Anuario Farmacológico

FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

ONICIT SOLUCIÓN INYECTABLE 0,25 mg/5 mL

DESCRIPCIÓN:

ONICIT Solución Inyectable es una solución tamponada, isotónica, no pirógena, incolora, transparente, estéril para la administración intravenosa. Cada vial de 5 ml de ONICIT Solución Inyectable contiene 0,25 mg de palonosetrón base como clorhidrato.

Ingredientes inactivos:

Manitol, edetato disódico  dihidrato, citrato trisódico dihidrato,ácido cítrico monohidratado,dióxido de sodio y/o ácido clorhídrico  para ajuste de pH, agua para inyectables. El pH de la solución es de 4,5 a 5,5.

ACCIONES:

El clorhidrato de palonosetrón es un agente antiemético y antinauseoso. Es un antagonista selectivo de los receptores de serotonina subtipo 3 (5-HT3) con una potente afinidad de unión por su receptor.

TOXICOLOGÍA PRECLÍNICA:

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad

En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratones CD-1, los animales fueron tratados con dosis orales de palonosetrón de 10, 30 y 60 mg/kg/día. El tratamiento con palonosetrón no fue oncógeno. La dosis más alta evaluada produjo una exposición sistémica al palonosetrón (AUC plasmática) de aproximadamente 150 a 289 veces la exposición humana (AUC= 29,8 ng•hr/mL) con la dosis intravenosa recomendada de 0,25 mg. En un estudio de carcinogenicidad de 104 semanas en ratas Sprague-Dawley, ratas machos y hembras fueron tratadas con dosis orales de 15, 30 y 60 mg/kg/día, y 15, 45 y 90 mg/kg/día, respectivamente. Las dosis más altas produjeron una exposición sistémica a palonosetrón (AUC plasmática) de 137 y 308 veces la exposición humana con la dosis recomendada. El tratamiento con palonosetrón produjo un aumento de las incidencias de feocromocitoma suprarrenal benigno y de feocromocitoma benigno y maligno combinados, aumento de las incidencias de adenoma de células de los islotes pancreáticos, de adenoma y carcinoma combinados y de adenoma hipofisario en ratas machos. En ratas hembras, produjo adenoma y carcinoma hepatocelular y aumento de las incidencias de adenoma de células C tiroideas, y de adenoma y carcinoma combinados.

Palonosetrón no fue genotóxico en el ensayo de Ames, la prueba de mutación directa en células de ovario de hámster chino tratadas con hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa (Chinese hamster ovarian cell/hypoxantine guanine phosphorybosyltransferase, CHO/HGPRT), la prueba de síntesis de ADN no programada (unscheduled DNA synthesis, UDS) ex vivo en hepatocitos o la prueba en micronúcleos de ratón. Sin embargo, fue positivo para efectos clastogénicos en la prueba de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino (CHO).

Se encontró que palonosetrón en dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (aproximadamente 1.894 veces la dosis intravenosa recomendada en seres humanos en función de la superficie de área corporal) no tiene un efecto en la fertilidad o el desempeño reproductivo de ratas machos y hembras.

FARMACOLOGÍA CLÍNICA:

Propiedades físicas y químicas

El clorhidrato de palonosetrón es un polvo cristalino blanco a blanquecino. Es libremente soluble en agua, soluble en propilenglicol y ligeramente soluble en etanol y 2-propanol.

Químicamente, el clorhidrato de palonosetrón es: (3aS)-2-[(S)-1-azabiciclo [2.2.2]oct-3-il]-2,3,3a,4,5,6-hexahidro-1-oxo-1Hbenz[de]isoquinolina clorhidrato. La fórmula empírica es C₁₉H₂₄N₂O?HCl, con un peso molecular de 332,87. El clorhidrato de palonosetrón existe como un isómero único.

Farmacodinámica

Palonosetrón es un antagonista selectivo de los receptores de 5-HT₃ con una potente afinidad de unión por su receptor y afinidad escasa o nula por otros receptores.

