Figura: Estructura química de ribavirina

 

 

1.2 FÁRMACO

 

1.2.1.1 Composición de REBETOL (ribavirina)

 

Las cápsulas REBETOL consisten en un polvo blanco contenido en una cápsula blanca de gelatina dura.

Cada cápsula contiene 200 mg de ribavirina y se administra por vía oral.

 

1.2.1.2  Lista de excipientes

 

Cada capsula tambien contiene Celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio. Los componentes de la cápsula de gelatina son: Lauril sulfato de sodio, dióxido de silicio, dióxido de titanio y gelatina. Las cápsulas están impresas con tinta farmacéutica azul, colorante FD&C azul N°2.

 

 

1.    INFORMACIÓN PRECLÍNICA

                                  

También véase la sección precauciones:Uso durante el embarazo y en madres que están en lactancia

 

2.1      PROPIEDADES FARMACODINAMICAS

 

 

2.2      PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

 

Ribavirina es embriotóxica, teratogénica, o ambas, a dosis muy por debajo de la dosis humana recomendada en todas las especies de animales en las que se han realizado los estudios. Fueron observadas malformaciones del cráneo, paladar, ojos, mandíbula, extremidades, esqueleto y del tracto gastrointestinal. La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con el escalamiento de la dosis.  La supervivencia de los fetos y de las crías se redujo.

 

Crías de ratas tratadas desde el día 7 al 63 postnatal demostraron un crecimiento global menor, relacionada con la disminución de la dosis, lo que posteriormente se manifestó como ligeras disminuciones del peso corporal, de la longitud cráneo-caudal y de la longitud ósea.  Estos efectos demostraron evidencias de reversibilidad y no se observaron efectos histopatológicos en hueso. No se observaron efectos de ribavirina respecto al desarrollo neuroconductual o reproductivo.  Al igual que en otros estudios preclínicos en animales adultos, las concentraciones plasmáticas alcanzadas en crías de ratas con la dosis máxima tolerada estuvieron por debajo de las concentraciones plasmáticas humanas a la dosis terapéutica y no pudo establecerse un margen de seguridad para el uso pediátrico.

 

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que ribavirina ejerce una cierta actividad genotóxica. Ribavirina fue activa en el ensayo de transformación Balb/3T3 in vitro.  Se observó actividad genotóxica en el ensayo de linfoma de ratón, y a dosis de 20-200 mg/kg en el ensayo de micronúcleo de ratón.  Los estudios de mutagenicidad bacteriana fueron negativos.

           

Estudios señalaron que ribavirina no fue oncogénica en ratones con dosis orales por sonda de hasta 75 mg/kg/día, o en ratas en dosis orales por sonda de hasta 40 mg/kg/día.   Ribavirina no produjo un aumento de cualquier tipo de tumor cuando se administró por 6 meses en el modelo de ratón transgénico deficiente en p53 a dosis de hasta 300 mg/kg.

 

 

2.    FARMACOLOGIA CLÍNICA

 

3.1      PROPIEDADES FARMACOCINETICAS

 

El transporte de REBETOL en los compartimientos no plasmáticos ha sido extensamente estudiado en glóbulos rojos y se ha identificado que es principalmente vía un transportador equilibrado de nucleósido del tipo e_s.  Este tipo de transportador se encuentra presente en casi todos los tipos de células y puede explicar el alto volumen de distribución de ribavirina.

 

REBETOL tiene dos vías metabólicas: 1) una vía de fosforilación reversible y 2) una vía de degradación que implica la desribosilación y la hidrólisis de la amida para producir un metabolito triazol carboxiácido. Tanto REBETOL como sus metabolitos ácidos triazol carboxamida y triazol ácido carboxílico se excretan también por vía renal. REBETOL no se une a las proteínas plasmáticas.

 

Tras su administración repetida, REBETOL se acumula ampliamente en el plasma, con una relación de seis veces en la AUC_12hr de dosis múltiples a dosis única. Luego de la administración oral de 600 mg BID, el estado estacionario se alcanzó en aproximadamente 4 semanas, con concentraciones plasmáticas promedio en estado estacionario de aproximadamente 2200 ng/ml. Tras la discontinuación de la administración, la vida media fue de 298 horas aproximadamente, lo que probablemente refleja una eliminación lenta desde los compartimientos no plasmáticos.

