FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL

PROMYRTIL^® COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 30 mg

(Mirtazapina)

1.    NOMBRE DEL PRODUCTO FARMACÉUTICO

Promyrtil comprimidos recubiertos 30 mg

2.    COMPOSICIÓN CUALICUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto de Promyrtil 30 mg contiene 30 mg de mirtazapina.

Excipientes:

Cada comprimido recubierto de Promyrtil 30 mg contiene no más de 228 mg de lactosa (como monohidrato).

Para una lista completa de excipientes, ver punto 6.1.

3.      FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto. El comprimido puede ser dividido en mitades iguales.

4.      DATOS CLÍNICOS

4.1    Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de los episodios de depresión mayor.

4.2    Posología y modo de administración

Adultos

La dosis diaria efectiva usualmente es de 15 a 45 mg; la dosis inicial es de 15 ó 30 mg. En general, la mirtazapina comienza a ejercer su efecto después de 1-2 semanas de tratamiento. El tratamiento con una dosis adecuada deberá producir una respuesta positiva dentro de las 2-4 semanas. Con una respuesta insuficiente, la dosis puede ser aumentada hasta la dosis máxima. Si no se observa respuesta en otras 2-4 semanas, entonces se deberá interrumpir el tratamiento.

Ancianos

La dosis recomendada es idéntica a la de los adultos. En pacientes ancianos, el aumento de la dosis deberá ser realizado bajo estricta supervisión para lograr una respuesta satisfactoria y segura.

Niños y adolescentes menores de 18 años de edad:

Promyrtil no deberá ser usado en niños y adolescentes menores de 18 años. (Ver punto 4.4).

Deterioro renal

El clearance de la mirtazapina puede estar disminuido en pacientes con deterioro renal moderado a severo (clearance de creatinina <40 ml/min). Esto deberá tenerse en cuenta al prescribir Promyrtil a esta categoría de pacientes (ver punto 4.4).

Deterioro hepático

El clearance de la mirtazapina puede estar disminuido en pacientes con deterioro hepático. Esto deberá tenerse en cuenta al prescribir Promyrtil a esta categoría de pacientes, particularmente con deterioro hepático severo, porque no se han evaluado pacientes con deterioro hepático severo (ver punto 4.4).

La mirtazapina tiene una vida media de eliminación de 20-40 horas y por lo tanto Promyrtil es adecuado para una sola administración diaria. Preferentemente se deberá tomar en una sola dosis nocturna antes de acostarse. Promyrtil también puede ser administrado en dos dosis divididas (una vez por la mañana y otra vez por la noche, la dosis más alta deberá tomarse por la noche).

Los comprimidos deberán ser tomados por vía oral, con líquido, e ingeridos sin masticar.

Los pacientes con depresión deberán ser tratados durante un período suficiente de por lo menos 6 meses para asegurarse de que no tienen síntomas.

Se recomienda discontinuar el tratamiento con mirtazapina gradualmente para evitar los síntomas de abstinencia (ver punto 4.4).

4.3         Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante de mirtazapina con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) (ver punto 4.5).

4.4         Advertencias y precauciones especiales de uso

En un análisis de 24 estudios clínicos a corto plazo (4 meses), que involucraron a 4.400 pacientes niños con depresión mayor, desorden obsesivo compulsivo u otras alteraciones psiquiátricas, placebo controlados, quienes fueron tratados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y antidepresivos de otra clase, se observó un incremento del doble en riesgo se suicidio del grupo que recibió el antidepresivo versus el grupo que recibió placebo (4% versus 2%).

Antes de iniciar una terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y desorden bipolar.

Este medicamento no debe administrarse a menores de 18 años de edad. Se ha visto que el uso de antidepresivos en niños y adolescentes aumenta el riesgo de pensamientos y conductas suicidas.

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad

No se deberá utilizar Promyrtil en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En los estudios clínicos se observaron conductas suicidas (intento de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, conducta de oposición e ira) con mayor frecuencia en niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con placebo. No obstante, si sobre la base de la necesidad clínica, se decide tratar, el paciente debería ser cuidadosamente monitoreado para detectar la aparición de síntomas suicidas. Además, se carece de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes con respecto a crecimiento, maduración y desarrollo cognitivo y conductual.