La quimioterapia contra el cáncer puede asociarse con una alta incidencia de náuseas y vómitos, en especial cuando se utilizan ciertos agentes, como el cisplatino. Los receptores de 5-HT₃ se encuentran en las terminales nerviosas del nervio vago en la periferia y, a nivel central, en la zona de activación de quimiorreceptores del área postrema. Se piensa que los agentes quimioterapéuticos provocan náuseas y vómitos al liberar serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado y que la serotonina liberada luego activa los receptores 5-HT₃ ubicados en aferentes vagales que inician el reflejo vomitivo.

El efecto de palonosetrón en la presión arterial, la frecuencia cardíaca y los parámetros electrocardiográficos (ECG), incluido el intervalo QT corregido, fue comparable con el de ondansetrón y dolasetrón en los ensayos clínicos sobre náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting, CINV). En estudios no clínicos, palonosetrón tiene la capacidad de bloquear los canales iónicos involucrados en la despolarización y repolarización ventriculares y de prolongar la duración del potencial de acción.

El efecto de palonosetrón en el intervalo QT corregido se evaluó en un ensayo a doble ciego, aleatorizado, con grupos paralelos, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino) en hombres y mujeres adultos. El objetivo fue evaluar los efectos del ECG de palonosetrón administrado por vía IV en dosis únicas de 0,25, 0,75 o 2,25 mg en 221 sujetos sanos. El estudio no mostró ningún efecto en ningún intervalo del ECG, incluida la duración del intervalo QT corregido (repolarización cardíaca) con dosis de hasta 2,25 mg.

Farmacocinética

Luego de la administración intravenosa de palonosetrón a sujetos sanos y pacientes con cáncer, la declinación inicial de las concentraciones plasmáticas es seguida de una eliminación lenta del organismo. Los valores promedio de la concentración plasmática máxima (Cmax) y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC0-µ) en general son proporcionales a la dosis en el rango posológico de 0,3 a 90 mg/kg en los sujetos sanos y en los pacientes con cáncer. Con posterioridad a la administración de una única dosis IV de palonosetrón de 3 mg/kg (ó 0,21 mg/70 kg) a seis pacientes con cáncer, se estimó que la concentración plasmática máxima media (± ES) fue de 5,6 ± 5,5 ng/mL y el valor del AUC medio fue de 35,8 ± 20,9 ng•hr/mL.

Tras la administración intravenosa de palonosetrón a pacientes sometidos a cirugía (cirugía abdominal o histerectomía vaginal), las características farmacocinéticas de palonosetrón fueron similares a las observadas en pacientes con cáncer.

Distribución: Palonosetrón tiene un volumen de distribución de aproximadamente 8,3±2,5 l/kg. Alrededor del 62 % de palonosetrón se une a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: Palonosetrón se elimina por varias vías y aproximadamente el 50 % es metabolizado y forma dos metabolitos principales: N-óxido-palonosetrón y 6-S-hidroxi-palonosetrón. Cada uno de esos metabolitos tiene menos del 1 % de la actividad antagonista de los receptores 5-HT3 que tiene palonosetrón. Estudios de metabolismo in vitro sugieren que CYP2D6 y, en menor medida, CYP3A y CYP1A2 participan en el metabolismo de palonosetrón. Sin embargo, los parámetros de farmacocinética clínica no difieren significativamente entre los metabolizadores lentos y rápidos de sustratos de CYP2D6.

Eliminación: Tras una dosis intravenosa única de 10 µg/kg [14C]-palonosetrón, se recuperó alrededor del 80 % de la dosis en un plazo de 144 horas en la orina, donde palonosetrón representó aproximadamente el 40 % de la dosis administrada. En sujetos sanos, la depuración corporal total de palonosetrón fue 160±35 ml/h/kg y la depuración renal fue 66,5±18,2 ml/h/kg. La media de la semivida terminal de eliminación es aproximadamente 40 horas.

