FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

ZoviraxI.V. para Infusión

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Zovirax 250 mg: El contenido de ión sodio es de aproximadamente 26 mg por frasco vial.

FORMA FARMACÉUTICA

Polvo liofilizado para Inyección.

DATOS CLÍNICOS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tratamiento de infecciones mucocutáneas, genitales, oftálmicas y encefalitis provocadas por Herpes simplex, infecciones por Herpes zoster y Varicella zoster. Profilaxis en pacientes inmunodeprimidos.

POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN

Debe administrarse como infusión intravenosa a lo largo de una hora.

Dosificación en Adultos

Los pacientes obesos deberán ser dosificados a la dosis recomendada para adultos usando el peso corporal ideal en lugar del peso corporal actual.

Los pacientes con infecciones por Herpes simple (excepto encefalitis herpética) o por Varicella zoster deberán recibir Zovirax I.V. para Infusión en dosis de 5 mg/kg de peso corporal cada 8 horas si la función renal no está afectada.

Los pacientes inmunocomprometidos con infecciones por varicela zoster o pacientes con encefalitis herpética se les debe administrar Zovirax I.V. para Infusión en dosis de 10 mg/kg de peso corporal cada 8 horas siempre que no se observe deterioro de la función renal.

Dosificación en Lactantes y Niños:

La dosis de Zovirax I.V. para Infusión para lactantes y niños de edad entre 3 meses y 12 años, se calcula en base al área de la superficie corporal.

Los lactantes y niños de 3 meses de edad o mayores con infecciones por Herpes simplex (excepto encefalitis herpética) o Varicella zoster se les debe de administrar Zovirax I.V. para Infusión en dosis de 250 mg por metro cuadrado de área corporal cada 8 horas si la función renal no está afectada.

En lactantes y niños inmunocomprometidos con infecciones por Varicella zoster o encefalitis herpética, se les debe de administrar Zovirax I.V. para Infusión en dosis de 500 mg por metro cuadrado de superficie corporal cada 8 horas si la función renal no está deteriorada.

Los lactantes y niños con función renal deteriorada requieren una dosis apropiada modificada de acuerdo al grado de daño.

Dosificación en Recién Nacidos

Aciclovir IV debería ser usado con mayor precaución en neonatos debido a que el clearence renal está disminuido.

La dosificación de Zovirax I.V. para Infusión en recién nacidos es calculada en base al peso corporal.

El esquema recomendado para el tratamiento del herpes neonatal confirmado o sospechado es ZOVIRAX 20 mg/kg de peso corporal IV cada 8 horas durante 21 días para enfermedad diseminada y del CNS, o durante 14 días para la enfermedad limitada a la piel y a las membranas mucosas. Los pacientes con alteración de la función renal requieren una dosis modificada de forma adecuada, según el grado de afección (véase Afección renal).

Dosificación en Pacientes de Edad Avanzada:

Se debe considerar la posibilidad de que los pacientes de edad avanzada padezcan insuficiencia renal, por lo cual se debe realizar un ajuste en la dosificación (véase insuficiencia renal).

En los pacientes de edad avanzada el clearence corporal total de aciclovir declina en paralelo con el clearence de creatinina. Se deberá dar una especial atención a una reducción de la dosis en los pacientes de edad avanzada que presentan un deterioro en el clearence de creatinina.

Se debe mantener una hidratación adecuada.

Dosificación en Insuficiencia Renal

Se recomienda precaución al administrar Zovirax I.V. para Infusión en pacientes con deterioro en la función renal. Se debe mantener una hidratación adecuada.

El ajuste de la dosis para pacientes con afección renal se basa en el clearance de creatinina, en unidades de mL/min para adultos y adolescentes y en unidades de mL/min/1,73m²  para lactantes y niños menores de 13 años de edad.

Se sugiere los siguientes ajustes en la dosificación:

Tabla 1: Ajustes a la dosis para aciclovir IV en adultos y adolescentes con afección renal para el tratamiento de las infecciones con el virus del Herpes Simple

Un programa de tratamiento con Zovirax I.V. para Infusión generalmente dura 5 días, pero este puede ser ajustado de acuerdo a la condición del paciente y a la respuesta a la terapia. El tratamiento para encefalitis herpética generalmente dura 10 días. El tratamiento para el herpes neonatal suele durar de 14 a 21 días.

La duración de la administración profiláctica de Zovirax I.V. para Infusión está determinada por la duración del período de riesgo.

Tabla 2: Ajustes a la dosis para aciclovir IV en neonatos, lactantes y niños con afección renal para el tratamiento de las infecciones por virus del Herpes Simple.

