Anuario Farmacológico

Detalle de Producto

Nombre del Producto:

ALIMTA®

Generico:

OTC:

Bioequivalente:

Nombre Laboratorio:

ELI LILLY INTERAMERICA INC. y CIA LTDA.

Direccion:

Carmencita 25, Of. 91

Comuna:

Las Condes

Telefono / Fax:

462 3200 / 462 3201

Email / Sitio Web:

tobarcv@lilly.com / www.lilly.com

Accion Farmacologia:

- Antineoplásico
- Citostático

Principios Activos:

- Permetrexed

Patologias:

- Cáncer pulmonar

Descripcion:

2.- COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada vial contiene 500 mg de pemetrexed (como pemetrexed disódico). Cada vial debe reconstituirse con 20 ml de solución de cloruro de sodio para inyección al 0,9 % (9 mg/ml), resultando en una solución de 25 mg/ml. De cada vial se retira el volumen apropiado según la dosis requerida y se diluye posteriormente hasta 100 ml con solución de cloruro de sodio para inyección al 0,9 % (9 mg/ml) (ver sección 6.6.). Excipientes: Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. Polvo liofilizado de blanco a amarillo pálido o amarillo verdoso.

4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas Mesotelioma pleural maligno ALIMTA en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente. Cáncer de pulmón no microcítico ALIMTA en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera linea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan una histología predominantemente de célula escamosa (ver sección 5.1). ALIMTA en monoterapia está indicado para el tratamiento en segunda linea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración ALIMTA debe ser administrado bajo la supervisión de un médico cualificado en el uso de quimioterapia antineoplásica. La solución de ALIMTA debe prepararse de acuerdo con las instrucciones proporcionadas en la sección 6.6. ALIMTA en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de ALIMTA es 500 mg/m2 del área de superficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas ocasiones (consultar el Resumen de Características del Producto de cisplatino para dosificación específica).
ALIMTA en monoterapia: En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han sido tratados previamente con quimioterapia, la dosis recomendada de ALIMTA es de 500 mg/m2 (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.
Pauta de premedicación: Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día (ver sección 4.4.). Para reducir la toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir también un suplemento vitamínico (ver sección 4.4.). Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1.000 microgramos). Deben tomarse por lo menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, y la dosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12 (1.000 microgramos) en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vez cada tres ciclos. Tras la primera inyección de vitamina B12, las inyecciones posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed. Monitorización: Antes de cada dosis se debe vigilar a los pacientes que reciben pemetrexed y realizar un recuento sanguíneo completo que incluya un recuento diferencial de células blancas (WCC) y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia se deben realizar pruebas bioquímicas sanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia, es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) d 1.500 células/mm3 y las plaquetas d 100.000 células/mm3. El aclaramiento de creatinina debe ser d 45 ml/min. La bilirrubina total debe ser T 1,5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser T 3 veces el límite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT T 5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado. Ajuste de la dosis: Los ajustes de la dosis al comienzo de un nuevo ciclo deben basarse en el nadir de los recuentos hematológicos o en la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarse hasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad los pacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis que aparecen en las tablas 1, 2 y 3, que son aplicables para ALIMTA empleado como agente único o en combinación con cisplatino.

tabla 1 - tabla de modificación de la dosis de alimta (como agente único ó en combinación) y cisplatino - toxicidades hematológicas
nadir de recuento absoluto de neutrófilos (anc) < 500 /mm³ y nadir de plaquetas ³ 50.000 /mm³	75 % de la dosis previa (de alimta y de cisplatino).
nadir de plaquetas < 50.000 /mm³independientemente del nadir del recuento absoluto de neutrófilos (anc)	75 % de la dosis previa (de alimta y de cisplatino).
nadir de plaquetas < 50.000 /mm³ con hemorragia^a, con independencia del nadir de recuento absoluto de neutrófilos (anc)	50 % de la dosis previa (de ambos medicamentos)

a Estos criterios satisfacen la definición de hemorragia d Grado 2 establecida por los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998) Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas d Grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe retrasar la administración de ALIMTA hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor o igual al que el paciente presentaba antes del tratamiento. Los ajustes de dosis por toxicidad no hematológica se resumen en la tabla 2.

tabla 2 - tabla de modificación de la dosis de alimta (como agente único ó en combinación) y cisplatino - toxicidades no hematológicas ^{a, b}
	dosis de alimta (mg/m²)	dosis de cisplatino (mg/m²)
cualquier toxicidad grado 3 ó 4 excepto mucositis	75 % de la dosis previa	75 % de la dosis previa
cualquier diarrea que requiera hospitalización (independientemente del grado) o diarrea grado 3 ó 4.	75 % de la dosis previa	75 % de la dosis previa
mucositis grado 3 ó 4	50 % de la dosis previa	100 % de la dosis previa

a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998) b Se excluye neurotoxicidad En el caso de que aparezca neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado de ALIMTA y cisplatino aparece en la Tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad grado 3 ó 4.