Estudios clínicos

Náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia:

Se estudió la eficacia de dosis únicas de palonosetrón inyectable para prevenir las náuseas y vómitos agudos y tardíos inducidos por quimioterapia moderadamente emetógena y muy emetógena en tres ensayos de fase 3 y un ensayo de fase 2. En esos estudios doble ciego, las tasas de respuesta completa (ningún episodio emético y sin uso de medicamentos de rescate) y otros parámetros de eficacia se evaluaron durante al menos 120 horas después de la administración de la quimioterapia. También se estudió la seguridad y la eficacia de palonosetrón en ciclos repetidos de quimioterapia.

Quimioterapia moderadamente emetógena

En dos ensayos doble ciego de fase 3, en los que participaron 1.132 pacientes se compararon dosis únicas de ONICIT IV con dosis únicas de ondansetrón IV (estudio 1) o dolasetrón IV (estudio 2) administrados 30 minutos antes de una quimioterapia moderadamente emetógena que incluía carboplatino, cisplatino ≤50 mg/m², ciclofosfamida 25 mg/m², epirrubicina, irinotecán y metotrexato >250 mg/m². No se administraron corticosteroides concomitantes como profilaxis en el estudio 1 y solo se usaron en 4-6 % de los pacientes en el estudio 2. La mayoría de los pacientes de esos estudios eran mujeres (77 %), de raza blanca (65 %) y no habían recibido quimioterapia previa (54 %). La edad media era 55 años.

Quimioterapia altamente emetógena

En un estudio de fase 2, a doble ciego, de determinación de dosis, se evaluó la eficacia de dosis únicas de palonosetrón IV de 0,3 a 90 µg/kg (equivalente a dosis fija <0,1 mg a 6 mg) en 161 pacientes adultos con cáncer que no habían recibido quimioterapia previa tratados con quimioterapia muy emetógena (cisplatino ≥70 mg/m² o ciclofosfamida >1.100 mg/m²). No se administraron corticosteroides concomitantes como profilaxis. El análisis de los datos de este ensayo indica que 0,25 mg es la dosis eficaz más baja para prevenir náuseas y vómitos agudos inducidos por quimioterapia muy emetógena.

En un ensayo doble ciego de fase 3, en el que participaron 667 pacientes se compararon dosis únicas de ONICIT IV con dosis únicas de ondansetrón IV (estudio 3) administrado 30 minutos antes de una quimioterapia muy emetógena que incluía cisplatino ≥60 mg/m², ciclofosfamida  >1500 mg/m² y dacarbazina. Se administraron corticosteroides como profilaxis antes de la quimioterapia a 67 % de los pacientes. De los 667 pacientes, 51 % eran mujeres, 60 % eran de raza blanca y 59 % no habían recibido quimioterapia previa. La edad media era 52 años.

Resultados de eficacia 

La actividad antiemética de ONICIT se evaluó durante la fase aguda (0-24 horas) [Tabla 1], la fase tardía (24-120 horas) [Tabla 2] y la fase total (0-120 horas) [Tabla 3] después de la quimioterapia en los ensayos de fase 3.

Tabla 1:        Prevención de náuseas y vómitos agudos (0-24 horas):

Tasas de respuesta completa

a Cohorte con intención de tratar

b Prueba exacta de Fisher bilateral. Nivel de significación de α=0,025.

c Los estudios se diseñaron para mostrar no inferioridad. Un límite inferior de más de –15 % demuestra la no inferioridad entre ONICIT y el comparador.

Esos estudios muestran que ONICIT fue eficaz en la prevención de náuseas y vómitos agudos asociados con el ciclo inicial y ciclos repetidos de quimioterapia moderadamente y muy emetógena para el cáncer. En el estudio 3, la eficacia fue superior cuando se administraron corticosteroides profilácticos en forma concomitante. No se ha demostrado la superioridad clínica sobre otros antagonistas de los receptores 5-HT3 en la fase aguda.

