Anuario Farmacológico

Antidiabético

Descripción.

La exenatida es una amida péptida de 39 aminoácidos.  La exenatida tiene como fórmula empírica C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S y un peso molecular de 4186.6 Daltons.  A continuación se muestra la secuencia de aminoácidos para la exenatida. 

H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂

BYETTA^Ò (Exenatida) se diferencia en su estructura química y su acción farmacológica de la insulina, sulfonilureas (incluyendo los derivados de la fenilalanina D y meglitinidas), biguanidas, tiazolidindionas, e inhibidores de la alfa-glucosidasa. BYETTA^Ò (Exenatida)  es una solución estéril isotónica para inyección subcutánea preservada en un cartucho de vidrio contenido en un inyector (dispositivo) prellenado.  Fórmula: Cada dosis de 20 µL contiene 5 mcg de Exenatida. Cada dosis de 40 µL contiene 10 mcg de Exenatida. Cada mililitro (mL) contiene 250 mcg de Exenatida. Excipientes: metacresol (como preservante antimicrobiano), manitol (como agente de ajuste de tonicidad), ácido acético glacial y acetato de sodio trihidratado (como solución amortiguadora para ajustar pH a 4.5) en agua para inyección c.s.p. Clasificación terapéutica:Agente Antidiabético. Medicamentos usados en la diabetes, otros hipoglucemiantes, excluyendo insulinas,  código ATC: A10BX04.

Farmacología.