tabla 3 - tabla de modificación de la dosis de alimta (como agente único o en combinación) y cisplatino - neurotoxicidad
grado ctc^a	dosis de alimta (mg/m²)	dosis de cisplatino (mg/m²)
0 - 1	100 % de la dosis previa	100 % de la dosis previa
2	100 % de la dosis previa	50 % de la dosis previa

a Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v2.0; NCI 1998) El tratamiento con ALIMTA debe suspenderse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica grado 3 ó 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidad grado 3 ó 4.
Ancianos: no se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayores posean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.
Niños y adolescentes: no se recomienda el uso de ALIMTA en niños menores de 18 años, debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes. Pacientes con disfunción renal (Fórmula estandarizada de Cockcroft y Gault o tasa de filtración glomerular medida por el método radioisotópico de aclaración sérica de Tc99m-DPTA): el pemetrexed se elimina inalterado principalmente por excreción renal. En estudios clínicos, los pacientes con un aclaramiento de creatinina d 45 ml/min no requirieron ajustes de dosis diferentes de los recomendados para todos los pacientes. No existen suficientes datos sobre el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min, por lo tanto no se recomienda el uso de pemetrexed en estos pacientes (ver sección 4.4.). Pacientes con disfunción hepática: no se ha identificado ninguna relación entre la farmacocinética de pemetrexed y la AST (SGOT), la ALT (SGPT) o la bilirrubina total. Sin embargo, no se han estudiado específicamente pacientes con disfunción hepática tales como bilirrubina > 1,5 veces el límite superior de la normalidad y/o transaminasas > 3,0 veces el límite superior de la normalidad o ambas en ausencia de metástasis hepáticas, o transaminasas> 5,0 veces el límite superior de la normalidad en presencia de metástasis hepáticas.

4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna (ver sección 4.6.). Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla (ver sección 4.5.).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia (o pancitopenia) (ver sección 4.8). La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) vuelva a ser d 1.500 células/mm3 y el recuento de plaquetas vuelva a ser d 100.000 células/mm3. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el nadir de ANC, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores (ver sección 4.2.). Se observó una toxicidad global menor y una reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas grado 3/4 tales como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grado 3/4, cuando se administraron como premedicación ácido fólico y vitamina B12. Por tanto, se debe advertir a todos los pacientes tratados con pemetrexed de la necesidad de que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento (ver sección 4.2.). Se han comunicado reacciones cutáneas en pacientes que no han recibido un tratamiento previo con un corticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y la gravedad de reacciones cutáneas (ver sección 4.2). Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min. Por tanto, no se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min (ver sección 4.2.). Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1,3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed (ver sección 4.5.).
Todos los pacientes candidatos a ser tratados con pemetrexed , deben evitar la administración de AINEs con semividas prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed (ver sección 4.5.). Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo fallo renal agudo, relacionados con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos. Muchos de los pacientes a los que les ocurrió esto tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales, incluyendo deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes. Se desconoce el efecto de la presencia de líquido en tercer espacio, tal como derrame pleural o ascitis, en el tratamiento con pemetrexed. En pacientes con líquido en tercer espacio en cantidad clínicamente significativa, se debe considerar drenar el derrame antes de la administración de pemetrexed. Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones. Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos (ver sección 4.8.). El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la vacuna de la fiebre amarilla, que está contraindicada) (ver secciones 4.3 y 4.5.). El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda que las mujeres fértiles empleen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pemetrexed (ver sección 4.6). Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes, y tener precaución cuando se utilicen otros agentes radiosensibilizantes. Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes sometidos a radioterapia semanas o años antes.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción El pemetrexed se elimina inalterado, por vía renal principalmente mediante secreción tubular y, en menor medida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (p. ej. aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente. La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (p. ej. probenecid, penicilina) pueden potencialmente resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Se debe tener precaución cuando se administren estos fármacos en combinación con pemetrexed. Si fuera necesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina. En pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatininad 80 ml/min), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1.600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (d 1,3 g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de efectos adversos asociados a pemetrexed. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o ácido acetilsalicílico con pemetrexed en pacientes con la función renal normal (aclaramiento de creatinina d 80 ml/min). En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs (p. ej. ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed (ver sección 4.4.). En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de semividas más largas como piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante con pemetrexed durante al menos los cinco días anteriores, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed (ver sección 4.4.). El pemetrexed sufre un metabolismo hepático limitado. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indicaron que no es previsible que pemetrexed produzca una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.
Interacciones comunes a todos los citotóxicos: Debido al aumento del riesgo de padecer trombosis, en pacientes con cáncer, es frecuente el empleo de tratamiento anticoagulante. La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durante las enfermedades y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente Normalizado Internacional), si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales.
Uso concomitante contraindicado: vacuna de la fiebre amarilla: riesgo de padecer la enfermedad generalizada (ver sección 4.3.).
Uso concomitante no recomendado: vacunas con microorganismos vivos atenuados (excepto la fiebre amarilla, cuyo uso concomitante está contraindicado): riesgo de padecer la enfermedad sistémica, posiblemente fatal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están immunodeprimidos por la enfermedad que sufren. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomelitis) (Ver sección 4.4.).
4.6 Embarazo y lactancia No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas pero se sospecha que el pemetrexed, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos serios en el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3.). No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el feto (ver sección 4.4.). Las mujeres fértiles deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pemetrexed. El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después, y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento. No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna por lo que no se puede excluir la posibilidad de aparición de reacciones adversas en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pemetrexed (ver sección 4.3.).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, se ha comunicado que pemetrexed puede causar astenia. Por tanto, se debe informar a los pacientes de que tengan precaución a la hora de conducir y manejar maquinaria si este acontecimiento ocurre.
4.8 Reacciones adversas La tabla que aparece a continuación proporciona la frecuencia y gravedad de los efectos no deseados que se han comunicado en > 5 % de los 168 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino y pemetrexed y de los 163 pacientes con mesotelioma que aleatoriamente recibieron cisplatino como agente único. En los dos brazos de tratamiento, estos pacientes que no habían recibido quimioterapia previamente, recibieron suplementos con ácido fólico y vitamina B12. Reacciones adversas Frecuencia estimada: Muy frecuentes (dn 1/10), Frecuentes (d 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (dn 1/1000, < 1/100), Raras (dn 1/10,000, < 1/1000), Muy raras (<n 1/10,000) y No conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles-notificaciones espontáneas) Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

