Anuario Farmacológico
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Detalle de Producto
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| VENTAVIS | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Generico: |
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| NO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| NO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Bioequivalente: |
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| NO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Nombre Laboratorio: |
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| BAYER S. A. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Direccion: |
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| Carlos Fernández 260 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Comuna: |
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| San Joaquín | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Telefono / Fax: |
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| 520 8200 / 5208406 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Email / Sitio Web: |
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| elsa.jara@bayer.cl / www.bayer.cl | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Accion Farmacologia: |
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- Vasodilatador arterial pulmonar |
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| Principios Activos: |
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- ILOPROST TROMETAMOL |
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| Patologias: |
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- Hipertensión pulmonar |
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| Descripcion: |
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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL CON RECETA VENTAVIS SOLUCIÓN PARA INHALACIÓN POR NEBULIZADOR 10 mcg/mL
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Ventavis solución para inhalación por nebulizador 10 mcg/mL 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA 1 mL de solución para nebulizador contiene 10 microgramos de iloprost (como iloprost trometamol). Una ampolla de 2 mL de solución para nebulizador contiene 20 microgramos de iloprost (como iloprost trometamol).1 Para consultar la lista completa de excipientes, véase la sección "Lista de excipientes". 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para inhalación por nebulizador 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicación(es) Tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar primaria, clase funcional III de la NYHA, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio físico y los síntomas. 4.2 Posología y método de administración 4.2.1 Método de administración La solución lista para usar se administra mediante dispositivos adecuados para la inhalación (nebulizadores), como se recomienda en la sección 6.6 (“Instrucciones de uso/manipulación”). Se mantendrá el tratamiento previo, ajustándolo a las necesidades individuales (véase la sección "Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción") .2 4.2.2 Posología Adultos Cada sesión de inhalación debe empezar con 2,5 microgramos de iloprost (administrados por la boquilla del inhalador). Si se tolera bien, la dosis se puede aumentar a 5,0 microgramos de iloprost, y mantenerse en esa cantidad. En caso de que no se tolere la dosis de 5.0 microgramos, es preciso reducirla a 2.5 microgramos.3 4 5 La dosis de cada sesión de inhalación se administrará de 6 a 9 veces al día, en función de las necesidades y la tolerancia individuales.6 Dependiendo de la dosis deseada en la boquilla y en el nebulizador, la duración de una sesión por inhalación es de aproximadamente 4 a 10 minutos.7 8 9
Duración del tratamiento Tratamiento prolongado.
4.2.3 Información adicional sobre poblaciones especiales 4.2.3.1 Niños y adolescentes En la actualidad solo se dispone de informes esporádicos acerca del uso en niños y en adolescentes.10 11 12 13 14 15 Hasta que se disponga de nuevos datos, Ventavis no debe emplearse en pacientes menores de 18 años (véase la sección 4.4, “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). 