Anuario Farmacológico

Detalle de Producto

Nombre del Producto:

PEGASYS

Generico:

OTC:

Bioequivalente:

Nombre Laboratorio:

ROCHE CHILE LTDA.

Direccion:

Av. Quilín 3750

Comuna:

Macul

Telefono / Fax:

441 3200 / 221 0148

Email / Sitio Web:

yanina.escobar@roche.com / www.roche.cl

Accion Farmacologia:

- Tratamiento antiviral de la hepatitis C

Principios Activos:

- Peginterferón a-2a Recombinante

Patologias:

- Hepatitis crónica por virus C
- Hepatitis crónica tipo B

Descripcion:

COMPOSICIÓN
Peginterferon - 2a recombinante (Interferon -2a pegilado, 40 KDa). Pegasys se presenta en jeringa precargada, para inyección subcutánea: Cada jeringa contiene 180 mcg de Peginterferon Ñ -2a en 0,5 ml de disolución.
EXCIPIENTES Cloruro sódico, polisorbato 80, alcohol bencílico, acetato sódico, agua acética, agua para inyección.

INDICACIONES Hepatitis crónica B: Pegasys está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica B tanto HBeAg-positiva como HBeAg-negativa, en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compensada e indicios de replicación vírica e inflamación hepática. Hepatitis crónica C: Pegasys, sólo en combinación con Copegus (Rivabirina), está indicado para el tratamiento de la hepatitis crónica C en pacientes sin cirrosis y pacientes cirróticos con hepatopatía compesada.

POSOLOGÍA Y MODO DE ADMINISTRACIÓN Hepatitis crónica B Dosis Habitual: La dosis recomendada de Pegasys es de 180 mcg vía subcutánea en el abdomen o un muslo una vez por semana. La duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas. Hepatitis crónica C Dosis Habitual: La dosis recomendada de Pegasys, solo o en combianación con Copegus (rivabirina) es de 180 mcg vía subcutánea en el abdomen o un muslo una vez por semana. La duración recomendada del tratamiento es de 48 semanas. Copegus debe tomarse con alimentos.
Pautas posológicas Especiales: Modificación de la dosis.
a) Reacciones Adversas Generales: En presencia de reacciones adversas (clínicas o de laboratorio) de intensidad moderada o grave, basta con reducir la dosis inicial a 135 mcg, en la mayor parte de los casos. No obstante, ocasionalmente, puede ser necesario reducir la dosis a 90 mcg o aún a 45 mcg. Tras la mejoría de la reacción adversa pertinente, puede considerarse volver a aumentar la dosis parcialmente o volver incluso a la dosis original
b) Alteraciones Hematológicas: Se recomienda reducir la dosis si la cifra de neutrófilos desciende por debajo de 750/mm3. En los pacientes con cifras inferiores a 500 neutrófilos/mm3, el tratamiento debe suspenderse hasta que las cifras de neutrófilos se recuperen por encima de los 1000/mm3. En este momento puede reiniciarse el tratamiento con dosis de 90 mcg de Pegasys y recuento periódico de neutrófilos. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys a 90 mcg si la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50.000/mm3. Se recomienda suspender por completo el tratamiento si la cifra de plaquetas desciende por debajo de 25.000/mm3.
c) Función Hepática: En los pacientes con hepatitis crónica C son frecuentes las fluctuaciones de las pruebas funcionales hepáticas. Igual que sucede con otros Interferones Ñ, también en los pacientes tratados con Pegasys se han descrito elevaciones de la ALT con respecto a los valores basales, incluso en los pacientes con respuesta virológica al tratamiento. En presencia de aumentos progresivos de la ALT con respecto a los valores iniciales, la dosis debe reducirse inicialmente a 135 mcg. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si se acompañara de un aumento de la bilirrubina o signos de descompensación hepática, debe suspenderse por completo el tratamiento. En los pacientes infectados por el virus de la hepatitis B (VHB), no son inusuales exacerbaciones transitorias de la ALT, en ocasiones más de 10 veces por encima del límite superior de la normalidad, las cuales pueden reflejar el aclaramiento vírico por el sistema inmunitario. Se considera la conveniencia de proseguir el tratamiento controlando con más frecuencia la función hepática durante las exacerbaciones de la ALT. Si se reduce o suspende la administración de Pegasys, el tratamiento podrá restasblecerse una vez que haya remitido la exacerbación. Modificación de la dosis de Copegus cuando se administre biterapia. Para controlar la anemia asociada al tratamiento, se debe reducir la dosis de Copegus a 600 mg/día (200mg por la mañana y 400 mg pro la noche) si: - un paciente sin afectación cardiovascular importante experimenta una caída de la hemoglobina a valores situados entre < 10 g/dl y ≥ 8,5 g/dl o si, - un paciente con cardiovasculopatía estable experimenta una caída de la hemoglobina de ≥ 2 g/dl en cualquier momento de las 4 semanas de tratamiento.