clasificación de órganos	frecuencia	acontecimiento*	pemetrexed-cisplatino		cisplatino
			(n = 168)		(n = 163)
			toxicidad todos los grados (%)	toxicidad grado 3 - 4 (%)	toxicidad todos los grados (%)	toxicidad grado 3 - 4 (%)
trastornos de la sangre y del sistema linfático	muy frecuentes	disminución de neutrófilos/granu-locitos	56,0	23,2	13,5	3,1
		disminución de leucocitos	53,0	14,9	16,6	0,6
		disminución de hemoglobina	26,2	4,2	10,4	0,0
		disminución de plaquetas	23,2	5,4	8,6	0,0
trastornos oculares	frecuentes	conjuntivitis	5,4	0,0	0,6	0,0
trastornos gastrointestinales	muy frecuentes	diarrea	16,7	3,6	8,0	0,0
		vómitos	56,5	10,7	49,7	4,3
		estomatitis/faringitis	23,2	3,0	6,1	0,0
		náuseas	82,1	11,9	76,7	5,5
		anorexia	20,2	1,2	14,1	0,6
		estreñimiento	11,9	0,6	7,4	0,6
	frecuentes	dispepsia	5,4	0,6	0,6	0,0
trastornos generales	muy frecuentes	astenia	47,6	10,1	42,3	9,2
trastornos del metabolismo y de la nutrición	frecuentes	deshidratación	6,5	4,2	0,6	0,6
trastornos del sistema nervioso	muy frecuentes	neuropatía sensorial	10,1	0,0	9,8	0,6
trastornos del sistema nervioso	frecuentes	alteración del gusto	7,7	0,0***	6,1	0,0***
trastornos renales y urinarios	muy frecuentes	elevación de creatinina	10,7	0,6	9,8	1,2
trastornos renales y urinarios	muy frecuentes	descenso del aclaramiento de creatinina**	16,1	0,6	17,8	1,8
trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	muy frecuentes	exantema	16,1	0,6	4,9	0,0
trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	muy frecuentes	alopecia	11,3	0,0***	5,5	0,0***

* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidad excepto el término “descenso del aclaramiento de creatinina”. **deriva del término “otros renal/genitourinario”. ***De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia sólo deben notificarse como de Grado 1 ó 2. Muy frecuente > 10 %; frecuente se define normalmente como > 1 % y < 10 %. Para esta tabla se realizó un corte en el 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto adverso con pemetrexed y cisplatino. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente para recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: fallo renal, infección, pirexia, neutropenia febril, aumento de AST, ALT y GGT, urticaria y dolor torácico. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes aparecidas en < 1 % (poco frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente al grupo que recibió cisplatino y pemetrexed incluyen arritmia y neuropatía motora. La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de efectos indeseables que se han comunicado en > 5 % de los 265 pacientes asignados aleatoriamente al grupo que recibió pemetrexed como agente único con suplemento de ácido fólico y vitamina B12 y los 276 pacientes asignados aleatoriamente al grupo que recibió docetaxel como agente único. A todos los pacientes se les había diagnosticado cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastático y habían recibido quimioterapia previa.