4.2.3.2 Pacientes con insuficiencia hepática La eliminación de iloprost está reducida en los pacientes con disfunción hepática (véase la sección "Propiedades farmacocinéticas"). Para evitar una acumulación indeseable durante el transcurso del día, se debe ejercer especial precaución con estos pacientes durante la fase de titulación inicial de la dosis. Inicialmente se deben administrar dosis de 2.5 microgramos con intervalos posológicos de 3 - 4 horas (lo cual corresponde a una administración de máximo 6 veces al día). Posteriormente se pueden reducir los intervalos posológicos con precaución, teniendo en cuenta la tolerancia individual. Si está indicado un aumento adicional de la dosis hasta 5.0 microgramos, nuevamente se deben elegir inicialmente intervalos posológicos de por lo menos 3-4 horas, los cuales se acortarán de acuerdo con la tolerancia individual. No es probable que se presente una acumulación indeseable adicional del medicamento después de varios días de tratamiento, debido a la presencia de la pausa nocturna que se intercala durante la administración del medicamento.16 4.2.3.3 Pacientes con insuficiencia renal No hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con una depuración de creatinina > 30 mL/min (determinada a partir de la creatinina sérica según la fórmula de Cockroft y Gault). En los ensayos clínicos con Ventavis no se estudiaron pacientes con una depuración de creatinina < 30 mL/min. Con base en datos obtenidos con iloprost administrado por vía intravenosa, se sabe que la eliminación está reducida en pacientes con insuficiencia renal que requiere diálisis. Véase la sección "Pacientes con insuficiencia hepática".17 18
4.3 Contraindicaciones 19 20 21 22
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo 23 Es preciso que la solución para nebulizador Ventavis no entre en contacto con la piel y los ojos; debe evitarse la ingestión oral de Ventavis. Durante las sesiones de nebulización, debe evitarse el empleo de mascarilla facial y utilizar solo una boquilla. 4.4.1 Riesgo de síncope Deben monitorearse los signos vitales al comenzar con Ventavis. Hay que tener un cuidado con los pacientes con presión arterial sistémica baja para evitar una hipotensión aún mayor. No se debe iniciar el tratamiento con Ventavis en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 85 mm Hg. Los médicos deben estar alerta ante la presencia de condiciones concomitantes o fármacos que podrían incrementar el riesgo de síncope (véase la sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").24 El síncope también es un síntoma frecuente de la enfermedad misma. Los pacientes que presentan síncope asociado a hipertensión pulmonar deben evitar cualquier presión inusual, por ejemplo, durante el ejercicio físico. Puede ser útil la inhalación antes de realizar ejercicio físico. El efecto vasodilatador pulmonar de iloprost inhalado es de corta duración (entre una y dos horas). El incremento de la frecuencia de los síncopes puede reflejar brechas terapéuticas y/o el deterioro de la enfermedad. La necesidad de ajustar y/o modificar la terapia deberá considerarse (véase la sección "Eventos adversos "). 25 4.4.2 Broncoespasmo La inhalación de Ventavis puede conllevar el riesgo de inducir broncoespasmo, especialmente en pacientes con hiperreactividad bronquial (ver sección “Eventos adversos”). No se ha establecido el beneficio de Ventavis en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma severa.26 Se ha de vigilar cuidadosamente a los pacientes con infecciones pulmonares agudas concomitantes, EPOC y asma severa. 4.4.3 Hipertensión venosa pulmonar Ventavis no debe usarse como primera opción terapéutica en hipertensión pulmonar tromboembólica si es factible la cirugía. En caso de que se presenten signos de edema pulmonar al administrar iloprost inhalado a pacientes con hipertensión pulmonar, se debe considerar la posibilidad de una enfermedad venoclusiva pulmonar asociada. Se debe suspender el tratamiento. 4.4.4 Pacientes con deterioro hepático y renal La eliminación de iloprost se reduce en los pacientes con disfunción hepática y en los que presentan insuficiencia renal que requiere diálisis (véase la sección “Propiedades farmacocinéticas”). Se recomienda una cuidadosa titulación inicial de la dosis, teniendo en cuenta intervalos posológicos de 3-4 horas (véase la sección “Posología y método de administración").27 28 29 4.4.5 Embarazo y lactancia No hay datos suficientes del empleo de Ventavis en embarazadas. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ventavis. Si se produce un embarazo, Ventavis solo debe utilizarse luego de una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios (véase la sección "Embarazo y lactancia").30 Se desconoce si el iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Por este motivo, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Ventavis (véase la sección “Embarazo").31 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Iloprost puede potenciar la acción antihipertensiva de los vasodilatadores y antihipertensivos (véase la sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). 32 33 34 35 36 Se recomienda precaución en caso de administración concomitante de Ventavis con agentes vasodilatadores y antihipertensivos ya que podría ser necesario un ajuste de la dosis. 