Farmacodinámicas:Mecanismo de acción:Exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 in vitro, estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular. Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina se normaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina o en monoterapia, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver Advertencias y Precauciones). Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia. Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación. Farmacodinamia: BYETTA^Ò mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatos y sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como postprandiales. Eficacia:  Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56 % hombres y 44 % mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron de ≥ 70 años de edad y 34 sujetos (27 tratados con exenatida) fueron ≥ 75 años de edad. BYETTA^Ò redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayos controlados con placebo, donde BYETTA^Ò se añadía a metformina, a una sulfonilurea o a una combinación de ambos. Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento. Ver Tabla 1. La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó durante al menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 mcg dos veces al día que completaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos no controlados (n=137). Se realizaron dos ensayos controlados con placebo: uno de 16 y otro de 26 semanas de duración, con 121 y 111 pacientes tratados con BYETTA^Ò y 112 y 54 pacientes tratados con placebo respectivamente, como adición al tratamiento previo con una tiazolidindiona, con o sin metformina. De los pacientes tratados con BYETTA^Ò, el 12 % fueron tratados con una tiazolidindiona y BYETTA^Ò y el 82 % fueron tratados con una tiazolidindiona, metformina y BYETTA^Ò. La administración de BYETTA^Ò (5 mcg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 mcg dos veces al día), produjo reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,7 % frente a +0,1 %), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a 0 kg) en el estudio de 16 semanas. El estudio de 26 semanas mostró resultados similares con reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8 % frente a -0,1 %). No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en el cambio de peso corporal desde el basal hasta el final del tratamiento (-1,4 frente a -0,8 %). Cuando se utilizó BYETTA^Ò en combinación con una tiazolidindiona, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidindiona. La experiencia en pacientes > 65 años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada. La incidencia y tipo de otras reacciones adversas observadas fueron similares a las observadas durante los ensayos clínicos controlados a 30 semanas con una sulfonilurea, metformina o ambos. En ensayos con insulina como comparador, BYETTA^Ò (5 mcg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 mcg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró el control glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso en HbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26 semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el de insulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3-78 UI/día al final del estudio). BYETTA^Ò disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6 % (n=222) en 1,13 y un 1,01 % mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227) en un 1,10 % e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86 %. Se logró una pérdida de peso de 2,3 kg (2,6 %) en un ensayo de 26 semanas con BYETTA^Ò y una pérdida de 2,5 kg (2,7 %) en un ensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Las diferencias en el tratamiento (BYETTA^Ò menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26 semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de BYETTA^Ò, los perfiles de autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y después de las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores de glucosa en los períodos postprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandiales de glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparación con BYETTA^Ò. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre BYETTA^Ò e insulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para BYETTA^Ò y el tratamiento con insulina. Lípidos en ayunas: BYETTA^Ò no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Una tendencia a la disminución en triglicéridos se ha observado con la pérdida de peso. Función de la célula beta: Estudios clínicos con BYETTA^Ò han demostrado mejoras en la función de las células beta, utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célula beta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina. Un estudio farmacodinámico en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina y una mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa. Peso corporal: En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción del peso corporal en pacientes tratados con BYETTA^Ò, independientemente de la aparición de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg). La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución de apetito y aumento de la saciedad. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de ensayos con BYETTA^Ò en uno o más subgrupos de la población pediátrica con diabetes mellitus tipo 2 (ver Dosificación). Farmacocinética: Absorción Luego de la administración subcutánea a pacientes con diabetes  tipo 2, la exenatida alcanza sus concentraciones plasmáticas pico medias en 2h.  La concentración media pico de exenatida (C_max) fue de 211 pg/mL y la media general del área bajo la curva (ABC_0-inf) fue de 1036 pg•h/mL luego de la administración subcutánea de una dosis de 10 mcg de BYETTA^Ò.  La exposición a la exenatida se incrementó proporcionalmente sobre el rango de dosis terapéuticas de 5 mcg a 10 mcg.  Similar exposición se logró con la administración subcutánea de BYETTA^Ò  en el abdomen, muslo o brazo.  Distribución:El volumen medio aparente de distribución de exenatida luego de la administración subcutánea de una sola dosis de BYETTA^Ò  es de 28 L. Metabolismo y eliminación:Estudios no clínicos mostraron que la exenatida es eliminada predominantemente por filtración glomerular con la subsiguiente degradación proteolítica.  El clearance  aparente medio de exenatida en humanos es de 9 L/h y la vida media terminal media es de 2.4 h.  Esas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis.  Poblaciones especiales: Insuficiencia Renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderado (clearance de creatinina de 30 a 50 ml/min), el clearance de exenatida se redujo levemente en comparación con el clearance en individuos con función renal normal (13 % de reducción en los pacientes con insuficiencia renal leve y un 36 % de reducción en los pacientes con insuficiencia renal moderada). El clearance se redujo significativamente un 84 % en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis (ver Dosificación). Insuficiencia Hepática: No se ha realizado un estudio farmacocinético en pacientes con diagnóstico de insuficiencia hepática aguda o crónica.  Ya que la exenatida se excreta primariamente por el riñón, no se espera que la disfunción hepática afecte las concentraciones sanguíneas de exenatida (ver farmacocinética, metabolismo y eliminación). Sexo y raza: El sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.  Pacientes Geriátricos: Los datos controlados a largo plazo en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta los 75 años. En un estudio farmacocinético en pacientes con diabetes tipo 2, la administración de exenatida (10 mcg) produjo un aumento medio del AUC de exenatida del 36 % en 15 pacientes de edad avanzada de edades comprendidas entre 75 y 85 años en comparación con 15 pacientes de edades comprendidas entre 45 y 65, probablemente relacionado con la función renal reducida en el grupo de edad más avanzada (ver Dosificación). Pacientes Pediátricos y Adolescentes: En un estudio farmacocinético a dosis única en 13 pacientes con diabetes tipo 2 y con edades comprendidas entre los 12 y 16 años, la administración de exenatida (5 mcg) resultó en una ligera disminución del AUC (16 % menor) y del Cmax (25 % menor) en comparación con los observados en adultos. Datos preclínicos sobre seguridad:En los estudios no clínicos, los datos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas o genotoxicidad. En ratas hembras que recibieron exenatida durante 2 años, se observó un aumento de la incidencia de adenomas benignos de células-C tiroideas a la dosis más alta, 250 μg/kg/día, una dosis que produjo una exposición de exenatida en plasma 130 veces superior a la exposición clínica en humanos. Esta incidencia no fue estadísticamente significativa cuando se ajustó para supervivencia. No hubo respuesta tumorígena en ratas machos ni en ratones de ambos sexos. Estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos en la fertilidad o gestación. Altas dosis de exenatida durante la mitad de la gestación causaron efectos sobre el esqueleto y redujeron el crecimiento fetal en ratones y redujeron el crecimiento fetal en conejos. El crecimiento neonatal se redujo en ratones expuestos a altas dosis durante los últimos estadíos de la gestación y lactancia.

Indicaciones.

Indicado como terapia adyuvante para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que están tomando metformina, una sulfonilurea, o una combinación de metformina y una sulfonilurea pero no han logrado un control glucémico adecuado. Terapia adyuvante para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que están tomando metformina, una sulfonilurea, una tiazolindiona, o una combinación de metformina y una sulfonilurea o una combinación de metformina y una tiazolidindiona, pero no han logrado un control glucémico adecuado. BYETTA en monoterapia está indicado como terapia de segunda línea en asociación a dieta y ejercicio, en aquellos pacientes en los cuales otros hipoglicemiantes orales no han dado resultados.

Dosificación.