clasificación de órganos	frecuencia	acontecimiento*	pemetrexed n = 265		docetaxel n = 276
toxicidad todos los grados (%)	toxicidad grado 3 - 4 (%)	toxicidad todos los grados (%)	toxicidadgrado 3 - 4 (%)
trastornos de la sangre y del sistema linfático	muy frecuentes	disminución de neutrófilos/granu-locitos	10,9	5,3	45,3	40,2
		disminución de leucocitos	12,1	4,2	34,1	27,2
		disminución de hemoglobina	19,2	4,2	22,1	4,3
	frecuentes	disminución de plaquetas	8,3	1,9	1,1	0,4
trastornos gastrointestina les	muy frecuentes	diarrea	12,8	0,4	24,3	2,5
		vómitos	16,2	1,5	12,0	1,1
		estomatitis/ faringitis	14,7	1,1	17,4	1,1
		nauseas	30,9	2,6	16,7	1,8
		anorexia	21,9	1,9	23,9	2,5
	frecuentes	estreñimiento	5,7	0,0	4,0	0,0
trastornos generales	muy frecuentes	astenia	34,0	5,3	35,9	5,4
trastornos generales	frecuentes	fiebre	8,3	0,0	7,6	0,0
trastornos hepatobiliares	frecuentes	aumento de alt (sgpt)	7,9	1,9	1,4	0,0
trastornos hepatobiliares	frecuentes	aumento de ast (sgot)	6,8	1,1	0,7	0,0
trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	muy frecuentes	exantema/ descamación	14,0	0,0	6,2	0,0
	frecuentes	prurito	6,8	0,4	1,8	0,0
	frecuentes	alopecia	6,4	0,4**	37,7	2,2**

* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidad ** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alopecia sólo debe notificarse como de grado 1 ó 2. Muy frecuente > 10 %; frecuente se define normalmente como > 1% y < 10 %. Para esta tabla se realizó un corte en 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes comunicadas en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de pemetrexed incluyen: infección sin neutropenia, neutropenia febril, reacción alérgica/hipersensibilidad, aumento de creatinina, neuropatía motora, neuropatía sensorial, eritema multiforme y dolor abdominal. Las toxicidades CTC clínicamente relevantes que se comunicaron en < 1 % (poco frecuentes) de los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con pemetrexed incluyen arritmias supraventriculares. Las toxicidades de laboratorio clínicamente relevantes grado 3 y grado 4 fueron similares entre los resultados de los ensayos fase II, reunidos a partir de tres estudios con pemetrexed como único agente (n = 164) y el ensayo fase III con pemetrexed como único agente descrito anteriormente, con la excepción de la neutropenia (12,8 % frente a 5,3 % respectivamente) y el aumento de alanina transaminasa (15,2 % frente a 1,9 %, respectivamente). Esas diferencias se debieron probablemente a las diferencias en la población de pacientes entre ambos grupos, ya que los ensayos fase II incluyeron tanto pacientes sin quimioterapia previa como pacientes con cáncer de mama intensamente tratados previamente con metástasis preexistentes en hígado, función basal hepática anormal o ambos. La tabla que se incluye a continuación proporciona los datos de frecuencia y gravedad de reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el medicamento en estudio y que han sido notificadas en > 5 % de los 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y pemetrexed, y de los 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron el régimen de tratamiento en estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico, y en ambos grupos de tratamiento los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12.

clasificación de órganos	frecuencia	acontecimiento**	pemetrexed/cisplatino (n = 839)		gemcitabina/cisplatino (n = 830)
toxicidad de todos los grados (%)	toxicidad de grado 3 - 4 (%)	toxicidad de todos los grados (%)	toxicidad de grado 3 - 4 (%)
trastornos de la sangre y del sistema linfático	muy frecuentes	disminución de hemoglobina	33,0*	5,6*	45,7*	9,9*
		disminución de neutrófilos/granulocitos	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		disminución de leucocitos	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		disminución de plaquetas	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
trastornos gastrointesti-nales	muy frecuentes	náuseas	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		vómitos	39,7	6,1	35,5	6,1
		anorexia	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		estreñimiento	21,0	0,8	19,5	0,4
		estomatitis/ faringitis	13,5	0,8	12,4	0,1
		diarrea sin colostomía	12,4	1,3	12,8	1,6
	frecuentes	dispepsia/ardor	5,2	0,1	5,9	0,0
trastornos generales y alteraciones en el lugar de administra-ción	muy frecuentes	astenia	42,7	6,7	44,9	4,9
trastornos del sistema nervioso	frecuentes	neuropatía sensorial	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
trastornos del sistema nervioso	frecuentes	alteración del gusto	8,1	0,0***	8,9	0,0***
trastornos renales y urinarios	muy frecuentes	elevación de creatinina	10,1*	0,8	6,9*	0,5
trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	muy frecuentes	alopecia	11,9*	0,0***	21,4*	0,5***
trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	frecuentes	exantema/ descamación	6,6	0,1	8,0	0,5