37 38 Debido a que el iloprost inhibe la función plaquetaria39, su uso con anticoagulantes (tales como heparina, anticoagulantes cumarínicos) o con otros inhibidores de la agregación plaquetaria (tales como ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la fosfodiesterasa y nitrovasodilatadores) puede aumentar el riesgo de hemorragia (véase la sección "Eventos adversos").40 4142 Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes que toman anticoagulantes u otros inhibidores de la agregación plaquetaria de acuerdo con la práctica médica habitual.43 44 45 La premedicación oral con ácido acetilsalicílico hasta 300 mg/día durante un periodo de 8 días no influyó en las características farmacocinéticas de iloprost 46 En un estudio realizado con animales se observó que iloprost puede reducir la concentración plasmática del activador del plasminógeno tipo tisular (t-PA) en estado de equilibrio.47 Los resultados de estudios realizados en humanos demuestran que las infusiones de iloprost no afectan la farmacocinética de dosis orales múltiples de digoxina en los pacientes, y que iloprost no influye en la farmacocinética del t-PA cuando se administra de forma conjunta.48 49 En experimentos realizados con animales, el efecto vasodilatador de iloprost se atenúa cuando los animales reciben tratamiento previo con glucocorticoides, mientras que el efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria no resulta alterado.50 Se desconoce la importancia de este hallazgo para el uso de Ventavis en los seres humanos. Aunque no se han realizado estudios clínicos, los estudios in vitro que investigaron el potencial inhibitorio de iloprost sobre la actividad de las enzimas del citocromo P450 revelaron que no es de esperar una inhibición importante de iloprost sobre el metabolismo de los fármacos a través de esas enzimas.51 4.6 Embarazo y lactancia 4.6.1 Embarazo Las mujeres con hipertensión pulmonar (HP) deben evitar el embarazo ya que puede provocar una exacerbación potencialmente mortal de la enfermedad. No hay datos suficientes en relación con la administración de Ventavis a mujeres embarazadas. En estudios realizados en ratas con administración intravenosa continua de iloprost se han demostrado anomalías digitales en algunos fetos/crías independientemente de la dosis. Estos efectos no se consideran teratógenos pero es muy probable que estén relacionados con un retraso del crecimiento inducido por iloprost debido a alteraciones hemodinámicas en la unidad fetoplacentaria y no se han observado en otras especies. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Por consiguiente, las mujeres en edad fértil deben emplear métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Ventavis. Si se produce un embarazo, Ventavis solo debe utilizarse luego de una evaluación cuidadosa de los riesgos y los beneficios (véase la sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo").52 4.6.2 Lactancia Se desconoce si el iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Datos de estudios preclínicos han demostrado que iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche en una proporción baja (menos del 1% de la dosis de iloprost administrada por vía intravenosa). Por lo tanto, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con Ventavis (véase la sección "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). 4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas Es preciso tener cuidado al inicio del tratamiento hasta que se hayan determinado los efectos sobre la persona. En pacientes que experimenten síntomas hipotensivos tales como mareos, la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria puede verse seriamente afectada. 4.8 Eventos adversos 53 54 55 56 4.8.1 Resumen del perfil de seguridad57 Los Eventos Adversos reportados a continuación se basan en datos combinados de ensayos clínicos en fase II y III de 131 pacientes en tratamiento con el medicamento y en datos provenientes de la vigilancia de post-comercialización. Además de los eventos locales que resultan de la administración de iloprost por inhalación, tales como aumento de la tos, los eventos adversos con iloprost están relacionados con las propiedades farmacológicas de las prostaglandinas. Los eventos adversos observados con más frecuencia (≥ 20%) en los estudios clínicos fueron: vasodilatación, cefalea y tos. Las reacciones adversas graves fueron hipotensión, eventos hemorrágicos y broncoespasmo. 4.8.2 Tabla de reacciones adversas En la tabla siguiente se presentan los eventos farmacológicos adversos que se observaron con Ventavis. Están clasificadas según la clase de sistema orgánico. Se emplea el término más adecuado MedDRA para describir determinado evento y sus sinónimos y afecciones relacionadas. Los eventos adversos que aparecen en los ensayos clínicos se clasifican según sus frecuencias. Las categorías por frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuente: ? 1/10 y frecuente: ? 1/100 a < 1/10. Los EAs identificados solamente sobre la vigilancia de poscomercialización y para las que la frecuencia no pudo estimarse se mencionan bajo “Desconocidos”. En cada categoría por frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden decreciente según la gravedad.
Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento reportadas en pacientes tratados con Ventavis
* Se han notificado casos mortales o potencialmente mortales. § Véase la sección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" 4.8.3 Descripción de reacciones adversas seleccionadas Como es de esperar en los pacientes con hipertensión pulmonar, los síncopes fueron frecuentes y no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento en cuanto a la frecuencia. (Véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Los eventos hemorrágicos (principalmente epistaxis y hemoptisis) fueron muy frecuentes, como cabe esperar en esta población de pacientes con una elevada proporción de ellos tratados simultáneamente con anticoagulantes. Es probable que el riesgo de hemorragia aumente en pacientes que reciben inhibidores de la agregación plaquetaria o anticoagulantes en forma simultánea (véase la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Se han reportado casos fatales de hemorragia cerebral e intracraneal.81 En estudios clínicos, se ha reportado edema periférico en el 19.1% de los pacientes tratados con iloprost y en el 22.2% de los pacientes tratados con placebo. El edema periférico es un síntoma muy común de la enfermedad en sí, pero también puede estar relacionado con la terapia.82 4.9 Sobredosis 83 4.9.1 Síntomas No se han descrito casos de sobredosis. En caso de sobredosis es de esperar reacciones de hipotensión, así como cefalea, rubor, náuseas, vómitos y diarrea.84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 Pudiera ser posible un aumento de la presión arterial, bradicardia o taquicardia y dolor de espalda o en las extremidades. 4.9.2 Tratamiento No se conoce un antídoto específico. Se recomienda la interrupción de la administración de iloprost, la vigilancia y y el uso de medidas sintomáticas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria con excepción de la heparina. Código ATC: B01A C11 Iloprost, el principio activo de Ventavis, es un análogo sintético de la prostaciclina. Se han observado los siguientes efectos farmacológicos:
Se produjo una vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardiaco, así como de la saturación venosa mixta de oxígeno. Los efectos sobre la resistencia vascular sistémica y la presión arterial sistémica fueron irrelevantes. 122 En un estudio pequeño, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (el estudio STEP), 34 pacientes tratados con 125 mg de bosentán dos veces al día durante al menos 16 semanas toleraron la adición de iloprost inhalado (hasta 5 microgramos de 6 a 9 veces al día en horas de vigilia). La dosis media diaria inhalada fue 27 microgramos y el número medio de inhalaciones al día fue 5.6. Las tendencias de seguridad de pacientes en administrados con bosentán e iloprost concomitantes fueron consistentes con los observados en la experiencia mayor del estudio fase 3 en pacientes administrados sólo con iloprost.123 5.2 Propiedades farmacocinéticas 5.2.1 Absorción Cuando se administra iloprost por inhalación a pacientes con hipertensión pulmonar (dosis de iloprost en la boquilla: 5 microgramos: tiempo de inhalación entre 4.6 - 10.6 min.), se observaron concentraciones plasmáticas máximas de 100 a 200 picogramos/mL al finalizar la sesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una vida media comprendida entre 5 y 25 minutos. De 30 minutos a 2 hora después del final de la inhalación, no se detectailoprost en el compartimento central (límite de cuantificación de 25 picogramos/mL).124 125 5.2.2 Distribución No se realizaron estudios tras la administración por inhalación. Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio fue de 0,6 a 0,8 l/kg en sujetos sanos.126 La fijación total de iloprost a las proteínas del plasma es independiente de la concentración en el rango de 30 a 3.000 picogramos/mL y asciende aproximadamente al 60%, el 75% del cual se debe a la unión a la albúmina.127 5.2.3 Metabolismo No se realizaron estudios para investigar el metabolismo de iloprost tras la administración por inhalación. Iloprost es extensamente metabolizado, principalmente por beta-oxidación de la cadena lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito principal es el tetranor-iloprost, que está presente en la orina en forma libre y conjugada en forma de 4 diastereoisómeros..128 El tetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo, como