 

Efecto de los alimentos: La biodisponibilidad de una dosis oral única de REBETOL aumentó con la coadministración de una comida rica en grasas (la AUC_tf y Cmax aumentaron en 70%).

 

Efecto de los antiácidos: La coadministración de REBETOL con un antiácido que contiene magnesio, aluminio y simeticona produjo una disminución de un 14% en la AUC_tf promedio de ribavirina.  Se desconoce la importancia clínica.

 

Función renal: La farmacocinética de una dosis única de REBETOL se alteró (aumento de AUC_tf and C_max) en pacientes con disfunción renal en comparación con los sujetos controles (depuración de creatinina > 90 ml/minuto).  Esto parece deberse a la reducción de la depuración aparente en estos pacientes.

 

Función hepática: La farmacocinética de una dosis única de REBETOL en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa (Clasificación A, B, o C de Child Pugh) mostró un grado similar de absorción que el de los controles normales.

 

Pacientes adultos mayores  (³ 65 años): No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas en individuos adultos mayores.

 

Pacientes menores de 18 años: La farmacocinética de las cápsulas de REBETOL en pacientes pediátricos de 5 a 16 años con hepatitis C crónica es similar a la de los adultos.  

 

3.2      PROPIEDADES FARMACODINAMICAS

          

REBETOL (ribavirina) es un análogo nucleósido sintético con actividad antiviral. La actividad antiviral se asocia con los metabolitos fosforilados de REBETOL. Se desconoce el mecanismo por el cual ribavirina inhibe la replicación viral en hepatitis C.  Sin embargo, cuando se utiliza en combinación con Intron A o Peg-Intron para el tratamiento de la hepatitis C crónica, REBETOL ha demostrado un aumento de la eficacia del interferón alfa usado solo.

 

En varios estudios clínicos se han investigado las formulaciones orales de ribavirina en monoterapia como tratamiento para la hepatitis C crónica. REBETOL no es efectivo en el tratamiento de la HCC cuando se usa solo.

 

 

1. 3.    INDICACIONES Y USO

 

4.1 INDICACIONES TERAPÉUTICAS

 

Las cápsulas REBETOL están indicadas en combinación con interferón alfa-2b pegilado o con interferón alfa-2b para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes adultos no tratados previamente con interferón alfa o que han recidivado después de la terapia con interferón alfa.

 

REBETOL cápsulas asociado a peginterferon alfa-2b está indicado en combinación para el tratamiento de la hepatitis C en pacientes no tratados, en recidiva o pacientes que no hayan respondido al tratamiento.

 

Esta combinación aparece indicado también para el tratamiento de pacientes con hepatitis crónica C y que están coinfectados y clínicamente estables con el VIH.

 

Los pacientes deben tener 18 años de edad o más y presentar enfermedad hepática compensada.

 

Las cápsulas REBETOL deben usarse solamente en combinación con solución inyectable de peginterferón alfa-2b o de interferón alfa-2b. 

 

Para obtener información sobre la acción de peginterferón alfa-2b o de interferón alfa-2b, consultar la información para prescribir cada agente.

 

1. 4.      POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN

 

Las cápsulas REBETOL no deben usarse por sí solas porque la ribavirina no es eficaz como monoterapia en el tratamiento de la hepatitis C.

 

REBETOL debe usarse en combinación con peginterferón alfa-2b (1,5 microgramos/kg/semana) o con interferón alfa-2b (3 millones de unidades internacionales [MUI] tres veces por semana [3/semana]). La elección del régimen combinado se basa en las características del paciente.

 

Cápsulas REBETOL en combinación con solución de peginterferón alfa-2b:

La dosis de REBETOL se basa en el peso corporal del paciente (Tabla 1). Las cápsulas REBETOL deben administrarse por vía oral diariamente, en dos dosis divididas, con una comida (mañana y noche).

 

 

Dosis de REBETOL (en combinación con peginterferón alfa-2b)
Tabla 1                                         Dosis de REBETOL en base a peso corporal
Peso del paciente (kg)	Dosis diaria de REBETOL	Número de cápsulas de 200 mg
< 65	800 mg	4 a
65 a 80	1.000 mg	5 b
81 a 105	1.200 mg	6 c
> 105	1.400 mg	7 d

 

         a: 2 a la mañana, 2 a la noche

         b: 2 a la mañana, 3 a la noche

         c: 3 a la mañana, 3 a la noche

         d: 3 a la mañana, 4 a la noche

 

Duración del tratamiento - pacientes no tratados.