* valor de p< 0,05 cuando se comparó pemetrexed/cisplatino frente a gemcitabina/cisplatino utilizando el test exacto de Fisher. ** Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2,0; NCI 1998) para cada grado de toxicidad. *** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), las alteraciones del gusto y la alopecia sólo deben notificarse como de grado 1 ó 2. Muy frecuente > 10 %; frecuente se define normalmente como > 1% y < 10 %. Para esta tabla se realizó un corte en 5 % para incluir todos los acontecimientos en los que el informador consideró que existía una posible relación del efecto con pemetrexed y cisplatino. Las toxicidades clínicamente relevantes notificadas en > 1 % y < 5 % (frecuentes) de los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de AST, aumento de ALT, infección, neutropenia febril, fallo renal, pirexia, deshidratación, conjuntivitis y disminución del aclaramiento de creatinina. Las toxicidades clínicamente relevantes que se comunicaron en < 1 % (poco frecuentes) en los pacientes que fueron asignados aleatoriamente a recibir cisplatino y pemetrexed incluyen: aumento de GGT, dolor torácico, arritmia y neuropatía motora. Las toxicidades clínicamente relevantes en función del sexo en pacientes que estaban recibiendo pemetrexed más cisplatino fueron similares a las de la población general. Durante los estudios clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares graves incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular y accidente isquémico transitorio; habitualmente estos acontecimientos se han comunicado cuando se ha administrado pemetrexed en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se ha observado estos acontecimientos tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, poco frecuentemente, casos de hepatitis potencialmente graves. En los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado, poco frecuentemente, casos de pancitopenia. En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos se han notificado, con poca frecuencia, casos de colitis (incluyendo sangrado intestinal y rectal en algunos casos mortales, perforación intestinal, necrosis intestinal y tifilitis). En pacientes tratados con pemetrexed en ensayos clínicos, se han notificado de forma poco frecuente casos de neumonitis intersticial con insuficiencia respiratoria que, en algunos casos, fueron mortales. Durante la vigilancia postcomercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con pemetrexed: Se han comunicado casos de fallo renal agudo con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápicos (ver sección 4.4). Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed (ver sección 4.4). Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes que habían recibido radioterapia previamente (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis Los síntomas de sobredosis que se han comunicado incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y exantema. Las complicaciones previsibles de sobredosis incluyen la supresión de la médula ósea que se manifiesta por la aparición de neutropenia, trombocitopenia y anemia. Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En el caso de sospecha de sobredosis, se debe vigilar a los pacientes realizando recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de apoyo cuando sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato de calcio / ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis por pemetrexed.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: análogos del ácido fólico, código ATC: L01BA04. ALIMTA (pemetrexed) es un agente antineoplásico antifolato multidiana, que ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato necesarios para la replicación celular. Los estudios in vitro han mostrado que pemetrexed se comporta como un antifolato multidiana inhibiendo la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes del folato, claves para la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células tanto mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana proteicos unidos a folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte rápida y eficazmente en formas poliglutamato mediante la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente del tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una semivida intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas. Eficacia clínica: El estudio fase III EMPHACIS, multicéntrico, aleatorizado, simple ciego con ALIMTA y cisplatino frente a cisplatino en pacientes con mesotelioma pleural maligno no tratados previamente con quimioterapia, ha demostrado que los pacientes tratados con ALIMTA y cisplatino poseen un aumento clínicamente significativo de la mediana de supervivencia de 2,8 meses sobre los pacientes que recibieron cisplatino en monoterapia. Durante el estudio se introdujo la administración de un suplemento a dosis bajas de ácido fólico y vitamina B12 para reducir la toxicidad. El análisis primario de este estudio se realizó sobre la población que incluía a todos los pacientes asignados al azar al brazo de tratamiento que recibía el fármaco en estudio (aleatorizados y tratados). Se realizó un análisis de subgrupos con los pacientes que recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12 durante todo el tratamiento (suplemento completo).
Los resultados de estos análisis de eficacia se resumen en la siguiente tabla.