CONTRAINDICACIONES

Zovirax I.V. para Infusión está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al aciclovir o valaciclovir.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

En pacientes que estén recibiendo Zovirax I.V. para Infusión en dosis más altas (por ejemplo, para encefalitis herpética) se deberá tener especial cuidado con respecto a la función renal particularmente cuando los pacientes se encuentren deshidratados o tengan daño renal.

Zovirax I.V. debería ser usado con mayor precaución en neonatos debido a que el clearence renal está disminuído. La vida media y clearence de Aciclovir I.V. en niños mayores de 1 año es similar al visto en adultos con función renal normal.

Zovirax I.V. para Infusión reconstituido tiene un pH de aproximadamente 11,0 y no debe ser administrado por vía oral.

Uso en pacientes que padecen insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada

El Aciclovir se elimina mediante depuración renal, por lo cual se debe realizar una reducción en la dosificación de aquellos pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y Administración). Es probable que los pacientes de edad avanzada presenten una función renal disminuida, por lo que debe considerarse la necesidad de realizar una reducción en la dosificación de este grupo de pacientes. Tanto los pacientes de edad avanzada, como aquellos que padecen insuficiencia renal, se encuentran en mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios de carácter neurológico, por lo cual deben ser vigilados estrechamente en cuanto a indicios de estos efectos. En los casos comunicados, estos efectos generalmente fueron reversibles al suspender el tratamiento (véase Efectos Adversos)

INTERACCIONES

No se han identificado interacciones clínicamente significativas.

El aciclovir es eliminado principalmente sin cambio en la orina vía secreción renal tubular activa. Cualquier otro medicamento administrado al mismo tiempo que compita con este mecanismo puede incrementar las concentraciones plasmáticas del aciclovir. El Probenecid y la Cimetidina incrementan el área bajo la curva de tiempo v/s concentración plasmática de aciclovir por este mecanismo y reducen la eliminación renal del aciclovir. De cualquier manera, no es necesario un ajuste de dosis debido al amplio índice terapéutico del aciclovir.

Se requiere precaución en pacientes que reciben Zovirax intravenoso cuando se administran medicamentos que compiten con el aciclovir por su eliminación, por el riesgo potencial de aumentar los niveles en plasmáticos de uno, ambos medicamentos o sus metabolitos. Se ha observado un aumento del área bajo la curva del aciclovir y del metabolito inactivo de mofetil micofenolato, un agente inmunosupresor usado en pacientes transplantados, cuando ambas drogas se administran concomitantemente.

También se requiere de cuidado cuando aciclovir inyectable se administra concomitantemente con drogas que afectan la fisiología renal (e.g. ciclosporinas, tacrolimus), vigilar los cambios en la función renal.

EMBARAZO Y LACTANCIA

Embarazo: Un registro sobre embarazo después de la comercialización de aciclovir ha documentado las consecuencias en el embarazo en mujeres expuestas a cualquier formulación de Zovirax. Los hallazgos registrados no han mostrado un aumento en el número de defectos de nacimiento entre sujetos expuestos a Zovirax comparado con la población general, y ningún defecto de nacimiento mostró unicidad o un patrón consistente para sugerir una causa común.

El uso de Zovirax para Infusión I.V. debe ser considerado sólo cuando los beneficios potenciales exceden la posibilidad de riesgos desconocidos.

Lactancia: Después de la administración oral de 200 mg de aciclovir cinco veces al día, se ha detectado aciclovir en la leche materna a concentraciones que van de 0,6 a 4,1 veces los niveles plasmáticos correspondientes. Estos niveles potencialmente expondrían a los infantes lactantes a dosis de aciclovir de hasta 0,3 mg/kg de peso corporal/día. Por lo tanto se aconseja precaución si Zovirax va a ser administrado a una madre durante el período de lactancia.

Efectos en la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria

La formulación intravenosa ZOVIRAX para infusión generalmente se utiliza en poblaciones de pacientes hospitalizados, por lo cual la información concerniente a la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria suele ser improcedente. No se han realizado estudios para investigar el efecto del aciclovir sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

EFECTOS ADVERSOS

Las categorías de frecuencia que se asocian con los efectos adversos que se listan a continuación son estimativos. Para la mayoría de los eventos, no se dispuso de datos que resultaran adecuados para estimar la incidencia. Además, es posible que los efectos adversos varíen en cuanto a incidencia, dependiendo de la indicación.