se ha demostrado en experimentos realizados con animales 129 130 Los resultados de los estudios in vitro sugieren que el metabolismo de iloprost en los pulmones es similar después de su administración por infusión intravenosa o por inhalación 131. Estudios in vitro revelaron que el metabolismo dependiente del citocromo P450 desempeña un papel menor en la biotransformación de iloprost.132 5.2.4 Eliminación No se realizaron estudios tras la inhalación. En personas con función hepática y renal normales, la eliminación de iloprost tras la infusión intravenosa se caracteriza, en la mayor parte de los casos, por un perfil en dos fases con vidas medias promedio de 3 a 5 minutos y de 15 a 30 minutos. La depuración total de iloprost es de aproximadamente 20 mL/kg/min, lo que indica una contribución extrahepática al metabolismo de iloprost..133 134 Se realizó un estudio de equilibrio de masa empleando 3H-iloprost en sujetos sanos. Tras la administración intravenosa, se recuperó el 81 % de la radiactividad global, de la que el 68 % correspondió a la orina y el 12 %, a las heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de la orina en dos fases, paras las que se han calculado vidas medias de 2 y 5 horas (plasma) y de 2 y 18 horas (orina).135 5.2.5 Características en grupos específicos de pacientes 5.2.5.1 Insuficiencia renal En un estudio realizado con iloprost en infusión intravenosa, se ha demostrado que los pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con diálisis intermitente presentan una disminución significativa de la depuración (CL media = 5 ± 2 mL/minuto/kg), en comparación con los pacientes con insuficiencia renal no tratados con diálisis intermitente (CL media = 18 ± 2 mL/minuto/kg).136 137
Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento reportadas en pacientes tratados con Ventavis
* Se han notificado casos mortales o potencialmente mortales. § Véase la sección "Descripción de reacciones adversas seleccionadas" 4.8.3 Descripción de reacciones adversas seleccionadas Como es de esperar en los pacientes con hipertensión pulmonar, los síncopes fueron frecuentes y no difirieron significativamente entre los grupos de tratamiento en cuanto a la frecuencia. (Véase la sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Los eventos hemorrágicos (principalmente epistaxis y hemoptisis) fueron muy frecuentes, como cabe esperar en esta población de pacientes con una elevada proporción de ellos tratados simultáneamente con anticoagulantes. Es probable que el riesgo de hemorragia aumente en pacientes que reciben inhibidores de la agregación plaquetaria o anticoagulantes en forma simultánea (véase la sección “Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción”). Se han reportado casos fatales de hemorragia cerebral e intracraneal.81 En estudios clínicos, se ha reportado edema periférico en el 19.1% de los pacientes tratados con iloprost y en el 22.2% de los pacientes tratados con placebo. El edema periférico es un síntoma muy común de la enfermedad en sí, pero también puede estar relacionado con la terapia.82 4.9 Sobredosis 83 4.9.1 Síntomas No se han descrito casos de sobredosis. En caso de sobredosis es de esperar reacciones de hipotensión, así como cefalea, rubor, náuseas, vómitos y diarrea.84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 Pudiera ser posible un aumento de la presión arterial, bradicardia o taquicardia y dolor de espalda o en las extremidades. 4.9.2 Tratamiento No se conoce un antídoto específico. Se recomienda la interrupción de la administración de iloprost, la vigilancia y y el uso de medidas sintomáticas. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la agregación plaquetaria con excepción de la heparina. Código ATC: B01A C11 Iloprost, el principio activo de Ventavis, es un análogo sintético de la prostaciclina. Se han observado los siguientes efectos farmacológicos:
Se produjo una vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardiaco, así como de la saturación venosa mixta de oxígeno. Los efectos sobre la resistencia vascular sistémica y la presión arterial sistémica fueron irrelevantes. 122 En un estudio pequeño, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (el estudio STEP), 34 pacientes tratados con 125 mg de bosentán dos veces al día durante al menos 16 semanas toleraron la adición de iloprost inhalado (hasta 5 microgramos de 6 a 9 veces al día en horas de vigilia). La dosis media diaria inhalada fue 27 microgramos y el número medio de inhalaciones al día fue 5.6. Las tendencias de seguridad de pacientes en administrados con bosentán e iloprost concomitantes fueron consistentes con los observados en la experiencia mayor del estudio fase 3 en pacientes administrados sólo con iloprost.123 5.2 Propiedades farmacocinéticas 5.2.1 Absorción Cuando se administra iloprost por inhalación a pacientes con hipertensión pulmonar (dosis de iloprost en la boquilla: 5 microgramos: tiempo de inhalación entre 4.6 - 10.6 min.), se observaron concentraciones plasmáticas máximas de 100 a 200 picogramos/mL al finalizar la sesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una vida media comprendida entre 5 y 25 minutos. De 30 minutos a 2 hora después del final de la inhalación, no se detectailoprost en el compartimento central (límite de cuantificación de 25 picogramos/mL).124 125 5.2.2 Distribución No se realizaron estudios tras la administración por inhalación. Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio fue de 0,6 a 0,8 l/kg en sujetos sanos.126 La fijación total de iloprost a las proteínas del plasma es independiente de la concentración en el rango de 30 a 3.000 picogramos/mL y asciende aproximadamente al 60%, el 75% del cual se debe a la unión a la albúmina.127 5.2.3 Metabolismo No se realizaron estudios para investigar el metabolismo de iloprost tras la administración por inhalación. Iloprost es extensamente metabolizado, principalmente por beta-oxidación de la cadena lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito principal es el tetranor-iloprost, que está presente en la orina en forma libre y conjugada en forma de 4 diastereoisómeros..128 El tetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo, como se ha demostrado en experimentos realizados con animales 129 130 Los resultados de los estudios in vitro sugieren que el metabolismo de iloprost en los pulmones es similar después de su administración por infusión intravenosa o por inhalación 131. Estudios in vitro revelaron que el metabolismo dependiente del citocromo P450 desempeña un papel menor en la biotransformación de iloprost.132 5.2.4 Eliminación No se realizaron estudios tras la inhalación. En personas con función hepática y renal normales, la eliminación de iloprost tras la infusión intravenosa se caracteriza, en la mayor parte de los casos, por un perfil en dos fases con vidas medias promedio de 3 a 5 minutos y de 15 a 30 minutos. La depuración total de iloprost es de aproximadamente 20 mL/kg/min, lo que indica una contribución extrahepática al metabolismo de iloprost..133 134 Se realizó un estudio de equilibrio de masa empleando 3H-iloprost en sujetos sanos. Tras la administración intravenosa, se recuperó el 81 % de la radiactividad global, de la que el 68 % correspondió a la orina y el 12 %, a las heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de la orina en dos fases, paras las que se han calculado vidas medias de 2 y 5 horas (plasma) y de 2 y 18 horas (orina).135 5.2.5 Características en grupos específicos de pacientes 5.2.5.1 Insuficiencia renal En un estudio realizado con iloprost en infusión intravenosa, se ha demostrado que los pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con diálisis intermitente presentan una disminución significativa de la depuración (CL media = 5 ± 2 mL/minuto/kg), en comparación con los pacientes con insuficiencia renal no tratados con diálisis intermitente (CL media = 18 ± 2 mL/minuto/kg).136 137
5.2.5.2 Insuficiencia hepática Como iloprost se metaboliza extensamente en el hígado, las concentraciones plasmáticas del fármaco varían con la función hepática. En un estudio se obtuvieron resultados de 8 pacientes con cirrosis hepática que recibieron el preparado intravenoso. Se calculó que la depuración media de iloprost fue de 10 mL/minuto/kg. 5.2.5.3 Edad y sexo Desde el punto de vista clínico, la edad y el sexo no influyen en la farmacocinética de iloprost.138 139 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos con base en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se observaron efectos preclínicos solamente con exposiciones consideradas como suficientemente en exceso de la máxima exposición en seres humanos, lo cual indica poca relevancia para el uso clínico.140 5.3.1 Toxicidad sistémica En estudios de toxicidad aguda, la administración