El médico tratante debe indicar la posología y el tiempo de tratamiento apropiados para cada caso en particular, no obstante, la posología y administración recomendada se detallan a continuación. El tratamiento con BYETTA^Òdebe ser iniciado con una dosis de 5 mcg de exenatida administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis de exenatida puede luego aumentarse a 10 mcg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Las dosis superiores a 10 mcg dos veces al día no están recomendadas. BYETTA^Ò puede ser administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). BYETTA^Ò no debeser administrado después de la comida. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada. El uso de BYETTA^Ò está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya estén recibiendo metformina, una sulfonilurea o una tiazolidindiona. Cuando se añade BYETTA^Ò al tratamiento con metformina y/o tiazolidindiona, se puede continuar con la dosis de metformina y/o tiazolidindiona en ese momento ya que no se prevé un aumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con metformina o tiazolidindiona sola. Cuando se añade BYETTA^Ò al tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Advertencias y precauciones esperciales de uso, hipoglucemia). La dosis de BYETTA^Ò no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles de glucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilureas. Poblaciones Especiales: Uso en pacientes de edad avanzada: En pacientes mayores de 70 años BYETTA^Ò debe ser utilizado con precaución y se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 mcg a 10 mcg. La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años es muy limitada. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA^Ò en pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina entre 50-80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina entre 30-50 ml/min), se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 mcg a 10 mcg. (ver Farmacocinética) El uso de BYETTA^Ò no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). (ver Advertencias y Precauciones). Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de dosis de BYETTA^Ò en pacientes con insuficiencia hepática. (ver Farmacocinética) Uso en niños y adolescentes:No se ha establecido la seguridad y efectividad de BYETTA^Ò  en pacientes menores de 18 años de edad. Forma de administración: Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo.

Contraindicaciones.

BYETTA^Ò  está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a exenatida o a alguno de los componentes del producto.

Reacciones Adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes fueron principalmente gastrointestinales (náusea, vómitos y diarrea). La reacción adversa más frecuentemente notificada de forma aislada fue náusea, asociada con el inicio del tratamiento y que disminuyó a lo largo del tiempo. Los pacientes pueden experimentar hipoglucemia cuando se usa BYETTA^Ò con una sulfonilurea. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con BYETTA^Ò fueron de intensidad leve a moderada. Desde la comercialización de exenatida dos veces al día, se han notificado raramente casos de pancreatitis aguda e insuficiencia renal aguda (ver Advertencias y Precauciones) Resumen tabulado de reacciones adversas: La Tabla 2 recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en Fase 3. La tabla refleja las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥5 % y más frecuentes entre los pacientes tratados con BYETTA^Ò que entre aquellos tratados con insulina o placebo. La tabla también incluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia ≥1 % y con una significación estadística superior y/o una incidencia ≥ 2X entre los pacientes tratados con BYETTA^Ò frente a aquellos tratados con insulina o placebo. Las reacciones se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema y frecuencia absoluta. Se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles) incluyendo notificaciones aisladas. 

Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos controlados fase 3 a largo plazo¹ y reacciones   adversas espontáneas³

1 Datos de ensayos clínicos fase 3 controlados frente a placebo como comparador, insulina glargina o una mezcla con un 30 % de insulina aspártica soluble y un 70 % de cristales de insulina aspártica protamina (insulina aspártica bifásica) en los cuales los pacientes también recibieron metformina, tiazolidindionas o sulfonilurea además de BYETTA^Ò o el comparador. N= 1.788 pacientes tratados con BYETTA^Ò, por intención de tratar (ITT).

2 En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilurea fueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para los pacientes tratados con insulina y con BYETTA^Ò.

3Notificaciones post comercialización

Hipoglucemia:En ensayos clínicos con pacientes tratados con BYETTA^Ò y una sulfonilurea (con o sin metformina), la incidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y 3,3 %) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de BYETTA^Ò como de la sufonilurea. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la incidencia o gravedad de la hipoglucemia con exenatida en comparación con placebo, en combinación con una tiazolidindiona, con o sin metformina. Se notificaron casos de hipoglucemia en el 11 % y el 7 % de los pacientes tratados con exenatida y placebo, respectivamente. La mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada en intensidad, y cedieron con la administración oral de carbohidratos. Náuseas:La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratados con 5 mcg o 10 mcg de BYETTA^Ò, generalmente un 40 - 50 % comunicaron al menos un episodio de náuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de forma dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas. La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8 % en pacientes tratados con BYETTA^Ò, del 3 % en pacientes tratados con placebo y del 1 % en pacientes tratados con insulina, en ensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en pacientes tratados con BYETTA^Ò fueron náuseas (4 % de los pacientes) y vómitos (1 %). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, <1 % abandonaron el tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos. Los pacientes tratados con BYETTA^Ò en estudios de extensión abiertos a 82 semanas, presentaron el mismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados. Reacciones en el lugar de inyección:Se han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección en sujetos que recibieron BYETTA^Ò en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con BYETTA^Ò. Inmunogenicidad:De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentos peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento con BYETTA^Ò. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas. En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayos clínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero por lo demás, tuvieron la misma incidencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. En los tres ensayos controlados con placebo (n=963) el 38 % de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerpos anti-exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue generalmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6 % adicional de pacientes tenían un alto nivel de anticuerpos a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6 % (3 % del total de los pacientes a los que se les administró BYETTA^Ò en los estudios controlados), no presentaron respuesta glucémica aparente a BYETTA^Ò. En dos ensayos controlados con insulina como comparador (n= 475), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables en pacientes tratados con BYETTA^Ò independientemente del nivel de anticuerpos. El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1). Incompatibilidades: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Advertencias y Precauciones.