eficacia de alimta más cisplatino vs. cisplatino
en pacientes con mesotelioma pleural maligno
	pacientes aleatorizados y tratados		pacientes con suplemento vitamínico completo
parámetro de eficacia	alimta/ cisplatino	cisplatino	alimta/ cisplatino	cisplatino
	(n = 226)	(n = 222)	(n = 168)	(n = 163)
mediana de supervivencia global (meses)	12,1	9,3	13,3	10,0
(95 % ic)	(10,0 ‑ 14,4)	(7,8 ‑ 10,7)	(11,4 ‑ 14,9)	(8,4 ‑ 11,9)
valor de p* (log rank)	0,020		0,051
mediana tiempo hasta progresión tumoral (meses)	5,7	3,9	6,1	3,9
(95 % ic)	(4,9 ‑ 6,5)	(2,8 ‑ 4,4)	(5,3 ‑ 7,0)	(2,8 ‑ 4,5)
valor de p* (log rank)	0,001		0,008
tiempo hasta fracaso del tratamiento (meses)	4,5	2,7	4,7	2,7
(95 % ic)	(3,9 - 4,9)	(2,1 - 2,9)	(4,3 - 5,6)	(2,2 ‑ 3,1)
valor de p* (log rank)	0,001		0,001
tasa de respuesta global **	41,3 %	16,7 %	45,5 %	19,6 %
(95 % ic)	(34,8 - 48,1)	(12,0 ‑ 22,2)	(37,8 - 53,4)	(13,8 ‑ 26,6)
test exacto fisher p‑valor*	< 0,001		< 0,001

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza *valor p se refiere a la comparación entre brazos **En el brazo de ALIMTA/cisplatino, randomizados y tratados (n = 225) y con suplemento vitamínico completo (n = 167) Usando la Escala de Síntomas del Cáncer de Pulmón se demostró una mejoría estadísticamente significativa de los síntomas clínicamente relevantes (dolor y disnea) asociados al mesotelioma pleural maligno en la rama de tratamiento con Alimta/Cisplatino (212 pacientes) frente a la rama de Cisplatino en monoterapia (218 pacientes). También se demostraron diferencias estadísticamente significativas en los tests de función pulmonar. La diferencia entre ambos brazos es debida a la mejoría de la función pulmonar en el brazo de ALIMTA/cisplatino combinado y al deterioro de la misma en el brazo control. Los datos de los pacientes con mesotelioma pleural maligno tratados con ALIMTA como agente único son escasos. La dosis de ALIMTA de 500 mg/m2 en monoterapia fue estudiada en 64 pacientes diagnosticados de mesotelioma pleural maligno no tratados con quimioterapia previamente. La tasa de respuesta global fue 14,1 %. Un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto que comparaba ALIMTA frente a docetaxel en pacientes diagnosticados de cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico tras tratamiento quimioterápico previo, demostró una mediana de supervivencia de 8,3 meses en los pacientes tratados con ALIMTA (población por intención de tratar n = 283) y de 7,9 meses en los pacientes tratados con docetaxel (n = 288). Un análisis acerca de la influencia de la histología del CPNM sobre el efecto del tratamiento en la supervivencia global, fue favorable a ALIMTA frente a docetaxel salvo cuando la histología era predominantemente escamosa (n = 399; 9,3 frente a 8,0 meses, HR ajustado = 0,78; IC 95 % = 0,61 – 1,00, p = 0,047) y fue favorable a docetaxel para la histología del carcinoma celular escamoso (n = 172; 6,2 frente a 7,4 meses, HR ajustado = 1,56; IC 95 % = 1,08 – 2,26, p = 0,018). No se observaron diferencias clínicamente relevantes en el perfil de seguridad de ALIMTA entre los subgrupos histológicos. Los datos clínicos limitados procedentes de otro ensayo fase III controlado sugieren que los datos de eficacia (supervivencia global, supervivencia libre de progresión) obtenidos para pemetrexed son similares entre los pacientes que habían sido tratados previamente con docetaxel (n = 41) y aquellos pacientes que no habían recibido tratamiento previo con docetaxel (n = 540).

eficacia de alimta vs docetaxel en pacientes por intención de tratar en cpnm

alimta

docetaxel

tiempo supervivencia (meses)

mediana (m)

95 % ic para la mediana

(n = 283)

8,3

(7,0 - 9,4)

(n = 288)

7,9

(6,3 - 9,2)

hr
95 % ic hr
no‑inferioridad de valor p (hr)

0,99

(0,82 - 1,20)

0,226

supervivencia libre progresión (meses)

mediana

(n = 283)

2,9

(n = 288)

2,9

hr (95 % ic)

0,97 (0,82 - 1,16)

tiempo hasta fracaso del tratamiento (meses)

mediana

(n = 283)

2,3

(n = 288)

2,1

hr (95 % ic)

0,84 (0,71 - 0,997)

respuesta (n: cualificados para respuesta)

tasa de respuesta (%) (95 % ic)
enfermedad estable (%)

(n = 264)

9,1 (5,9 - 13,2)