Poblaciones Especiales
Insuficiencia Renal: en pacientes con renopatía Terminal se debe administrar una dosis inicial de Pegasys de 135 mcg una vez por semana. Insuficiencia Hepática: De acuerdo con los datos de farmacocinética, tolerabilidad y toxicidad obtenidos en los estudios clínicos, no se considera necesario modificar la dosis en los pacientes con cirrosis de clase A de Child. No se ha estudiado estudiado Pegasys en pacientes con hepatopatía descompensada; en ellos su administración está contraindicada
Niños: No se ha determinado aún la eficacia ni la toxicidad de Pegasys en los menores de 18 años. Además, las soluciones inyectables de Pegasys contienen alcohol bencílico; no se recomienda, por lo tanto, administrar Pegasys a los recién nacidos y a los lactantes.
Ancianos: De acuerdo con los datos de farmacocinética, farmacodinámica, tolerabilidad y toxicidad obtenidos en los estudios clínicos, no se considera necesario modificar la dosis en los ancianos.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS Pegasys está contraindicado en los pacientes con antecedentes de alergia a los Interferones Ñ, a los productos derivados de E. coli, al polietilenglicol (macrogol) o a cualquier otro componente del producto. Pegasys está contraindicado en los pacientes con hepatitis autoinmune; en pacientes con cirrosis descompensada; en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC con cirrosis y con una puntuación > 6 en la clasificación de Chile-Pugh. Pegasys está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. También está contraindicado si hay historia de enfermedad cardiaca severa pre-existente, incluyendo enfermedad cardíaca inestable o no controlada, en los 6 meses previos al tratamiento.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES El tratamiento con Pegasys debe administrarse bajo la supervisión de un médico especialista; puede provocar reacciones adversas de intensidad moderada o grave que obliguen a reducir la dosis, retirar de forma pasajera el tratamiento o suspenderlo de forma definitiva. En los pacientes tratados con interferones, incluido Pegasys, pueden presentarse reacciones adversas graves de tipo psiquiátrico. Se han descrito casos de depresión, ideas de suicidio e intentos de suicidio en pacientes con antecedentes psiquiátricos y sin ellos. Pegasys debe utilizarse con precaución en los pacientes con antecedentes de depresión; los médicos deben vigilar en todos los pacientes la aparición de indicios de depresión. Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de depresión y la necesidad de que estos notifiquen inmediatamente cualquier signo o síntoma de este cuadro. En los casos graves puede ser necesario solicitar atención psiquiátrica y/o plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento . Al igual que sucede con otros Interferones, también con Pegasys se han descrito efectos secundarios de tipo cardiovascular,como hipertensión arterial, arritmias supraventriculares, dolor toráxico e infarto de miocardio. Por lo tanto, Pegasys debe administrarse con precaución en los cardiópatas. Dado que no se ha determinado aún la eficacia ni la toxicidad de Pegasys en los pacientes con hepatopatía descompensada, está contraindicado su uso en este grupo de pacientes. Debe suspenderse el tratamiento si un paciente presenta signos de descompensación hepática en el transcurso del tratamiento. Como con otros Interferones Ñ, también en los pacientes tratados con Pegasys se han descrito elevaciones de la ALT con respecto a los valores basales, incluso en los pacientes con respuesta virológica al tratamiento. Si la concentración de ALT siguiera aumentando a pesar de haber reducido la dosis de Pegasys, o si la acompañara de un aumento de la bilirrubina, debe suspenderse por completo el tratamiento. Al igual que con otros Interferones, deben extremarse las precauciones cuando Pegasys deba asociarse a otros medicamentos mielosupresores.
Pegasys debe utilizarse con precaución en los pacientes con cifras basales de neutrófilos > 1.500/mm3, cifras basales de plaquetas > 75.000/mm3 ó hemoglobina > 10 g /100 ml (v. Posología y Modo de Administración).
Tras la administración de proteínas pueden producirse reacciones anafilactoides, en cuyo caso es preciso suspender inmediatamente el tratamiento e instaurar las medidas terapéuticas adecuadas. Pegasys no está indicado en los recién nacidos y los lactantes ni debe usarse en ese grupo de edad. Se han descrito casos aislados de muerte en recién nacidos y lactantes en relación con la exposición excesiva al alcohol bencílico.