Sólo para el Genotipo 1 se debe considerar la discontinuación de peginterferón alfa-2b en combinación con REBETOL después de 12 a 24 semanas de terapia si el paciente no demuestra una respuesta virológica temprana definida por RNA-VHC indetectable o al menos una reducción de 2 log₁₀ respecto a la línea basal en el título viral a las 12 semanas de terapia.

 

Probabilidad de la respuesta virológica sostenida: En aquellos pacientes infectados con virus del genotipo 1 que no logran una respuesta virológica al cabo de la 12 semana de tratamiento, aparece como improbable que se logre una respuesta virológica sostenida.

• Genotipo 1: Aquellos pacientes que logren una respuesta virológica a la 12 semana, deben continuar tratamiento por otros 9 meses (total de 48 semanas).  En un subgrupo de pacientes con genotipo 1 y carga viral baja (<2 millones copias/ml) que se negativizaron para HCVRNA a la semana 4 del tratamiento y permanecieron negativos hasta la semana 24, el tratamiento puede ser suspendido en la semana 24 o continuar por otras 24 semanas (total 48 semanas de duración).  Sin embargo, el tratamiento durante 24 semanas se asocia a un mayor índice de recaídas que el efectuado durante 48 semanas.
• Genotipos 2 a 3: Se recomienda que todos los pacientes sean tratados por 24 semanas, excepto para pacientes co-infectados HIV - HCV quienes deben recibir 48 semanas de tratamiento.
• Genotipo 4: En general aquellos pacientes infectados con el genotipo 4 se consideran más difíciles de tratar y el escaso número tratado (n = 66) indica que son compatibles con una duración del tratamiento semejante a la empleada para el genotipo 1. 

 

Duración del tratamiento - Retratamiento de fracasos terapéuticos anteriores (recaídas y pacientes que no hayan respondido al tratamiento):

Probabilidad de la respuesta virológica sostenida: Todos los pacientes, los que presentaron recaídas y aquellos que no respondieron al tratamiento, independientemente del genotipo, quienes demostraron HCV  RNA séricos no detectables a la Semana 12 deberán recibir 48 semanas de terapia. Los pacientes retratados quienes fracasaron en obtener respuesta virológica a la Semana 12 es poco probable que lleguen a ser respondedores virológicos sostenidos (ver ESTUDIOS CLÍNICOS).

 

Coinfección VHC/VIH

La duración recomendada del tratamiento en pacientes coinfectados con VHC/VIH es de 48 semanas, con independencia del genotipo.

 

Predicción de la respuesta y de la falta de respuesta en coinfección VHC/VIH: La respuesta virológica temprana en la semana 12, definida como la disminución de la carga viral en 2 Log o niveles indetectables de ARN del VHC, ha demostrado ser predictiva de la respuesta sostenida. El valor predictivo negativo para la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con VHC/VIH y tratados con Rebetol en asociación con peginterferón alfa-2b, fue del 99 % (67/68; Estudio 1) (ver ESTUDIOS CLÍNICOS). Se observó un valor predictivo positivo del 50 % (52/104; Estudio 1) en pacientes coinfectados con VHC/VIH que recibieron tratamiento combinado

 

Cápsulas REBETOL en combinación con solución de interferón alfa-2b:

Las cápsulas REBETOL se administran por vía oral a una dosis de 1000 ó 1200 mg diariamente, en dos dosis divididas (mañana y noche), en combinación con solución inyectable de interferón alfa-2b administrada por vía subcutánea a una dosis de 3 millones de UI tres veces a la semana (en días alternos).

 

La dosis recomendada de cápsulas REBETOL en combinación con interferón alfa-2b depende del peso corporal del paciente:

Los pacientes de £75 kg de peso deben recibir 1000 mg diarios en forma de dos cápsulas de 200 mg a la mañana y tres cápsulas de 200 mg a la noche.

Los pacientes de >75 kg de peso deben recibir 1200 mg diarios en forma de tres cápsulas de 200 mg a la mañana y tres cápsulas de 200 mg a la noche.