Se ha utilizado la siguiente convención para clasificar los efectos adversos en términos de frecuencia de incidencia:- Muy común ³1/10, común ³1/100 y <1/10, no común ³1/1.000 y <1/100, rara ³1/10.000 y <1/1.000, muy rara <1/10.000.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático

No comunes: Disminuciones en los índices hematológicos (anemia, trombocitopenia, leucopenia).

Trastornos del sistema inmunitario

Muy raro:        Anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso

Muy raros:       Cefalea, mareos, agitación, confusión, temblores, ataxia, disartria, alucinaciones, síntomas psicóticos, convulsiones, somnolencia, encefalopatía, estado de coma.

Los eventos previamente mencionados generalmente son reversibles y suelen ser comunicados en pacientes que padecen insuficiencia renal, u otros factores predisponentes (véase Advertencias y Precauciones).

Trastornos vasculares

Común:           Flebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy raro:        Disnea.

Trastornos gastrointestinales

Comunes:       Náuseas, vómito.

Muy raros:      Diarrea, dolor abdominal.

Trastornos hepatobiliares

Comunes:       Aumentos reversibles en las concentraciones de enzimas hepáticas.

Muy raros:      Aumentos reversibles en bilirrubina, ictericia, hepatitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Comunes:       Prurito, urticaria, exantemas (incluyendo fotosensibilidad).

Muy raro:        Angioedema.

Trastornos renales y urinarios

Comunes:       Aumentos en las concentraciones sanguíneas de urea y creatinina.

Es de consenso general que los aumentos rápidos en las concentraciones sanguíneas de urea y creatinina se relacionan con las concentraciones plasmáticas máximas y el estado de hidratación del paciente. Para evitar este efecto, cuando la administración es intravenosa, el fármaco no debe administrarse como una inyección en bolo intravenoso, sino como una infusión administrada durante un período de una hora.

Muy raros:      Insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, dolor renal.

Se debe mantener una hidratación adecuada. La insuficiencia renal suele responder rápidamente a la rehidratación del paciente y/o a la reducción de la dosificación o suspensión de la terapia medicamentosa. Sin embargo, en casos excepcionales existe la posibilidad de que se presente una progresión a insuficiencia renal aguda.

El dolor renal puede estar asociado con insuficiencia renal.

Trastornos generales y en el sitio de administración

Muy raros:      Fatiga, fiebre, reacciones inflamatorias locales.

Se han producido reacciones inflamatorias locales de grado severo, que en ocasiones conducen a la ruptura de la piel, cuando la formulación intravenosa ZOVIRAX para infusión se ha infundido de manera inadvertida en tejidos extracelulares.

SOBREDOSIS

Síntomas y Signos

La sobredosis de aciclovir intravenoso ha dado como resultado elevaciones en la creatinina sérica, nitrógeno úrico en la sangre y falla renal subsecuente. Se han descrito efectos neurológicos asociados con la sobredosificación, incluyendo confusión, alucinaciones, agitación, convulsiones y estados de coma.

Tratamiento

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes en cuanto a signos de toxicidad. La hemodiálisis aumento significativamente la eliminación de aciclovir de la sangre y puede, por lo tanto, ser considerada una opción en el manejo de sobredosis de este medicamento.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades Farmacodinámicas

Mecanismo de acción:

El aciclovir es un nucleósido de purina sintético análogo con actividad inhibitoria in vitro e in vivo contra los virus humanos de herpes, incluyendo el virus de Herpes simplex (VHS) tipos 1 y 2, virus de Varicella zoster (VVZ), virus de Epstein Barr (VEB) y Citomegalovirus (CMV). En cultivos de células, el aciclovir tiene la mayor actividad antiviral contra el VHS-1, seguido (en orden decreciente de potencia) por VHS-2, VVZ, VEB y CMV.

La actividad inhibitoria de aciclovir para VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB y CMV es altamente selectiva. La enzima timidina quinasa (TK) de células normales no infectadas no utiliza aciclovir como sustrato en forma efectiva, por ello, la toxicidad a las células en mamíferos es baja; sin embargo, la codificación de la timidina quinasa (TK) por VHS, VVZ y VEB convierte al aciclovir en monofosfato de aciclovir, un nucleósido análogo el cual es posteriormente convertido al difosfato y finalmente al trifosfato por enzimas celulares. El trifosfato de aciclovir interfiere con la polimerasa de ADN viral e inhibe la replicación del ADN viral lo cual resulta en la terminación de la cadena a continuación de su incorporación dentro del AND viral.

Efectos Farmacodinámicos

Programas prolongados o repetidos de aciclovir en individuos severamente inmunocom-prometidos pueden resultar en la selección de cepas de virales con una menor sensibilidad los cuales pueden no responder al tratamiento continuo de aciclovir.