de dosis intravenosas 141 142 143 144 145 146 y orales 147 148 únicas de iloprost produjo síntomas graves de intoxicación o la muerte (IV) en dosis unos dos órdenes de magnitud por encima de la dosis terapéutica intravenosa. Teniendo en cuenta la gran potencia farmacológica de iloprost y las dosis absolutas necesarias para fines terapéuticos, los resultados observados en estudios de toxicidad aguda no indican un riesgo de efectos adversos agudos en seres humanos. Como cabe esperar con una prostaciclina, iloprost produjo efectos hemodinámicos (vasodilatación, enrojecimiento de la piel, hipotensión, inhibición de la función plaquetaria, dificultad respiratoria) y signos generales de intoxicación tales como apatía, alteraciones de la marcha y cambios posturales.
En estudios de toxicidad sistémica con infusiones intravenosas repetidas ( continuas), se presentó una ligera reducción de la presión arterial con dosis por encima de los 14 ng/kg/min y efectos indeseables severos ( como hipotensión o trastornos de la función respiratoria) solamente después de dosis extremadamente altas.149 150 151 152 La administración de iloprost en infusión continua por vía IV o SC durante un período de hasta 26 semanas en roedores 153 y no roedores154 , en dosis 14 a 47 veces superiores a la exposición terapéutica sistémica en seres humanos (determinadas mediante la concentración plasmática), no produjo toxicidad en ningún órgano. Se observaron tan sólo efectos farmacológicos previsibles como hipotensión, enrojecimiento de la piel, disnea y aumento de la motilidad intestinal. A juzgar por los valores de la Cmáx en ratas, la exposición sistémica en estos estudios en los que se administró el fármaco por vía parenteral fue aproximadamente 3,5 veces superior que la exposición máxima que se puede alcanzar si se administra por inhalación. La dosis máxima alcanzable de 48,7 microgramos/kg/día correspondió también al “nivel sin efectos adversos observados” (NOAEL), según se determinó en estudios de toxicidad en ratas tras la administración por inhalación durante un período de hasta 26 semanas.155156. Tras la inhalación, la exposición sistémica, determinada mediante los valores del AUC en ratas, superó en unas 13 veces la correspondiente exposición terapéutica en seres humanos.157 5.3.2 Potencial genotóxico, tumorigenicidad Los estudios in vitro e in vivo para efectos genotóxicos no han mostrado evidencia alguna de un potencial mutagénico. 158 159 160 161 162 163 No se pudo demostrar potencial tumorigénico alguno en estudios de tumorigenicidad realizados en ratas 164 y ratones165 166 167. 5.3.3 Toxicología en la reproducción En estudios de toxicidad embrionaria y fetal, la administración intravenosa continua de iloprost en ratas causó anomalías en falanges aisladas de las patas delanteras en algunas crías / fetos, de forma no relacionada con la dosis.168 169 Estas alteraciones no deben considerarse efectos teratógenos reales, sino que muy probablemente están relacionadas con un retraso del crecimiento inducido por iloprost en la organogénesis tardía, como consecuencia de alteraciones hemodinámicas en la unidad fetoplacentaria. Puede aceptarse que este retraso del crecimiento es ampliamente reversible y puede ser compensado durante el desarrollo posnatal. En estudios comparables de toxicidad embrionaria realizados en conejos101 y monos102 no se observaron estas anomalías digitales ni otras alteraciones estructurales macroscópicas, ni aún con niveles posológicos considerablemente mayores, los cuales excedieron en múltiples veces la dosis en humanos.170 En ratas se observó el paso de concentraciones bajas de iloprost y /o sus metabolitos a la leche materna en ratas (menos del 1% de la dosis de iloprost administrada por vía intravenosa). 171172 No se observó ninguna perturbación del desempeño del desarrollo y reproductivo postnatal en animales expuestos durante la lactancia. 173174 5.3.4 Tolerancia local, sensibilización por contacto y potencial antigénico En estudios de inhalación en ratas, la administración de una formulación de iloprost en una concentración de 20 microgramos/mL durante un período de hasta 26 semanas no causó irritación local alguna en las vías respiratorias superiores ni inferiores.175 En un estudio de sensibilización dérmica (prueba de maximización 176) y en otro de antigenicidad en cobayos 177 no se observó potencial de sensibilización.
6. DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Etanol Ácido clorhídrico Cloruro de sodio Trometamol Agua para inyectables 6.2 Incompatibilidades Ante la ausencia de estudios de compatibilidad, este producto medicinal no debe mezclarse con otros medicamentos. 6.3 Periodo de validez 2 años 6.4 Precauciones especiales de almacenamiento No se precisan condiciones especiales de conservación. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Ampollas de vidrio transparente de tipo I, de 3 mL, que contienen 2 mL de solución para nebulizador. Envases de 30 ampollas 6.6 Instrucciones de uso/manejo Para cada sesión de inhalación se vierte todo el contenido de una ampolla abierta de Ventavis en la cámara del nebulizador, inmediatamente antes de su uso. Debe desecharse la solución sobrante de una sesión de inhalación. Además, es importante seguir cuidadosamente las instrucciones de higiene y limpieza de los nebulizadores de los fabricantes del dispositivo.178. 6.6.1 Uso con nebulizadores 179 En general, los nebulizadores adecuados para ser utilizados en la terapia inhalatoria con la solución para nebulizador, Ventavis, están registrados conforme a las normas regionales de dispositivos médicos y funcionan con aire comprimido, tecnología de ultrasonidos o de malla vibratoria. Los nebulizadores adecuados para la inhalación de iloprost cumplen con los requerimientos siguientes: Los nebulizadores deben administrar 2,5 ó 5 microgramos de iloprost a través la boquilla en un tiempo de aproximadamente 4 a 10 minutos. El diámetro aerodinámico mediano de masa (MMAD) del aerosol oscila entre 1 y 5 micrómetros.180 Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda administrar Ventavis con nebulizadores con un filtro o sistema estimulado por inhalación, y mantener la habitación bien ventilada. Si se cambia a otro tipo de nebulizador, es necesaria la supervisión del médico a cargo.Salto de página 7. REFERENCIAS
‘Contraindications’ by warning statements on pregnancy in CCDS sections ‘Warnings and precautions for use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
‘Contraindications’ by warning statements on lactation in CCDS sections ‘Warnings and precautions for use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
‘Contraindications’ by warning statements on pregnancy in CCDS sections ‘Warnings and precautions for use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
‘Contraindications’ by warning statements on lactation in CCDS sections ‘Warnings and precautions for use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
‘Contraindications’ by warning statements on pregnancy in CCDS sections ‘Warnings and precautions for use’ and ‘Pregnancy and lactation, dated 09.05.2011, xCCDS version 08 to 09
(prostacyclin-stable analogue) in severe pulmonary hypertension. Am Rev Resir Dis 1991; 144 (6): 1404-5
147 Nonclinical Research Report 5362 (animal study), dated 20.01.83 147 Nonclinical Research Report 5326 (animal study), dated 20.12.82 147 Nonclinical Research Report AI62 (animal study), dated 09.07.96
08.06.2011, xCCDS version 08 to 09
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