 

Duración del tratamiento:

Probabilidad de la respuesta virológica sostenida: La duración recomendada del tratamiento es hasta 1 año.

 

La duración debe ser individualizada de acuerdo con las características basales de la enfermedad, respuesta a la terapia y tolerancia del régimen. Después de 6 meses de tratamiento, la respuesta virológica debe ser valorada. Si la respuesta de virológica no ha sido lograda a los 6 meses, se debe considerar la discontinuación de Rebetol cápsulas en combinación con peginterferon alfa-2b o Solución de interferón alfa-2b

 

• Genotipo 1: El tratamiento debe continuarse por otro periodo de 6 meses (es decir total un año) en pacientes que presentan HCV-ARN negativo después de 6 meses de tratamiento.
• Genotipo No-1: La decisión para extender la terapia a un año en pacientes con HCV-ARN negativo después de 6 meses de tratamiento, debe basarse en otros factores de pronóstico (es decir, edad >40 años, el género masculino, salvando fibrosis).

 

Modificación de la dosis para todos los pacientes

Si se observan reacciones adversas o anormalidades de laboratorio severas durante el tratamiento con REBETOL y peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b, las posologías de cada producto deben modificarse, si es apropiado, hasta que dichas reacciones adversas se abatan. Si la intolerancia persiste después de ajustar la posología, puede estar indicado suspender el tratamiento. Se han desarrollado directivas para la modificación de las dosis en estudios clínicos (consultar Directivas para modificación de la posología, Tabla 2). No hay evidencia de que la transferencia a otro interferón alfa alivie la intolerancia.

 

La reducción de dosis de la terapia combinada peginterferón alfa-2b asociado a REBETOL se efectúa en un proceso de dos etapas a partir de la dosis inicial original de 1.5 mg/kg/semana, a 1 mg/kg/semana, luego a 0.5 mg/kg/semana, de ser necesario. Los adultos con interferón alfa-2b, reducir la dosis en un 50%

 

Tabla 2       Directivas para la modificación de la posología
Valores de laboratorio	Ajustar solamente la dosis diaria de REBETOL (Ver Nota 1) si:	Ajustar solamente la dosis de peginterferón alfa-2b (Ver Nota 2). Reducir  interferón alfa-2b a la mitad de la dosis, si:	Suspender el tratamiento combinado si:
Hemoglobina	< 10 g/dl	-	< 8,5 g/dl
Hemoglobina en: pacientes con historia de enfermedad cardíaca estable	³ 2 g/dl de reducción en la hemoglobina durante cualquier período de 4 semanas durante el tratamiento (reducción permanente de la dosis)		< 12 g/dl después de 4 semanas de reducción de la dosis
Leucocitos	-	< 1,5 x 109/l	< 1,0 x 109/l
Neutrófilos	-	< 0,75 x 109/l	< 0,5 x 109/l
Plaquetas	-	< 50 x 109/l	< 25 x 109/l
Bilirrubina – Directa	-	-	2,5 x LSN**
Bilirrubina – Indirecta	> 5 mg/dl	-	> 4 mg/dl (por > 4 semanas)
Creatinina	-	-	> 2.0 mg/dl
ALT/AST	-	-	2 x valor basal y > 10 x LSN**

 

^**Límite superior de lo normal.

Nota 1: Primera reducción de dosis de REBETOL es de 200 mg/día (excepto en pacientes que reciben los 1400 mg, la reducción de dosis debe ser de 400 mg/día). De ser necesario, la segunda reducción de dosis de REBETOL es de 200 mg/día adicionales.

Nota 2: Primera reducción de dosis de peginterferón alfa-2b es a 1 µg/kg/semana. De ser necesario, la segunda reducción de dosis de peginterferón alfa-2b es a 0.5 µg/kg/semana.

 

 

Debido a la conocida hemólisis asociada con el tratamiento con ribavirina, se proporcionan directivas separadas para pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. En estos pacientes, es necesario efectuar una reducción permanente de la dosis si la hemoglobina baja en ³ 2 g/dl durante cualquier período de 4 semanas. Además, si la hemoglobina permanente a <12 g/dl después de 4 semanas a una dosis reducida, el paciente debe suspender la combinación de REBETOL con solución de peginterferón alfa-2b o de interferón alfa-2b (Tabla 2). 