Suicidio/pensamientos suicidas o agravamiento clínico

La depresión está asociada con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, daño autoinfligido y suicidio (eventos relacionados con suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurre una remisión significativa. Debido a que durante las primeras semanas o más de tratamiento puede no observarse una mejoría, los pacientes deberán ser monitoreados estrictamente hasta que se produzca dicha mejoría. De la experiencia clínica general se desprende que el riesgo de suicidio puede aumentar durante las primeras etapas de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedentes de eventos relacionados con el suicidio, los que presentan un grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deberán ser monitoreados estrictamente durante el tratamiento. Un meta-análisis de estudios clínicos controlados con placebo de antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos reveló un aumento del riesgo de conducta suicida con los antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años de edad.

El tratamiento con antidepresivos deberá acompañarse de una cuidadosa vigilancia de los pacientes y en particular de los de alto riesgo, en especial al inicio del tratamiento y luego de cambios en la dosis. Se deberá alertar a los pacientes (y a los cuidadores de los pacientes) acerca de la necesidad de monitorear la aparición de cualquier agravamiento clínico, conducta o pensamientos suicidas y buscar asesoramiento médico de inmediato si se presentan estos síntomas.

Con respecto a la posibilidad de suicidio, en particular al inicio del tratamiento, sólo se deberá proporcionar una cantidad limitada de Promyrtil comprimidos recubiertos al paciente, en consistencia con el buen manejo de éste, y con el objeto de reducir el riesgo de sobredosis.

Depresión de la médula ósea

Durante el tratamiento con Promyrtil se ha informado depresión de la médula ósea, la cual usualmente se presenta como granulocitopenia o agranulocitosis. Rara vez se ha informado agranulocitosis reversible en los estudios clínicos con Promyrtil. En el período post-marketing con Promyrtil muy rara vez se ha informado agranulocitosis, en la mayoría de los casos reversible, pero en algunos casos fatal. Los casos fatales involucraron en su mayoría pacientes mayores de 65 años de edad. El médico deberá estar alerta ante síntomas como fiebre, dolor de garganta, estomatitis u otros signos de infección; ante la aparición de dichos síntomas, se deberá interrumpir el tratamiento y realizar un hemograma.

Ictericia

En el caso de ictericia, el tratamiento deberá ser discontinuado.

Condiciones que necesitan supervisión

Se requiere una dosificación cuidadosa, así como también un monitoreo regular y estricto, en pacientes con:

• Epilepsia y síndrome orgánico cerebral: Aunque la experiencia clínica indica que las crisis epilépticas son raras durante el tratamiento con mirtazapina, al igual que con otros antidepresivos, Promyrtil deberá ser introducido con cuidado en pacientes con antecedentes de convulsiones. En cualquier paciente que desarrolle convulsiones, o donde la frecuencia de las mismas aumente, se deberá discontinuar el tratamiento.
• Deterioro hepático: Luego de una sola dosis oral de 15 mg de mirtazapina, el clearance de mirtazapina disminuyó aproximadamente un 35 % en pacientes con deterioro hepático leve a moderado, en comparación con sujetos con función hepática normal. La concentración plasmática promedio de mirtazapina aumentó alrededor de un 55 %.
• Deterioro renal: Luego de una sola dosis oral de 15 mg de mirtazapina en pacientes con deterioro renal moderado (10 ml/min ≤ clearance de creatinina < 40 ml/min) y severo (clearance de creatinina < 10 ml/min), el clearance de mirtazapina disminuyó alrededor de un 30 % y un 50 %, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. La concentración plasmática promedio de mirtazapina aumentó alrededor de un 55 % y un 115 %, respectivamente. No se hallaron diferencias significativas en pacientes con deterioro renal leve (40 ml/min ≤ clearance de creatinina < 80 ml/min) en comparación con el grupo de control.
• Cardiopatías como trastornos de la conducción, angina de pecho e infarto de miocardio reciente, casos en los cuales se deberán tomar las precauciones normales y administrar cuidadosamente medicación concomitante.
• Hipotensión.
• Diabetes mellitus: En pacientes con diabetes, los antidepresivos pueden alterar el control de la glicemia. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de insulina y/o del hipoglicemiante oral y se recomienda un control estricto.

