por vía oral con cada dosis de VELCADE, a razón de 20 mg el día que se administraba VELCADE y 20 mg al día siguiente [días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12], es decir 160 mg en 3 semanas). En total, 74 pacientes recibieron dexametasona combinada con VELCADE y se evaluó su respuesta. El 18% (13/74) de estos pacientes alcanzó o mejoró la respuesta con el tratamiento combinado (RC 11% o RP 7%).

Estudio clínico aleatorizado y abierto de mieloma múltiple recidivante donde se compara VELCADE con dexametasona.

Se realizó un estudio clínico prospectivo de fase 3, de ámbito internacional, aleatorizado (1:1), estratificado y abierto, en el que participaron 669 pacientes, para determinar si VELCADE mejoraba el tiempo hasta la progresión (TTP), comparado con altas dosis de dexametasona, en pacientes con mieloma múltiple progresivo y con 1-3 tratamientos previos. Los pacientes que considerados refractarios a una alta dosis de dexametasona anterior fueron excluidos, al igual que los que tenían neuropatía periférica de grado ³2 o recuento plaquetario <50.000/µL en la situación basal. Se pudo evaluar la respuesta de un total de 627 pacientes.

Los factores de estratificación se basaron en el número de líneas de tratamiento recibidas anteriormente (una línea de tratamiento anterior frente a más de una línea), el tiempo de progresión con relación al tratamiento previo (progresión durante el tratamiento más reciente o dentro de los 6 meses posteriores a la terminación del mismo, frente a una recaída ocurrida de más de 6 meses después de haber recibido el tratamiento más reciente) y niveles de β₂-microglobulina durante el cribado (£2,5 mg/L frente a >2,5 mg/L).

La tabla 15 resume las características basales de los pacientes y de la enfermedad.

Tabla 15: Resumen de las características basales de los pacientes y de la enfermedad en el ensayo en fase 3 de mieloma múltiple

Los pacientes del grupo de tratamiento con VELCADE recibieron 8 ciclos de tratamiento de 3 semanas, seguidos de 3 ciclos de tratamiento de 5 semanas. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas, se administró VELCADE solo en dosis de 1,3 mg/m² mediante inyección IV en bolo dos veces por semana durante 2 semanas, los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un período de descanso de 10 días (días 12 a 21). Dentro de cada ciclo de tratamiento de 5 semanas, se administró VELCADE solo en dosis de 1,3 mg/m² mediante inyección IV en bolo una vez por semana durante 4 semanas, los días 1, 8, 15 y 22, seguido de un período de descanso de 13 días (días 23 a 35) (ver la sección "Posología y administración”).

Los pacientes del grupo de tratamiento con dexametasona recibieron 4 ciclos de tratamiento de 5 semanas seguidos de 5 ciclos de tratamiento de 4 semanas. Dentro de cada ciclo de tratamiento de 5 semanas, se administró dexametasona en dosis de 40-mg/día por vía oral una vez al día, los días 1 a 4, 9 a 12 y I7 a 20, seguido de un período de descanso de 15 días (días 21 a 35). Dentro de cada ciclo de tratamiento de 4 semanas, se administró dexametasona en dosis de 40-mg/día por vía oral una vez al día, los días 1 a 4, seguido de un período de descanso de 24 días (días 5 a 28). A los pacientes con enfermedad progresiva documentada durante el tratamiento con dexametasona se les ofreci6 VELCADE a una dosis estándar y se les incluyó en un estudio complementario.

Después de un análisis provisional programado del tiempo hasta la progresión, se interrumpió el tratamiento del grupo de dexametasona y todos los pacientes asignados aleatoriamente a recibir dexametasona recibieron VELCADE, independientemente del estado de su enfermedad. En ese momento de terminación del estudio, se realizó un análisis estadístico final. Debido a la finalización prematura del estudio, la duración mediana del seguimiento de los pacientes supervivientes (n = 534) se limitó a 8,3 meses.

En el grupo de VELCADE, el 34% de los pacientes recibieron al menos una dosis de VELCADE en los 8 ciclos de 3 semanas de tratamiento, y el 13% recibió al menos una dosis en un total de 11 ciclos. El número medio de dosis de VELCADE durante el estudio fue 22, con un rango de 1 a 44. En el grupo de dexametasona, el 40% de los pacientes recibieron al menos una dosis en los 4 ciclos de 5 semanas de tratamiento y el 6% recibió al menos una dosis en un total de 9 ciclos.

En la Tabla 16 se presenta el análisis del tiempo basta los eventos y las tasas de respuesta. La respuesta y la progresión de la enfermedad se analizaron según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Sangre y Médula ósea (European Group for Blood and Marrow Transplantation: EBMT)². Para considerar respuesta completa (RC) se requería <5% de células plasmáticas en la médula ósea, 100% de reducción de la proteína M y prueba de inmunofijación (IF) negativa. Para considerar respuesta parcial (RP) se requería una reducción de la proteína de mieloma ≥50% en suero y ≥90% en orina en al menos 2 ocasiones durante un mínimo de 6 semanas, así como enfermedad ósea y calcio estables. Se consideró respuesta casi completa (RcC) cuando se cumplían todos los criterios de la respuesta completa, incluida la reducción del 100% de la proteína M mediante electroforesis proteica, aunque seguía siendo detectable mediante inmunofijación (IF+).

Tabla 16: Resumen de los análisis de eficacia del estudio aleatorizado de fase 3 de mieloma múltiple