 

Uso en pacientes con trastornos hepáticos: No ocurre una interacción farmacocinética entre la ribavirina y la función hepática. Por consiguiente, sobre la base de la actividad farmacocinética, no es necesario ajustar la dosis de REBETOL en combinación con solución de peginterferón alfa-2b o de interferón alfa-2b, en pacientes con trastornos hepáticos. REBETOL combinada con solución de peginterferón alfa-2b o de interferón alfa-2b está contraindicada en pacientes con enfermedad hepática descompensada o trastornos hepáticos severos (ver CONTRAINDICACIONES y tabla de DIRECTIVAS PARA MODIFICAR LA POSOLOGIA).

 

Uso en pacientes con trastornos renales: La actividad farmacocinética de la ribavirina se encuentra alterada en pacientes con trastornos renales debido a la reducción de la depuración aparente en estos individuos. Por consiguiente, se recomienda que la función renal se evalúe en todos los pacientes antes de iniciar la administración de REBETOL. Los pacientes con una depuración de creatinina de <50 ml/minuto no deben ser tratados con REBETOL (ver CONTRAINDICACIONES). Los individuos con insuficiencia renal y/o aquellos mayores de 50 años, deben ser monitorizados más cuidadosamente con respecto al desarrollo de anemia. Si la creatinina sérica se eleva a > 2 mg/dl (ver la tabla de DIRECTIVAS PARA MODIFICAR LA POSOLOGIA), debe suspenderse la administración de REBETOL en combinación con solución de peginterferón alfa-2b o de interferón alfa-2b.

 

Uso en pacientes menores de 18 años: No se han establecido la inocuidad y eficacia en estos pacientes. Por consiguiente, no se recomienda su uso en niños o adolescentes menores de 18 años (ver INDICACIONES Y USO).

 

Uso en el anciano: No parece haber un efecto significativo relacionado con la edad sobre la farmacocinesis de la ribavirina. Sin embargo, como es el caso en pacientes más jóvenes, la función renal debe determinarse antes de la administración del tratamiento con REBETOL.

 

(Consultar la información para prescribir peginterferón alfa-2b o interferón alfa-2b para obtener información adicional acerca de la administración de la solución.)

 

5.    INFORMACIÓN BÁSICA DE SEGURIDAD DE LA EMPRESA

También se debe consultar la información básica de seguridad de IntronA y Peg- Intron cuando se utiliza REBETOL con esos productos.

 

5.1  CONTRAINDICACIONES

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro excipiente
• Mujeres embarazadas. No debe iniciarse tratamiento con REBETOL hasta disponer   de un informe de prueba de embarazo negativa realizado inmediatamente antes del inicio del tratamiento.
• Hombres cuyas parejas femeninas estén embarazadas
• Enfermedad hepática descompensada
• Pacientes con depuración de creatinina menor a 50 ml/min

 

5.2  ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Basado en los resultados de estudios clínicos, el uso de ribavirina como monoterapia no es efectivo y REBETOL no debe utilizarse solo.

 

6.2.1    Pacientes mujeres

 

Las mujeres con potencial de procrear no deben recibir REBETOL a menos que ellas estén usando un método efectivo de anticoncepción (dos formas confiables) durante el periodo de tratamiento.  Además, el método de anticoncepción efectivo debe utilizarse por seis meses posteriores al tratamiento, basado en la vida media (t_1/2) de 12 días con dosis múltiples de REBETOL. El tratamiento no debe iniciarse hasta que se haya obtenido una prueba de embarazo negativa. Si ocurre embarazo durante el tratamiento o en los 6 meses posteriores al tratamiento, la paciente debe ser advertida del importante riesgo teratogénico de REBETOL para el feto.

 

6.2.2    Pacientes hombres

 

REBETOL se acumula al interior de las células y es depurado muy lentamente del organismo. Se desconoce si REBETOL se encuentra contenido en el esperma y si ejercerá sus conocidos efectos teratogénicos tras la fertilización del óvulo.  En estudios en animales, ribavirina produjo cambios en el esperma en dosis inferiores a la dosis clínica.  Los pacientes hombres y sus parejas femeninas deben practicar anticoncepción efectiva (dos formas confiables) durante el tratamiento con REBETOL y durante el periodo de seguimiento de seis meses posterior al tratamiento, (es decir, 15 vidas medias para la depuración de REBETOL del organismo).