Tabla 2:          Prevención de náuseas y vómitos tardíos (24-120 horas):

Tasas de respuesta completa

a Cohorte con intención de tratar

b Prueba exacta de Fisher bilateral. Nivel de significación de α=0,025.

c Los estudios se diseñaron para mostrar no inferioridad. Un límite inferior de más de –15 % demuestra la no inferioridad entre ONICIT y el comparador.

Esos estudios muestran que ONICIT fue eficaz en la prevención de náuseas y vómitos tardíos asociados con el ciclo inicial y ciclos repetidos de quimioterapia moderadamente emetógena.

Tabla 3:          Prevención de náuseas y vómitos total (0-120 horas):

Tasas de respuesta completa

a Cohorte con intención de tratar

b Prueba exacta de Fisher bilateral. Nivel de significación de α=0,025.

c Los estudios se diseñaron para mostrar no inferioridad. Un límite inferior de más de –15 % demuestra la no inferioridad entre ONICIT y el comparador.

Esos estudios muestran que ONICIT fue eficaz en la prevención de náuseas y vómitos durante 120 horas (5 días) tras un ciclo inicial y ciclos repetidos de quimioterapia moderadamente emetógena para el cáncer.

INDICACIONES Y USO:

ONICIT está indicado para:

1)    La prevención de náuseas y vómitos agudos asociados con el ciclo inicial y ciclos repetidos de quimioterapia moderadamente y muy emetógena para el cáncer; y

2)    La prevención de náuseas y vómitos tardíos asociados con el ciclo inicial y ciclos repetidos de quimioterapia moderadamente emetógena para el cáncer.

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN:

Dosificación en adultos

La dosificación recomendada de ONICIT es 0,25 mg administrados en una dosis única aproximadamente 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia.

No se recomienda repetir la administración de ONICIT en el lapso de siete días, dado que no se ha evaluado la seguridad y eficacia de la dosificación frecuente (en días consecutivos o alternos) en pacientes.

Uso en pacientes geriátricos y pacientes con deterioro de la función renal o hepática

No se recomienda ningún ajuste de la dosificación.

Dosificación en pacientes pediátricos

No se ha establecido una dosificación intravenosa recomendada para pacientes pediátricos (menores de 18 años)

Administración

ONICIT debe infundirse por vía intravenosa en un lapso de 30 segundos.

Instrucciones de uso/manipulación: Aclare la vía de infusión con solución salina normal antes y después de la administración de ONICIT.

Poblaciones especiales:

Pacientes geriátricos: El análisis farmacocinético poblacional y los datos de seguridad y eficacia clínicas no revelaron ninguna diferencia entre pacientes con cáncer ? 65 años de edad y pacientes más jóvenes (18 a 64 años). No se requiere ningún ajuste de la dosis en esos pacientes.

Raza: La farmacocinética de palonosetrón intravenoso se caracterizó en veinticuatro sujetos japoneses sanos en el intervalo de dosis de 3 – 90 µg/kg. La depuración corporal total fue un 25 % más alta en sujetos japoneses en comparación con sujetos de raza blanca; sin embargo, no se requiere un ajuste de la dosis. La farmacocinética de palonosetrón en sujetos de raza negra no se ha caracterizado adecuadamente.

Deterioro de la función renal:El deterioro de la función renal leve a moderado no afectó significativamente los parámetros farmacocinéticos de palonosetrón. La exposición sistémica total aumentó en aproximadamente un 28 % en sujetos con deterioro grave de la función renal en relación con los sujetos sanos. No se necesita un ajuste de la dosificación en pacientes con cualquier grado de deterioro de la función renal.

Deterioro de la función hepática: El deterioro de la función hepática no afecta significativamente la depuración corporal total de palonosetrón en comparación con los sujetos sanos. No se necesita un ajuste de la dosificación en pacientes con cualquier grado de deterioro de la función hepática.