Al igual que con otros antidepresivos, se deberá tener en cuenta lo siguiente:

• Puede ocurrir agravamiento de los síntomas psicóticos cuando se administran antidepresivos a pacientes con esquizofrenia u otros trastornos sicóticos; los pensamientos paranoides pueden intensificarse.
• Cuando se trata la fase depresiva del trastorno bipolar, ésta puede transformarse en fase maníaca. Los pacientes con antecedentes de manía/hipomanía deberán ser monitoreados estrictamente. En cualquier paciente que ingrese a una fase maníaca se deberá discontinuar la mirtazapina.
• Si bien Promyrtil no produce adicción, la experiencia post-marketing muestra que la interrupción abrupta del tratamiento después de la administración a largo plazo a veces puede causar síntomas de abstinencia. En su mayoría, las reacciones de abstinencia son leves y autolimitantes. Entre los diversos síntomas de abstinencia informados, los más frecuentes son mareos, agitación, ansiedad, cefalea y náuseas. Aunque se han informado como síntomas de abstinencia, se deberá tener en cuenta que estos síntomas pueden estar relacionados con la enfermedad subyacente. De acuerdo con el punto 4.2, se recomienda discontinuar el tratamiento con mirtazapina en forma gradual.
• Se deberá tener cuidado en pacientes con trastornos miccionales, como por ejemplo hipertrofia prostática, y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho agudo y presión intraocular elevada (aunque la posibilidad de problemas con Promyrtil es baja debido a su actividad anticolinérgica muy débil).
• Acatisia/inquietud psicomotora: El uso de antidepresivos ha sido asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una sensación subjetiva de inquietud desagradable o angustiante y la necesidad de moverse, frecuentemente acompañada de incapacidad para sentarse o mantenerse quieto. Es más probable que ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollan estos síntomas, aumentar la dosis puede ser perjudicial.

• El efecto de PROMYRTIL (mirtazapina) sobre el intervalo QTc fue evaluado en un estudio clínico controlado, randomizado, con placebo y moxifloxacino, en el que participaron 54 voluntarios sanos, utilizando análisis de la respuesta de la exposición. Este ensayo reveló que dosis de mirtazapina tanto de 45 mg (terapéutica) y 75 mg (supraterapéuticas), no afectaron el intervalo QTc en un grado clínicamente significativo. Durante el uso post-comercialización de mirtazapina, casos de prolongación del intervalo QT, Torsades de Pointes, taquicardia ventricular, y muerte súbita han sido reportados. La mayoría de los casos estuvieron asociados con sobredosis o a pacientes con otros factores de riesgo que prolongan el intervalo QT, incluyendo uso concomitante de medicamentos que prolongan QTc (ver punto 4.5 y 4.9). Se debería tener precaución cuando Promyrtil es prescrito en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT, y en uso concomitante con medicamentos que se sabe prolongan el intervalo QT.

Hiponatremia

Muy rara vez se ha informado hiponatremia con el uso de mirtazapina. Se deberá tener cuidado en pacientes de riesgo, como por ejemplo pacientes ancianos o pacientes tratados simultáneamente con medicamentos conocidos por causar hiponatremia.

Síndrome serotoninérgico

Interacción con sustancias serotoninérgicas activas: Puede ocurrir síndrome serotoninérgico cuando se administran inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) junto con otras sustancias serotoninérgicas activas (ver punto 4.5). Los síntomas de síndrome serotoninérgico pueden ser hipertermia, rigidez, mioclono, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios en el estado mental que incluyen confusión, irritabilidad y agitación extrema que progresan a delirio y coma. Se recomienda precaución y se requiere un seguimiento clínico más estricto cuando estas sustancias activas se combinen con mirtazapina. El tratamiento con Promyrtil debe interrumpirse si se producen estos eventos y se inicie el tratamiento sintomático de sostén. De la experiencia post-marketing se desprende que el síndrome serotoninérgico es muy raro en pacientes tratados con Promyrtil solo (ver punto 4.8).

Pacientes ancianos

Con frecuencia los pacientes ancianos son más sensibles, especialmente con respecto a los efectos no deseados de los antidepresivos. Durante las investigaciones clínicas con Promyrtil, no se informaron efectos no deseados más frecuentes en ancianos que en otros grupos etarios.