           

6.2.3    Hemólisis

 

Una disminución de los niveles de hemoglobina a <10 g/dl se observó hasta en un 14% de los pacientes tratados con REBETOL terapia combinada en estudios clínicos.  La anemia asociada con REBETOL puede producir deterioro de la función cardiaca. Por tanto, REBETOL debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca severa preexistente.  Se debe evaluar la condición cardiaca antes del inicio del tratamiento y monitorizarla clínicamente durante el tratamiento, si ocurre algún deterioro, el tratamiento debe ser suspendido o discontinuado.

           

6.2.4    Hemoglobinopatías

 

Los pacientes con hemoglobinopatías (por ej., talasemia, anemia de células falciformes) no deben ser tratados con terapia combinada de REBETOL.

 

6.2.5    Neuropsiquiátricas

 

Efectos psiquiátricos graves son efectos secundarios conocidos de los alfa interferones, particularmente depresión, ideación suicida,  intento de suicidio, psicosis, incluyendo alucinaciones y comportamiento agresivo, algunas veces dirigido hacia otros (ideación homicida).

 

El tratamiento con interferones puede asociarse con exacerbación de síntomas de trastornos psiquiátricos en pacientes infectados con VHC con coexistencia de trastornos psiquiátricos y uso de sustancias psicoactivas.   Si el tratamiento con interferón se considera necesario en pacientes con historia previa o existencia actual de patología psiquiátrica o trastornos por uso de sustancias psicoactivas y, con el fin de alcanzar con éxito la adherencia al tratamiento con interferón, el manejo adecuado de los síntomas psiquiátricos y del uso de sustancias psicoactivas requiere de estrategias de selección individualizadas  y supervisión frecuente de los síntomas psiquiátricos.  Se recomienda intervención temprana en caso de reaparición o desarrollo de síntomas neuropsiquiátricos y de uso de sustancias psicoactivas.  

 

Ideación o intento de suicidio fueron reportados más frecuentemente en pacientes pediátricos, principalmente adolescentes, en comparación a pacientes adultos (2,4% versus 1%) durante el tratamiento y en el seguimiento sin tratamiento. Uso con precaución en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos preexistentes. Si los pacientes desarrollan síntomas psiquiátricos, incluyendo depresión clínica, se recomienda que sean vigilados cuidadosamente durante el tratamiento y en el periodo de 6 meses de seguimiento debido a la potencial gravedad de los efectos indeseables. Si los síntomas psiquiátricos persisten o empeoran, o si se identifica ideación suicida u homicida, se recomienda la discontinuación del tratamiento con REBETOL en combinación con Peg-Intron o Intron A y seguimiento del paciente, con una intervención psiquiátrica adecuada.

           

6.2.6    Crecimiento y desarrollo

 

En pacientes pediátricos, durante un ciclo de tratamiento de 48 semanas, hubo una disminución de la tasa de crecimiento lineal (disminución promedio del percentil de 9%) y una disminución de la tasa de aumento de peso (disminución promedio del percentil de 13%).   Una reversión general de estas tendencias fue observada durante el periodo post-tratamiento de 24 semanas.

 

Datos de largo plazo en un número limitado de pacientes indican que el tratamiento combinado puede inducir una inhibición del crecimiento que se traduce en una reducción de la estatura adulta final en algunos pacientes.

 

6.2.7    Pacientes coinfectados con VIH/VHC

 

Los pacientes con tratamiento de NRTI en asociación con ribavirina e interferón alfa-2b o peginterferón alfa-2b pueden tener mayor riesgo de toxicidad mitocondrial, acidosis láctica y descompensación hepática.   Consultar también la información pertinente a los medicamentos antivirales.

 

Los pacientes coinfectados que tienen una cirrosis avanzada y que reciben HAART pueden tener mayor riesgo de descompensación hepática y muerte.  El agregado de alfa interferones solos o en combinación con ribavirina puede aumentar el riesgo en este subgrupo de pacientes.

 

6.2.8    Trastornos dentales y periodontales

 

Trastornos dentales y periodontales se han informado en pacientes que reciben tratamiento combinado de ribavirina e interferón o peginterferón. Además, la boca seca puede tener un efecto dañino sobre los dientes y membranas mucosas de la boca durante el tratamiento a largo plazo con la combinación de REBETOL e interferón alfa-2b o interferón pegilado alfa-2b. Los pacientes deberán cepillarse adecuadamente los dientes dos veces al día y hacerse revisiones dentales periódicas. Además, algunos pacientes pueden tener vómitos. Si esto ocurre, se les debe aconsejar enjuagarse adecuadamente la boca posteriormente a ello.