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Palonosetrón se elimina del cuerpo por excreción renal y por vías metabólicas; esta última está mediada por varias enzimas del citocromo P450 (cytochrome P450, CYP). Además, estudios in vitro indicaron que palonosetrón no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5 (no se investigó CYP2C19) ni induce la actividad de CYP1A2, CYP2D6 o CYP3A4/5. Por lo tanto, el potencial de interacciones farmacológicas clínicamente significativas con palonosetrón parece ser bajo.

La coadministración de 0,25 mg de palonosetrón IV y 20 mg de dexametasona IV en sujetos sanos fue segura y bien tolerada. En este estudio no hubo interacciones farmacológicas farmacocinéticas entre palonosetrón y dexametasona.

En un estudio de interacción en sujetos sanos en el que se administró palonosetrón 0,25 mg (bolo IV) el día 1 y aprepitant oral durante 3 días (125 mg/80 mg/80 mg), no hubo una alteración significativa de la farmacocinética de palonosetrón (AUC, sin cambios; Cmáx, aumento de 15 %).

En un estudio en voluntarios sanos con dosis únicas de palonosetrón IV (0,75 mg) y metoclopramida oral en estado estacionario (10 mg cuatro veces al día) no se demostró una interacción farmacocinética significativa.

En ensayos clínicos controlados, ONICIT Solución Inyectable se administró en forma segura con corticosteroides, analgésicos, antieméticos, antiespasmódicos y agentes anticolinérgicos.

Palonosetrón no inhibió la actividad antitumoral de los cinco agentes quimioterapéuticos evaluados (cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, doxorrubicina y mitomicina C) en modelos de tumor murinos.

Se han recibido reportes de pacientes con síndrome serotoninérgico (incluyendo alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares) tras el uso concomitante de antagonistas de los receptores 5- HT3 y otros medicamentos serotoninérgicos, entre los que se encuentran numerosos antidepresivos y algunos analgésicos opioides y antimigrañosos. (Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES).

EFECTOS ADVERSOS:

En ensayos clínicos para la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia moderadamente o muy emetógena, 1.374 pacientes adultos recibieron palonosetrón. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas fueron similares con ONICIT que con ondansetrón o dolasetrón. A continuación se brinda una lista de todas las reacciones adversas informadas por ≥ 2 % de los pacientes en esos ensayos (Tabla 4).

En otros estudios, 2 sujetos experimentaron estreñimiento grave tras una dosis única de palonosetrón de aproximadamente 0,75 mg, tres veces la dosis recomendada. Un paciente recibió una dosis oral de 10 µg/kg en un estudio sobre náuseas y vómitos postoperatorios y un sujeto sano recibió una dosis IV de 0,75 mg en un estudio de farmacocinética.

En ensayos clínicos, se informaron las siguientes reacciones adversas infrecuentes, evaluadas por los investigadores como relacionadas con el tratamiento o de causalidad desconocida, que ocurrieron tras la administración de ONICIT a pacientes adultos que recibían quimioterapia concomitante para el cáncer:

Cardiovasculares: 1 %: taquicardia no sostenida, bradicardia, hipotensión;

Dermatológicas:

Audición y visión:

Sistema gastrointestinal: 1 %: diarrea;

Generales: 1 %: debilidad, astenia;

Hepáticas:

Metabólicas: 1 %: hiperpotasemia;

Musculoesqueléticas:

Sistema nervioso: 1 %: mareos;

Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico, especialmente en casos de sobredosis o con el uso asociado de otros medicamentos serotoninérgicos.

Psiquiátricas: 1 %: ansiedad;

Sistema urinario:

Vasculares:

Experiencia posterior a la comercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la comercialización de ONICIT. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente desde una población de tamaño incierto, no siempre es posible establecer confiablemente una relación causal con la exposición al fármaco.