45,8

(n = 274)

8,8 (5,7 - 12,8)

46,4

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza; HR: cociente de riesgo; ITT: por intención de tratar; n: tamaño población total En un ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado y abierto, en el que se comparaba ALIMTA más cisplatino frente a gemcitabina más cisplatino en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico (fase IIIb o IV) no tratados previamente con quimioterapia, se observó que ALIMTA más cisplatino (Población por intención de tratar (ITT) n = 862) cumplía con la variable principal de eficacia y mostraba una eficacia clínica similar a gemcitabina más cisplatino (ITT n = 863) en términos de supervivencia global (índice de riesgo ajustado 0,94; IC del 95 %:0,84 – 1,05). Todos los pacientes incluidos en este ensayo presentaban un valor de entre 0 y 1 en la escala ECOG. El análisis principal de eficacia se realizó sobre la población ITT. Los análisis de sensibilidad de los parámetros principales de eficacia fueron también analizados en la población por protocolo (PP). Los resultados de los análisis de eficacia para la población PP son consistentes con los resultados obtenidos para la población ITT y avalan la no inferioridad de AC frente GC. La supervivencia libre de progresión (SLP) y la tasa de respuesta global fueron similares entre los dos brazos de tratamiento; la mediana de SLP fue de 4,8 meses para ALIMTA frente a 5,1 meses para gemcitabina más cisplatino (razón de riesgo ajustado 1,04; IC del 95 %: 0,94 – 1,15) y tasa de respuesta global del 30,6 % (IC del 95 %: 27,3 – 33,9) para ALIMTA más cisplatino frente al 28,2 % (IC del 95 % = 25,0 – 31,4) para gemcitabina más cisplatino. Los datos de SLP fueron parcialmente confirmados por una revisión independiente (400/1725 pacientes fueron selecccionados aleatoriamente para la revisión). El análisis relativo a la influencia de la histología del CPNM sobre la supervivencia global demostró que existían diferencias clínicamente relevantes en supervivencia según la histología; ver la tabla incluida a continuación:

eficacia de alimta + cisplatino frente a gemcitabina + cisplatino en primera línea para cáncer de pulmón no microcítico - población itt y subgrupos histológicos

población itt y subgrupos histológicos	mediana de supervivencia global en meses (ic 95 %)				razón de riesgo ajustado (hr) (ic 95 %)	superioridad p-valor
población itt y subgrupos histológicos	alimta + cisplatino		gemcitabina + cisplatino		razón de riesgo ajustado (hr) (ic 95 %)	superioridad p-valor
población itt (n = 1725)	10,3 (9,8 - 11,2)	(n = 862)	10,3 (9,6 - 10,9)	(n = 863)	0,94^a (0,84 - 1,05)	0,259
adenocarcinoma (n = 847)	12,6 (10,7 - 13,6)	(n = 436)	10,9 (10,2 - 11,9)	(n = 411)	0,84 (0,71 - 0,99)	0,033
células grandes (n = 153)	10,4 (8,6 - 14,1)	(n = 76)	6,7 (5,5 - 9,0)	(n = 77)	0,67 (0,48 - 0,96)	0,027
otros (n = 252)	8,6 (6,8 - 10,2)	(n = 106)	9,2 (8,1 - 10,6)	(n = 146)	1,08 (0,81 - 1,45)	0,586
células escamosas (n = 473)	9,4 (8,4 - 10,2)	(n = 244)	10,8 (9,5 - 12,1)	(n = 229)	1,23 (1,00 - 1,51)	0,050

No se observaron diferencias clínicamente significativas en cuanto al perfil de seguridad de ALIMTA más cisplatino entre los subgrupos histológicos. Los pacientes tratados con ALIMTA más cisplatino requirieron un menor número de transfusiones (16,4 % frente a 28,9 %, p< 0,001), tanto de hematíes (16,1 % frente a 27,3 %, p< 0,001) como de plaquetas (1,8 % frente a 4,5 %, p = 0,002). Asimismo, estos pacientes necesitaron una menor administración de eritropoyetina/darbopoyetina (10,4 % frente a 18,1 %, p< 0,001), de G-CSF/GM-CSF (3,1 % frente a 6,1 %, p = 0,004) y de preparados de hierro (4,3 % frente a 7,0 %, p = 0,021).