La mayoría de las cepas clínicas con una menor sensibilidad han sido relativamente deficientes en TK viral; sin embargo, cepas con TK viral alterado o ADN polimerasa viral también han sido reportadas. La exposición in vitro de VHS a aciclovir también puede conducir a la emergencia de cepas menos sensibles. La relación entre la sensibilidad determinada in vitro de las cepas VHS y la respuesta clínica a la terapia de aciclovir no está clara.

Se deberá alertar a todos los pacientes para asegurarse que eviten el potencial de transmisión viral, especialmente cuando existen lesiones activas.

Propiedades Farmacocinéticas

Absorción:

En adultos, las concentraciones plasmáticas máximas promedio de estado estable (C_ssmax) a continuación de una infusión de una hora de 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg y 15 mg/kg fueron 22,7 μM (5,1 μg/mL), 43,6 μM (9,8 μg/mL), 92 μM (20,7 μg/mL) y 105 μM (23,6 μg/mL) respectivamente. Los niveles mínimos correspondientes (C_ssmin) 7 horas después fueron 2,2 μM (0,5 μg/mL), 3,1 μM (0,7 μg/mL), 10,2 μM (2,3 μg/mL) y 8,8 μM (2,0 μg/mL) respectivamente. En niños mayores de 1 año de edad, se han observado concentraciones máximas (C_ssmax) y niveles mínimos (C_ssmin) similares cuando una dosis de 250 mg/m² era sustituida por 5mg/kg y una dosis de 500 mg/m² fue sustituida por 10 mg/kg. En recién nacidos (0 - 3 meses de edad) tratados con dosis de 10 mg/kg administrados por infusión por un período de una hora cada 8 horas, la C_ssmax encontrada fue de 61,2 μM (13,8 μg/mL) y la C_ssmin fue de 10,1 μM (2,3 μg/mL). Un grupo separado de neonatos tratados con 15 mg/kg cada 8 horas mostró incrementos aproximadamente proporcionales a la dosis, con una C_máx de 83,5 μM (18,8 μg /mL) y C_mín de 14,1 μM (3,2 μg/mL).

Distribución:

Las concentraciones en el líquido cefalorraquídeo representan aproximadamente el 50% de las concentraciones plasmáticas correspondientes. El grado de fijación a proteínas plasmáticas es relativamente bajo (de 9 a 33%), por lo cual no se anticipa la ocurrencia de interacciones medicamentosas que impliquen un desplazamiento del sitio de fijación.

Eliminación:

En adultos la vida media plasmática terminal del Aciclovir después de la administración de Zovirax I.V. para Infusión es aproximadamente 2,9 horas. La mayor parte de la droga se excreta inalterada por los riñones. El clearence renal del aciclovir es sustancialmente mayor que el clearence de creatinina indicando que la secreción tubular además de la filtración glomerular contribuye a la eliminación renal de la droga. El único metabolito significativo de aciclovir es 9-carboximetoxi-metilguanina, el cual es el responsable de aproximadamente el 10 - 15% de la dosis excretada por la orina. Cuando aciclovir se administra una hora después de 1 gramo de Probenecid la vida media terminal y el área bajo la curva de tiempo v/s concentración plasmática se extienden en un 18% y 40% respectivamente.

En recién nacidos (de 0 a 3 meses de edad) tratados con dosis de 10 mg/kg administrados mediante infusión, a lo largo de un período de una hora cada 8 horas, la vida media plasmática terminal fue de 3,8 horas.

Poblaciones especiales de pacientes:

En pacientes con insuficiencia renal crónica, se encontró que la vida media promedio terminal era de 19,5 horas. La vida media promedio de aciclovir durante la hemodiálisis era 5,7 horas. Los niveles plasmáticos de aciclovir disminuyeron aproximadamente en un 60% durante la diálisis.

En los pacientes de edad avanzada, el clearence corporal total se reduce al avanzar la edad, en conjunto con descensos en el clearence de creatinina, aunque existen pocos cambios en la vida media plasmática terminal.

Estudios Clínicos

No hay información concerniente al efecto que produce la formulación intravenosa Zovirax para infusión en la fertilidad femenina. En un estudio realizado en 20 pacientes varones que exhibieron recuentos normales de espermatozoides, se ha observado que el aciclovir oral, administrado a dosis diarias de hasta 1 gramo, durante un período de hasta seis meses, no produce efectos clínicamente significativos en el recuento, motilidad o morfología de los espermatozoides.    