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

4.5         Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

• La mirtazapina no deberá ser administrada junto con inhibidores de la MAO ni dentro de las dos semanas de la discontinuación del tratamiento con inhibidores de la MAO. A la inversa, deberán transcurrir alrededor de dos semanas antes de que los pacientes tratados con mirtazapina reciban tratamiento con inhibidores de la MAO(ver punto 4.3).
  Además, al igual que con los ISRSs, la coadministración con otras sustancias serotoninérgicas activas (L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolid, azul de metileno, ISRSs, venlafaxina, litio y preparados que contienen Hierba de San Juan – Hypericum perforatum) puede causar efectos asociados con la serotonina (síndrome serotoninérgico, ver punto 4.4). Se deberá recomendar cuidado y se requiere un control clínico más estricto cuando se combinan estas sustancias activas con mirtazapina.
• La mirtazapina puede potenciar los efectos sedantes de las benzodiazepinas y otros sedantes (en particular la mayoría de los antipsicóticos, antagonistas histaminérgicos H1, opioides). Se deberá tener cuidado al prescribir estos fármacos junto con mirtazapina.
• La mirtazapina puede potenciar el efecto depresor del alcohol sobre el SNC. Por lo tanto, se deberá recomendar a los pacientes que eviten el consumo de bebidas alcohólicas mientras toma mirtazapina.
• La mirtazapina administrada en dosis de 30 mg una vez al día causó un aumento pequeño aunque estadísticamente significativo de la relación internacional normalizada (RIN) en pacientes tratados con warfarina. Debido a que no puede excluirse un efecto más pronunciado con una dosis más alta de mirtazapina, es conveniente monitorear la RIN en el caso de tratamiento concomitante con warfarina y mirtazapina.
• El riesgo de prolongación del intervalo QT y/o arritmia ventricular (por ejemplo: Torsades de Pointes) puede ser incrementada con el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QT (por ejemplo: algunos antipsicóticos y antibióticos) y en caso de sobredosis con mirtazapina.

Interacciones farmacocinéticas

• La carbamazepina y la fenitoína, inductores de la CYP3A4, aumentaron el clearance de mirtazapina alrededor del doble, lo cual dio como resultado una disminución en la concentración plasmática promedio del 60 % y del 45 %, respectivamente. Cuando se agrega carbamazepina u otro inductor del metabolismo hepático (como la rifampicina) al tratamiento con mirtazapina, puede ser necesario aumentar la dosis de mirtazapina. Si se discontinúa el tratamiento con dicho medicamento, puede ser necesario disminuir la dosis de mirtazapina.
• La coadministración  con ketoconazol, un inhibidor potente de la CYP3A4, aumentó los niveles plasmáticos máximos y el AUC de mirtazapina en aproximadamente un 40 % y 50 % respectivamente.
• Cuando se administra mirtazapina con cimetidina (un inhibidor débil de la CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4), la concentración plasmática media de mirtazapina puede aumentar más del 50 %. Se deberá actuar con cautela y puede ser necesaria una reducción de la dosis cuando se coadministra mirtazapina con inhibidores potentes de la CYP3A4, inhibidores de la proteasa del VIH, antimicóticos azólicos, eritromicina, cimetidina o nefazodona.
• Los estudios de interacciones no indicaron ningún efecto farmacocinético relevante sobre el tratamiento concurrente con mirtazapina y paroxetina, amitriptilina, risperidona o litio.

4.6         Embarazo y lactancia

Los datos limitados sobre el uso de mirtazapina en mujeres embarazadas no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios en animales no revelaron ningún efecto teratogénico de relevancia clínica, aunque se ha observado toxicidad del desarrollo (ver punto 5.3). Se deberá tener cuidado cuando se lo prescribe a mujeres embarazadas. Si se usa Promyrtil hasta el nacimiento o poco antes del mismo, se recomienda control postnatal del neonato para detectar posibles efectos de la discontinuación.

Los estudios en animales y los limitados datos en humanos demostraron que la mirtazapina se excreta sólo en muy pequeñas cantidades en la leche materna. La decisión de continuar/discontinuar la lactancia materna o de continuar/discontinuar el tratamiento con Promyrtil deberá tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con Promyrtil para la mujer.

4.7         Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

Promyrtil tiene un efecto menor a moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Promyrtil puede deteriorar la concentración y el estado de alerta (particularmente en la fase inicial del tratamiento). Los pacientes deberán evitar realizar tareas potencialmente peligrosas que requieran alerta y buena concentración, como conducir un vehículo u operar maquinaria, en cualquier momento que se vean afectados.