5.2 Propiedades farmacocinéticas Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed tras su administración como agente único, han sido evaluadas en 426 pacientes con cáncer, con diferentes tipos de tumores sólidos, con un intervalo de dosis desde 0,2 hasta 838 mg/m2 durante un período de perfusión de 10 minutos. El pemetrexed tiene un volumen de distribución en estado de equilibrio de 9 l/m2. Estudios in vitro indican que pemetrexed es transportado por las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 81 %. La unión a proteínas plasmáticas no se ve afectada de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal. El pemetrexed sufre un escaso metabolismo hepático. El pemetrexed es principalmente eliminado por vía urinaria; entre un 70 %-90 % de la dosis administrada se recupera inalterada en orina en las primeras 24 horas tras su administración. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91,8 ml/min y la vida media de eliminación del plasma es de 3,5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19,3 %). El área bajo la curva de pemetrexed (AUC) y la concentración máxima en plasma, aumentan proporcionalmente con la dosis. Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed permanecen durante múltiples ciclos de tratamiento. Las propiedades farmacocinéticas de pemetrexed no se ven influenciadas por la administración concomitante de cisplatino. Los suplementos con ácido fólico oral y vitamina B12 intramuscular no afectan a la farmacocinética de pemetrexed.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad La administración de pemetrexed a ratones preñados resultó en una disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso fetal y osificación incompleta de algunas estructuras óseas incluyendo el paladar hendido. La administración de pemetrexed en ratones macho resultó en toxicidad sobre la función reproductiva caracterizada por una tasa de fertilidad reducida y atrofia testicular. En un estudio llevado a cabo durante 9 meses en perros de raza beagle tratados con inyección intravenosa en bolus, se han observado alteraciones testiculares (degeneración/ necrosis del epitelio seminífero). Esto sugiere que el pemetrexed puede alterar la fertilidad masculina. No se ha investigado la fertilidad en mujeres. El pemetrexed no ha demostrado ser mutagénico ni en el test in vitro de aberración cromosómica en células ováricas de hamster chino, ni en el test de Ames. El pemetrexed ha demostrado ser clastogénico en el test in vivo de micronúcleo en ratones. No se han realizado estudios de valoración del potencial carcinogénico de pemetrexed.

6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Manitol Ácido clorhídrico Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades El pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contengan calcio, incluyendo el Ringer lactato para inyección y el Ringer para inyección. En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez 2 años Solución reconstituida y solución para perfusión: Cuando la solución se prepara según las indicaciones dadas, las soluciones reconstituidas y para perfusión de ALIMTA no contienen conservantes antimicrobianos. Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso de las soluciones de pemetrexed, reconstituida y para perfusión, es de 24 horas en refrigeración o a una temperatura de 25 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente tras su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC, a no ser que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación Viales sin abrir: Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del envase Polvo en vial de vidrio Tipo I. Tapón de goma. Envase con 1 vial. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones 1. Usar técnicas asépticas durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para su administración mediante perfusión intravenosa.
2. Calcular la dosis y el número de viales de ALIMTA necesarios. Cada vial contiene un exceso de pemetrexed para facilitar la administración de la cantidad nominal necesaria.
3. Reconstituir los viales de 500 mg con 20 ml de solución de cloruro de sodio para inyección al 0,9 % (9 mg/ml), sin conservantes obteniendo una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed.
Agitar cuidadosamente el vial hasta que el polvo esté completamente disuelto. La solución resultante es clara con un rango de color que puede variar desde incoloro a amarillo o amarillo verdoso sin que esto afecte de forma negativa a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida está entre 6,6 y 7,8. Se requiere dilución posterior.
4. Se debe diluir el volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed hasta 100 ml con solución para inyección de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) sin conservantes y administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos.
5. La solución de pemetrexed para perfusión preparada según las indicaciones anteriormente descritas es compatible con los sistemas y bolsas de infusión de cloruro de polivinilo y poliolefina.
6. Los medicamentos para administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente previamente a su administración, para descartar la aparición de partículas o alteración del color. Si se observan partículas no se debe administrar el medicamento.
7. Las soluciones de pemetrexed son para un solo uso. Se debe desechar el medicamento y el material no utilizado según los requisitos locales. Precauciones en la preparación y administración: Como cualquier otro agente antineoplásico potencialmente tóxico, se debe poner especial cuidado en el manejo y preparación de las soluciones de pemetrexed para perfusión. Se recomienda el uso de guantes para su manejo. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con la piel, se debe lavar la piel inmediatamente y abundantemente con agua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con mucosas, lavar con agua abundante. Pemetrexed no es un fármaco vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de pemetrexed. Se han comunicado algunos casos de extravasación de pemetrexed, los cuales no fueron valorados como graves por el investigador. La extravasación debe ser tratada según la práctica clínica habitual con otros fármacos no vesicantes.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1 5, NL 3991 RA, Houten, Holanda. 8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/04/290/001 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 20 Septiembre 2004 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Abril 2008

PRESENTACIONES Y PRECIOS Alimta 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión, 1 vial (C.N. 650405.5): P.V.P. 1.245,91 €; PV.P. IVA: 1295,75 € Medicamento Sujeto a Prescripción Médica. Uso Hospitalario

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