Se informaron casos muy raros (<1/10.000) de reacciones de hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la inyección (ardor, induración, molestia y dolor) en la experiencia posterior a la comercialización de ONICIT 0,25 mg en la prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

CONTRAINDICACIONES:

ONICIT está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de sus componentes.

PRECAUCIONES y ADVERTENCIAS:

General

Puede haber reacciones de hipersensibilidad en pacientes que hayan presentado  hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos de los receptores 5-HT₃.

Al igual que con otros antagonistas de la 5-HT₃, se ha informado de casos de síndromes serotoninérgico con este medicamento, ya sea en sobredosis o tras su administración concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, entre los que se destacan numerosos antidepresivos (inhibidores de las monoaminooxidasas, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina, antidepresivos tricíclicos).El síndrome serotoninérgico es una condición que ocurre cuando se acumulan altos niveles de serotonina a nivel del Sistema Nervioso Central. Este es un cuadro, cuyo diagnóstico es clínico y sus síntomas incluyen alteración del estado mental (agitación y confusión), signos autonómicos (fiebre, diaforesis, taquipnea y taquicardia) y cambios neuromusculares (temblor, movimientos clónicos, o mioclónicos, hiperreflexia y rigidez). El comienzo de los síntomas es generalmente rápido, dentro de 24 horas luego de iniciada la terapia, de una sobredosis o de un cambio en la dosificación, los que por lo general se resuelven dentro de 24 horas luego de la discontinuación del fármaco serotoninérgico y el inicio de terapia de apoyo, pero pueden durar más tiempo con fármacos de vida media más larga que tengan metabolitos activos. El síndrome serotoninérgico puede conducir a pérdida de la concienca, coma y muerte. Si desde el punto de vista clínico fuese necesario el uso concomitante de este medicamento con otros fármacos serotoninérgicos, se recomienda vigilar adecuadamente a estos pacientes, e informarles acerca de este riesgo.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.

USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo, efectos teratogénicos

Se realizaron estudios teratológicos en ratas con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (1.894 veces la dosis intravenosa recomendada en seres humanos según la superficie de área corporal) y en conejos con dosis orales de hasta 60 mg/kg/día (3.789 veces la dosis intravenosa recomendada en seres humanos según la superficie de área corporal) y estos no revelaron evidencia de un deterioro de la fertilidad o de daño al feto causados por palonosetrón. No obstante, no se han realizado estudios suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas.

Debido a que los estudios sobre reproducción animal no siempre permiten predecir la respuesta humana, palonosetrón debe utilizarse durante el embarazo solo si es estrictamente necesario.

Uso durante la lactancia.

Se desconoce si palonosetrón se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de que se presenten reacciones adversas graves en los lactantes y el potencial de oncogenicidad demostrado para palonosetrón en el estudio de carcinogenicidad en ratas, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender la administración del fármaco en función de la importancia del fármaco para la madre.

INFORMACIÓN DE SOBREDOSIS:

No hay un antídoto conocido para ONICIT. La sobredosis se debe manejar con medidas de sostén. Cincuenta pacientes adultos con cáncer recibieron palonosetrón a una dosis de 90 µg/kg (equivalente a una dosis fija de 6 mg) como parte de un estudio de determinación de la dosis. Eso corresponde a aproximadamente 25 veces la dosis recomendada para CINV de 0,25 mg. Ese grupo de dosis tuvo una incidencia similar de eventos adversos en comparación con otros grupos de dosis y no se observaron efectos de respuesta a la dosis. No se realizaron estudios de diálisis; sin embargo, debido al gran volumen de distribución, es poco probable que la diálisis sea un tratamiento efectivo para la sobredosis de palonosetrón. Una dosis única intravenosa de palonosetrón de 30 mg/kg (947 y 474 veces la dosis humana en ratas y ratones, respectivamente, según la superficie de área corporal) fue letal para ratas y ratones. Los principales signos de toxicidad fueron convulsiones, respiración boqueante, palidez, cianosis y colapso.

ALMACENAMIENTO:

Almacenar a no más de 25°C.