4.8         Efectos no deseados

Los pacientes con depresión presentan varios síntomas que están asociados con la enfermedad en sí. Por lo tanto, a veces es difícil discernir cuáles síntomas son un resultado de la enfermedad en sí y cuáles son el resultado del tratamiento con Promyrtil.

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia, que ocurrieron en más del 5 % de los pacientes tratados con Promyrtil en los estudios aleatorizados controlados con placebo (ver más adelante) son somnolencia, sedación, sequedad bucal, aumento de peso, aumento del apetito, mareos y fatiga.

Se evaluaron todos los estudios aleatorizados controlados con placebo realizados en pacientes (que incluían otras indicaciones aparte del trastorno depresivo mayor) para detectar reacciones adversas de Promyrtil. El metaanálisis consideró 20 estudios, con una duración planificada del tratamiento de hasta 12 semanas, con 1.501 pacientes (134 pacientes años) que recibieron mirtazapina en dosis de hasta 60 mg y 850 pacientes (79 pacientes años) que recibieron placebo. Se excluyeron las fases de extensión de estos estudios para mantener la comparabilidad frente al tratamiento con placebo. La Tabla 1 muestra la incidencia por categoría de las reacciones adversas que ocurrieron en los estudios clínicos con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico durante el tratamiento con Promyrtil que con placebo, además de las reacciones adversas de notificación espontánea. Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas espontáneamente se basan en la tasa de notificación de estos eventos en los estudios clínicos. La frecuencia de eventos adversos de notificación espontánea para los cuales no se observaron casos en los estudios aleatorizados controlados con placebo de mirtazapina realizados en pacientes fue clasificada como “desconocida”.

Tabla 1. Reacciones adversas de Promyrtil

¹ En los estudios clínicos, estos eventos ocurrieron con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico durante el tratamiento con Promyrtil que con placebo.

² En los estudios clínicos, estos eventos ocurrieron con una frecuencia mayor durante el tratamiento con placebo que con Promyrtil, sin embargo, la frecuencia no fue significativamente mayor desde el punto de vista estadístico.

³ En los estudios clínicos, estos eventos ocurrieron con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico durante el tratamiento con placebo que con Promyrtil.

⁴N.B. por lo general, una reducción de la dosis no produce menos sedación pero puede poner en peligro la eficacia antidepresiva.

⁵ Durante el tratamiento con antidepresivos en general puede desarrollarse ansiedad e insomnio (que pueden ser síntomas de depresión) o estos pueden agravarse. Durante el tratamiento con mirtazapina se informó desarrollo o agravamiento de la ansiedad y del insomnio.

⁶ Se informaron casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el tratamiento con mirtazapina o poco después de la discontinuación del tratamiento (ver punto 4.4).

En los análisis de laboratorio realizados en los estudios clínicos se observaron aumentos transitorios de las transaminasas y la gamma-glutamiltransferasa (aunque no se informaron eventos adversos asociados con una frecuencia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico con Promyrtil que con placebo).

Población pediátrica

Los siguientes efectos adversos fueron observados comúnmente en los estudios clínicos en niños: aumento de peso, urticaria e hipertrigliceridemia (ver punto 5.1).

4.9         Sobredosis

La experiencia actual con respecto a la sobredosis con Promyrtil sólo indica que usualmente los síntomas son leves. Se ha informado depresión del sistema nervioso central con desorientación y sedación prolongada, junto con taquicardia e hipertensión o hipotensión leve. Sin embargo, existe la posibilidad de resultados más serios (incluida la muerte) en dosis muy superiores a la dosis terapéutica, especialmente con sobredosis mixtas. Han sido reportados casos de prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes.

Los casos de sobredosis deberán recibir tratamiento sintomático y de apoyo apropiado para las funciones vitales. Se deberá realizar monitorización del ECG. También se deberá considerar el uso de carbón activado o lavado gástrico.

5.            PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1         Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos, código ATC: N06AX11

La mirtazapina es un antagonista de los receptores presinápticos a2 que actúa a nivel central y aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica central. La intensificación de la neurotransmisión serotoninérgica está mediada específicamente por los receptores 5-HT1, porque la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5-HT3. Se presume que los dos enantiómeros de la mirtazapina contribuyen a la actividad antidepresiva, el enantiómero S(+) mediante el bloqueo de los receptores a2 y 5-HT2 y el enantiómero R(-) mediante el bloqueo de los receptores 5-HT3.