Úsese solo por indicación y bajo supervisión médica. BYETTA^Ò  no debe ser usado en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.  BYETTA^Ò  no debe ser utilizada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas. BYETTA^Ò no debe ser administrado mediante inyección intravenosa o intramuscular. Insuficiencia Renal:En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de BYETTA^Ò 5 mcg aumentan la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales. BYETTA^Ò no está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada. Ver Dosificacion. Raramente ha habido reportes espontáneos de función renal alterada incluyendo creatinina sérica elevada, daño renal, empeoramiento de insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, algunas veces requiriendo hemodiálisis o transplante de riñones. Algunos de éstos eventos ocurrieron en pacientes que venían recibiendo uno o más medicamentos conocidos por alterar la función renal / estado de hidratación y/o en pacientes que venían experimentando eventos que podrían afectar el estado de hidratación incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea. Los medicamentos concomitantes incluyeron inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de la angiotensina II, anti-inflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se observó reversión de la función renal alterada con tratamiento de soporte y discontinuación de los medicamentos potencialmente causantes incluyendo BYETTA^Ò.  Enfermedad Gastrointestinal Grave: BYETTA^Ò  no ha sido estudiada en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa incluyendo gastroparesia.  Su uso está comúnmente asociado con efectos adversos gastrointestinales como náusea, vómitos y diarrea.  Por tanto, el uso de BYETTA^Ò  no se recomienda en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa. Pancreatitis Aguda:Se han notificado, de forma espontánea, casos raros de pancreatitis aguda. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, BYETTA y otros medicamentos potencialmente sospechosos deben ser discontinuados. No se debe reanudar el tratamiento con BYETTA después de que se haya diagnosticado una pancreatitis. Medicamentos concomitantes: El efecto de enlentecimiento del vaciamiento gástrico que produce BYETTA^Òpuede reducir la extensión y tasa de absorción de medicamentos administrados por vía oral. BYETTA^Ò se debe usar con precaución en pacientes que estén recibiendo medicamentos por vía oral que requieran una rápida absorción gastrointestinal y medicamentos con un estrecho índice terapéutico. En la sección de Interacciones se dan recomendaciones específicas relativas a la administración de estos medicamentos en relación a BYETTA^Ò. El uso concomitante de BYETTA^Ò  con insulina, derivados de la D-fenilalanina (meglitinidas), inhibidores de la alfa-glucosidasa, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 u otros agonistas del receptor GLP-1 no han sido estudiados, por lo que no se puede recomendar. Pacientes con IMC ≤25:La experiencia en pacientes con índice de masa corporal (IMC) ≤25 es limitada. Pérdida rápida de peso:Se ha observado pérdida de peso mayor a 1.5 kg por semana en aproximadamente 5% de los pacientes tratados con exenatida que participaron en estudios clínicos. Una pérdida de peso tan rápida puede tener consecuencias perjudiciales. Hipoglucemia:Cuando se utilizó BYETTA^Ò en combinación con una sulfonilurea, aumentó la incidencia de hipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Durante los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia en los pacientes con insuficiencia renal leve que recibían una combinación con sulfonilurea, en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

Interacciones.