 

6.2.9    Exámenes de laboratorio

 

Se recomienda hacer exámenes hematológicos y de química sanguínea rutinarios en todos los pacientes antes del tratamiento con REBETOL y periódicamente durante él.

6.3       USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

REBETOL no debe ser usado durante el embarazo.

 

Se ha demostrado un potencial teratogénico y embriotóxico importante de ribavirina en todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados, sucediendo con dosis tan bajas como una veinteava parte de la dosis humana recomendada.    Fueron observadas malformaciones del cráneo, paladar, ojos, mandíbula, extremidades, esqueleto y del tracto gastrointestinal.  La incidencia y gravedad de los efectos teratogénicos aumentaron con el escalamiento de la dosis de ribavirina.  La supervivencia de los fetos y de las crías se redujo.

 

REBETOL sólo está recomendado para el uso en mujeres fértiles cuando ellas estén usando métodos anticonceptivos efectivos durante el periodo de tratamiento y en los 6 meses posteriores a la detención del tratamiento.

 

Se desconoce si los componentes de este fármaco son excretados en la leche humana.  Dado el potencial de reacciones adversas en lactantes que están siendo amamantados, debe tomarse una decisión de si discontinuar el amamantamiento o discontinuar el uso del fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre.

 

6.    REACIONES ADVERSAS

Consultar el folleto pertinente a IntronA o Peg-Intron cuando REBETOL se utiliza en combinación con esos productos.

 

Se evaluó la seguridad de REBETOL en estudios por separado utilizando combinaciones con IntronA o Peg-Intron.

 

REBETOL en combinación con IntronA (adultos): Se evaluó la seguridad del tratamiento combinado de REBETOL + IntronA en estudios controlados de 1.183 pacientes infectados con VHC.  Fueron incluidos 173 pacientes que tuvieron una recaída luego de tener respuesta inicial a interferón alfa (pacientes con recaída a interferón) y 1.010 pacientes sin exposición previa a tratamiento con interferón alfa (pacientes vírgenes a interferón).

           

Los eventos adversos más frecuentemente informados en los pacientes vírgenes a interferón tratados con la combinación REBETOL + IntronA fueron cefalea, fatiga, mialgia, insomnio, náuseas, fiebre, escalofríos, depresión, alopecía, artralgias, irritabilidad, síntomas como resfrío (no especificados), anorexia y prurito.

 

Otros eventos adversos informados incluyen: inflamación en el sitio de la inyección, reacción en el sitio de la inyección, erupción cutánea, disnea, disminución de peso, ansiedad, neutropenia, faringitis, infección viral, rinitis y mareos.         

                       

REBETOL en combinación con IntronA (pediatría):Se evaluó la seguridad del tratamiento combinado de REBETOL + IntronA en 118 pacientes pediátricos de 3 a 16 años con hepatitis C crónica y sin tratamiento previo con interferón alfa.

 

En general, el perfil de eventos adversos en la población pediátrica fue similar al observado en adultos. En los pacientes pediátricos, en comparación a los adultos, ocurrieron más frecuentemente trastornos en el sitio de la inyección, fiebre, anorexia, vómitos y labilidad emocional.

 

Anormalidades de laboratorio clínicamente importantes: el descenso de la hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y plaquetas fue leve (grados 1 y 2 OMS). Los niveles de hemoglobina descendieron por debajo de 10 g/dl en hasta 14% de los pacientes con tratamiento combinado de REBETOL + IntronA en estudios clínicos.  La mayoría de los casos de valores anormales de laboratorio en los estudios clínicos fueron manejados con modificación de la dosis.   La mayoría de los cambios con anormalidades de la función tiroidea (cambios de los valores de TSH) que necesitaron intervención clínica ocurrieron en 3% de los pacientes sin trastorno tiroideo previo. 