La actividad antagonista de los receptores histaminérgicos H1 de la mirtazapina está asociada con sus propiedades sedantes. Carece prácticamente de actividad anticolinérgica y, en dosis terapéuticas, casi no tiene efectos (por ejemplo: hipotensión ortostática) sobre el sistema cardiovascular.

Población pediátrica

Dos estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo en niños de edades comprendidas entre 7 y 18 años con trastorno depresivo mayor (n = 259) con una dosis flexible para las primeras 4 semanas (15 a 45 mg de mirtazapina), seguido de una dosis fija (15, 30 o 45 mg de mirtazapina) durante otras 4 semanas,  no demostró diferencias significativas entre mirtazapina y placebo en los primeros y todos los puntos finales secundarios. Aumento de peso significativo (≥ 7%) se observó en el 48,8% de los sujetos tratados con Promyrtil en comparación con 5,7% en el grupo placebo. Urticaria (11,8% vs 6,8%) e hipertrigliceridemia (2,9% frente a 0%), también fueron comúnmente observados.

5.2         Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración oral de Promyrtil la sustancia activa mirtazapina se absorbe en forma rápida y adecuada (biodisponibilidad » 50%), y alcanza niveles plasmáticos máximos después de alrededor de 2 horas. La unión de la mirtazapina a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 85%. La vida media de eliminación promedio es de 20-40 horas; ocasionalmente se han registrado vidas medias más prolongadas, de hasta 65 horas, y en hombres jóvenes se han observado vidas medias más cortas. La vida media de eliminación es suficiente para justificar una sola administración diaria. El estado constante se alcanza después de 3-4 días, luego de lo cual ya no se produce acumulación. La mirtazapina exhibe farmacocinética lineal dentro del rango de dosis recomendado. La ingesta de alimentos no afecta la farmacocinética de la mirtazapina.

La mirtazapina es metabolizada extensamente y eliminada a través de la orina y las heces en pocos días. Las principales vías de biotransformación son desmetilación y oxidación, seguidas por conjugación. Los datos in vitro de microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas CYP2D6 y CYP1A2 del citocromo P450 están involucradas en la formación del metabolito 8-hidroxi de la mirtazapina, mientras que se considera que la CYP3A4 es la responsable de la formación de los metabolitos N-demetil y N-óxido. El metabolito demetil es farmacológicamente activo y parece tener el mismo perfil farmacocinético que el compuesto madre.

El clearance de la mirtazapina puede estar disminuido como resultado de insuficiencia renal o hepática.

5.3         Datos preclínicos de seguridad

Los datos preclínicos no revelan peligros especiales en el hombre sobre la base de estudios convencionales de farmacología, toxicidad con dosis repetidas, carcinogenicidad o genotoxicidad. En estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas y en conejos no se observaron efectos teratogénicos. Con una exposición sistémica dos veces mayor que la exposición terapéutica máxima en humanos, se observó aumento de las pérdidas post-implantación, disminución del peso de las crías al nacer, y reducción de la sobrevida de las crías durante los primeros tres días de lactancia en ratas.

La mirtazapina no fue genotóxica en una serie de pruebas de mutación genética y daño cromosómico y del ADN. Los tumores de la glándula tiroides hallados en un estudio de carcinogenicidad en ratas y las neoplasias hepatocelulares halladas en un estudio de carcinogenicidad en ratones son considerados especie-específicos, respuestas no genotóxicas asociadas con el tratamiento a largo plazo con dosis elevadas de inductores de las enzimas hepáticas.

6.      DATOS FARMACÉUTICOS

6.1      Listado de excipientes

Excipientes: Almidón de maíz, hidroxipropilcelulosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, lactosa monohidrato, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 8000, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, c. s.

6.2         Incompatibilidades

No aplica.

6.3         Período de estabilidad

36 meses

6.4         Precauciones especiales de almacenamiento

Almacenar entre 2 °C - 30 °C, protegido de la luz y humedad. Conservar en el envase original.

6.5      Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos de Promyrtil 30 mg vienen envasados en blisters fabricados en película de cloruro de polivinilo blanco opaco y papel de aluminio, que tienen una cobertura termosellada en la cara que está en contacto con los comprimidos.

Promyrtil se presentan en estuches que contienen 30 comprimidos recubiertos.

6.6      Precauciones especiales de eliminación y otro tipo de manipulación

Sin requisitos especiales.