El efecto de BYETTA^Ò  para disminuir la velocidad del vaciado gástrico puede reducir la extensión y tasa de absorción de las drogas administradas oralmente. BYETTA^Ò  debe ser usada con precaución en pacientes que estén recibiendo medicamentos orales de estrecho margen terapéutico o medicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica. Estos medicamentos se deben tomar de forma estandarizada en relación con la inyección de BYETTA^®.  Para los medicamentos orales dependientes de concentraciones en umbral para eficacia, tales como antibióticos, los pacientes deben ser advertidos de tomar esas drogas al menos 1 h antes de la inyección de BYETTA^Ò.  Si tales drogas son administradas con alimentos, los pacientes deben ser advertidos de tomarlos con una comida o refrigerio cuando BYETTA^Ò  no sea administrada.  Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en el estómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar al menos 1 hora antes o más de 4 horas después de la inyección de BYETTA^Ò. Digoxina, lisinopril y warfarina: Se observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril o warfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha comunicado un aumento de la Razón Normalizada Internacional (INR por sus siglas en Inglés) durante el uso concomitante de warfarina y BYETTA^Ò. Se debe monitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de BYETTA^Ò en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol (ver REACCIONES ADVERSAS). Metformina o sulfonilureas: No se espera que BYETTA^Ò tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con la farmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en la hora de la toma de estos medicamentos en relación con la inyección de BYETTA^Ò. Paracetamol: El paracetamol fue utilizado como un medicamento modelo para evaluar el efecto de exenatida en el vaciado gástrico. Cuando se administraron 1.000 mg de paracetamol con 10 mcg de BYETTA^Ò (0 h) y 1 h, 2 h y 4 h después de la inyección de BYETTA^Ò, el área bajo la curva (AUC) disminuyó un 21 %, 23 %, 24 % y 14 % respectivamente; Cmax disminuyó un 37 %, 56 %, 54 % y un 41 % respectivamente y tmax aumentó desde un valor de 0,6 h en el período control a 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h y 1,6 h, respectivamente. Los valores de AUC, Cmax y tmax de paracetamol no se modificaron significativamente cuando se administró paracetamol 1 hora antes de la inyección de BYETTA^Ò. Basándose en los resultados de estos estudios, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.Inhibidores de la Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMG CoA) reductasa: Cuando BYETTA^Ò (10 mcg dos veces al día) fue administrado concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40 % y 28 %, respectivamente, y el Tmax se retrasó unas 4 h comparado con la administración de lovastatina sola . En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30-semanas, el uso concomitante de BYETTA^Ò y de inhibidores de la HMG CoA no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver Propiedades Farmacodinámicas). Aunque no se requiere un ajuste predeterminado de dosis, se deben tener en cuenta posibles cambios en LDL-C o colesterol total. Se debe evaluar regularmente el perfil lipídico.Etinil estradiol y levonorgestrel: La administración de una combinación de anticonceptivo oral (30 mcg de etinil estradiol y 150 mcg de levonorgestrel) una hora antes de BYETTA^Ò (10 mcg dos veces al día) no alteró el AUC, ni la Cmax o la Cmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de un anticonceptivo oral 30 minutos después de BYETTA^Ò no afectó al AUC, pero provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol en un 45 %, una reducción de la Cmax de levonorgestrel en un 27-41 % y un retraso en el tmax de 2-4 h debido a un retraso en el vaciamiento gástrico. La reducción en la Cmax es de limitada relevancia clínica y no se requiere ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

Fertilidad, embarazo y lactancia.

Mujeres en edad fértil: Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento con BYETTA^Ò. Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de BYETTA^Ò en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. BYETTA^Ò no debe utilizarse durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina. Lactancia: Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. BYETTA^Ò no debe ser utilizado durante la lactancia. Fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad en seres humanos.

Conservación.

BYETTA^Ò  debe mantenerse refrigerada  entre 2ºC y 8ºC cuando no está en uso. El inyector (dispositivo) prellenado debe regresar a refrigeración luego de cada uso.  No congelar.  No usar BYETTA^Ò  si  ha sido congelado. BYETTA^Òdebe ser protegida de la luz. El inyector (dispositivo) prellenado debe  ser descartado 30 días después de su primer uso, aún si no está totalmente vacío.  El inyector (dispositivo) prellenado no debe ser almacenado con la aguja inserta.

Sobredosis.

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En el caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado (posiblemente se administrará por vía parenteral) en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

Presentación

BYETTA^Ò es proporcionado como solución estéril para inyección subcutánea con 250 mcg/mL de exenatida preservada en un cartucho de vidrio contenido en un inyector (dispositivo) prellenado. 

Se encuentran disponibles las siguientes presentaciones:  5 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 1.2 Ml; 10 mcg por dosis, 60 dosis, inyector (dispositivo) prellenado de 2.4 mL

BYETTA^Ò  es un líquido claro, incoloro y no debe ser usado si aparecen partículas en la solución o si la solución se ve turbia  o coloreada.  BYETTA^Ò  no debe ser usada más allá de la fecha de expiración.  No existen datos sobre la seguridad y eficacia de una inyección intramuscular de BYETTA^Ò.