 

REBETOL en combinación con Peg-Intron: Se evaluó la seguridad de REBETOL en combinación con PEG-Intron en un estudio clínico aleatorizado de gran tamaño en el cual pacientes adultos fueron tratados por un año con uno de dos regímenes de dosificación diferentes.    El grupo control en este estudio recibió IntronA (3 MUI tres veces a la semana) + REBETOL (1.000/1.200 mg/día según peso corporal) por un año.

 

En este estudio, los efectos informados más frecuentemente fueron fatiga, cefalea, inflamación y reacción en el sitio de inyección, mialgia, fiebre, artralgias, anorexia, náuseas, baja de peso, alopecia, irritabilidad, depresión, insomnio, prurito, neutropenia, disnea, escalofríos y síntomas como resfrío.

 

Otros eventos adversos incluyeron: erupción cutánea, mareos, diarrea, faringitis, infección viral, sinusitis, ansiedad, astenia y dificultades en la concentración.

 

Cambios en valores de laboratorio: descenso leve (grados 1 y 2 OMS) de la hemoglobina, leucocitos, neutrófilos y plaquetas. Hubo algunos casos de neutropenias más severas en pacientes tratados con las dosis recomendadas del tratamiento combinado Peg-Intron + REBETOL.   Los niveles de hemoglobina descendieron por debajo de 10g/dl hasta en el 14% de los pacientes tratados con la combinación Peg-Intron + REBETOL

 

En los pacientes tratados en estudios clínicos con REBETOL más IntronA o Peg-Intron, no se observaron frecuentemente eventos psiquiátricos graves, eventos psiquiátricos con riesgo de vida ocurrieron en forma infrecuente. Estos eventos incluyeron suicidio, intento de suicidio e ideación suicida.     

           

            En forma muy infrecuente, REBETOL utilizado en combinación con alfa interferones, incluyendo IntronA y Peg- Intron, puede asociarse con anemia aplástica o aplasia de la serie roja pura. Posteriormente a su comercialización, se han recibido informes de pancreatitis, trastornos de la audición, vértigo, convulsiones, hipertrigliceridemia, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis tóxica epidérmica y eritema multiforme.

 

6.1  ABUSO Y DEPENDENCIAS DE DROGA

No hay riesgo de abuso conocido para REBETOL.

 

6.2  SOBREDOSIS

Hay limitada experiencia con sobredosis.  Los pacientes que se han administrado una dosis mayor que la prescrita, tuvieron un aumento de la incidencia e intensidad de las reacciones adversas informadas durante el uso terapéutico de ribavirina.   

 

En casos de sobredosis, se recomienda tratamiento sintomático y observación estrecha del paciente. Considerar las medidas habituales para eliminar todo el fármaco no absorbido. Si existe un centro toxicológico, debe considerarse la consulta allí. No hay un antídoto específico para REBETOL.

 

6.3  INTERACCIONES

No se observaron interacciones farmacocinéticas entre REBETOL e Intron A o Peg-Intron en estudios farmacocinéticos por separado con dosis repetidas.

Los resultados de estudios in vitro usando preparaciones de microsomas hepáticos de rata y humanos indicaron que no hay metabolismo de REBETOL mediado por las enzimas del citocromo P450. REBETOL no inhibe las enzimas del citocromo P450.  No hay evidencias provenientes de estudios de toxicidad que indiquen que REBETOL induce las enzimas hepáticas. Por tanto, hay un mínimo potencial de  interacciones basadas en las enzimas del P450 con REBETOL.

 

El uso de análogos de nucleósido solos o en combinación con otros nucleósidos, ha provocado acidosis láctica. Farmacológicamente, la ribavirina aumenta los metabolitos fosforilados de los nucleósidos purina in vitro.   Esta acción potencia el riesgo de acidosis láctica inducida por análogos de nucleósido purina (didanosina o abacovir)  No se recomienda la coadministración de ribavirina y didanosina. Se ha informado toxicidad mitocondrial, en particular acidosis láctica y pancreatitis, algunas fatales. REBETOL puede antagonizar la actividad antiviral in vitro de estavudina y zidovudina contra el VIH. Por tanto, el uso concomitante de REBETOL con algunos de estos fármacos debe hacerse con precaución.

 

1. 7.    PRESENTACIÓN

     

      Estuches que contiene 84 cápsulas.

 

1. 8.    ALMACENAMIENTO

 

 No almacenar a temperatura superior a 25°C

 

REBETOL (Res.651_15)