Datos Preclínicos de Seguridad

Los resultados de un amplio rango de pruebas de mutagenicidad in vitro e in vivo indican que es poco probable que el aciclovir represente  un riesgo genético para el ser humano.

En estudios realizados a largo plazo en ratas y ratones, no se encontró que el aciclovir fuera carcinogénico

Sólo cuando se administran dosis de aciclovir muy superiores a las empleadas terapéuticamente, se han comunicado efectos adversos casi siempre reversibles en la espermatogénesis, los cuales se asocian con la toxicidad general exhibida en ratas y perros. Los estudios realizados en dos generaciones de ratones no revelaron efecto alguno del aciclovir (administrado vía oral) sobre la fertilidad.

En estudios realizados de acuerdo con estándares aceptados internacionalmente, la administración sistémica de Aciclovir no produjo efectos embriotóxicos o teratogénicos en conejos, ratas o ratones. En una prueba no estándar realizada en ratas, se observaron anormalidades fetales, pero sólo después de que se administraran dosis subcutáneas tan altas que ocasionaran toxicidad materna. La pertinencia clínica de estos hallazgos es incierta.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipiente

NA

Incompatibilidades

No hay datos.

Vida de Anaquel

La fecha de caducidad se indica en el empaque

Precauciones Especiales de Almacenamiento

Almacénese bajo 25°C

Instrucciones para el Uso / Manejo

Reconstitución:

La dosis requerida de la formulación intravenosa Zovirax para infusión debe administrarse mediante infusión intravenosa lenta, o a lo largo de un período de una hora.

Zovirax I.V. para Infusión deberá ser reconstituida usando los siguientes volúmenes de Agua para Inyección BP o Cloruro de Sodio para Inyección BP (0,9% p/v) para proveer una solución conteniendo 25 mg de aciclovir por mL:

Para reconstituir cada frasco vial, agregar el volumen recomendado de fluido de infusión y agitar suavemente hasta que los contenidos del vial se hayan disuelto completamente.

Después de su reconstitución, la formulación intravenosa Zovirax para infusión puede administrarse mediante una bomba para infusión de velocidad controlada.

Alternativamente, la solución reconstituida puede ser diluida posteriormente para dar una concentración de aciclovir de no más de 5 mg/mL (0,5% p/v) para administración por infusión.

Agregue el volumen requerido de la solución reconstituida a la solución de infusión escogida, como se recomienda mas adelante, y agitar bien para asegurar una mezcla adecuada.

Para niños y recién nacidos, donde es conveniente mantener el volumen del fluido de infusión a un mínimo, se recomienda que la dilución sea en base a 4 mL de solución reconstituida (100 mg de Zovirax) adicionada a 20 mL de fluido de infusión.

Para los adultos, se recomienda que sean usadas las bolsas de infusión que contengan 100 mL de fluido de infusión, aun cuando esto entregue una concentración de aciclovir sustancialmente menor a 0,5% p/v. Por lo tanto, una bolsa de infusión de 100 mL puede ser utilizada para una dosis de 250 mg de Zovirax (10 mL de solución reconstituida) pero debe ser utilizada una segunda bolsa para dosis entre 500 y 1000 mg.

Cuando es diluida de acuerdo a los esquemas recomendados, es sabido que Zovirax I.V. para Infusión es compatible con los siguientes fluidos de infusión y es estable por hasta 12 horas a temperatura ambiente (15°C a 25°C).

• Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio B.P. (0,45% y 0,9% p/v),
• Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio (0,18% p/v) y Glucosa (4% p/v) B.P.
• Infusión Intravenosa de Cloruro de Sodio (0,45% p/v) y Glucosa (2,5% p/v) B.P.
• Infusión Intravenosa Compuesta de Lactato de Sodio B.P. (Solución Hartmann).

Cuando es diluida de acuerdo al esquema anterior, Zovirax I.V. para Infusión dará una concentración de aciclovir no mayor de 0,5% p/v.

Cuando se reconstituye como se indica, Zovirax I.V. para Infusión tiene un pH de aproximadamente 11.

Zovirax I.V. para Infusión no contiene preservantes antimicrobianos por lo tanto la reconstitución o dilución deberá llevarse a cabo ya sea bajo condiciones de asepsia total o inmediatamente antes de ser utilizada y cualquier porción de solución no utilizada deberá ser desechada.

Las soluciones reconstituidas o diluidas no deberán ser refrigeradas.

Si apareciera cualquier turbidez o cristalización en la solución antes o durante la infusión, la preparación deberá ser desechada.

Presentación

ZOVIRAX  I.V. 250 mg: envase de 5 Fcos. amp.

Versión número: GDS28 IPI05