PROPIEDADES Y EFECTOS GENERALES
Pegasys (PegInterferon Ñ- 2a) se forma por conjugación del Interferon Ñ-2a con bis-mono-metoxi-polietilenglicol. El Interferon Ñ-2a, producido mediante ingeniería genética, es el producto de un gen Interferonico de leucocitos humanos clonado, insertado y expresado en bacterias de la especie Escherichia coli. La estructura ramificada del polientiglicol (PEG) afecta directamente a las propiedades farmacológicas de Pegasys. El tamaño y ramificación del grupo PEG de 40 kDa prolonga las características de absorción, distribución y eliminación de Pegasys.

Mecanismo de Acción: Los interferones se unen a receptores de la superficie celular y ponen en marcha una compleja vía intracelular de transmisión de señales que activa rápidamente la transcripción génica. Los genes estimulados por los interferones regulan multitud de efectos biológicos; entre ellos, la inhibición de la replicación viral en las células infectadas, la inhibición de la proliferación celular y la inmunomodulación.
Eficacia: Se ha demostrado mediante estudios clínicos que Pegasys es eficaz en el tratamiento de los pacientes can Hepatitis crónica C, incluidos los cirróticos con hepatopatía compensada.
TABLA I. Respuesta virológica*: análisis por intención de tratar Entre los pacientes tratados con 180 mcg de Pegasys, la tasa global de respuesta virológica sostenida fue del 30% en los pacientes con cirrosis y del 35% en los pacientes sin cirrosis. En los estudios NV15496 y NV15497, las tasas de respuesta fueron del 25% para el genotipo 1 y del 50% para otros genotipos.

nv15495

(con cirrosis)

nv15496

nv15497

roferon-a

3mui

(n=88)

pegasys 180 mcg

(n=87)

roferon-a

3mui

(n=214)

pegasys 180 mcg

(n=210)

roferon-a

6 mui/3 mui

(n=264)

pegasys

180 mcg

(n=267)

fin del tratamiento

(semana 48)

12 (14%)

38 (44%)

p=0,001

47 (22%)

115 (55%)

p= 0,001

73 (28%)

185 (69%)

p= 0,001

respuesta sostenida

(semana 72)

7 (8%)

26 (30%)

p=0,001

23 (11%)

58 (28%)

p= 0,001

50(19%)

103 (39%)

p= 0,001

respuesta sostenida genotipo 1**

(n=47)

1(2%)

(n=48)

6 (13%)

(n= 138)

9 (7%)

(n=148)

32 (22%)

(n=161)

12 (7%)

(n=168)

47 (28%)

respuesta sostenida

otros genotipos**

(n=40)

6 (15%)

(n=36)

19 (53%)

(n=74)

14 (19%)

(n=61)

25 (41%)

(n=101)

37 (37%)

(n=98)

55 (56%)

* El criterio para definir la respuesta virológica en cualquier momento fue el ARN del VHC indetectable con la prueba Amplicor Monitor para VHC, versión 2.0 (límite de detección: 100 copias/mL, equivalente a 50 UI/mL) ** No se incluyen los pacientes de la población por intención de tratar con genotipo desconocido. Nota: los valores de p se determinaron mediante la prueba de Cochrane-Mantel-Haenszel con estratificación por centro.

tabla ii. respuesta histológica*: pacientes con biopsias emparejadas

	nv15495 (con cirrosis)		nv15496		nv15497
	roferon-a 3mui (n=55)	pegasys 180 mcg (n=68)	roferon-a 3mui (n=147)	pegasys 180 mcg (n=160)	roferon-a 6 mui/3 mui (n=167)	pegasys 180 mcg (n=184)
respuesta histológica global	17 (31%)	37 (54%)	66(45%)	93 (58%)	92 (55%)	116 (63%)
indice basal de actividad histológica (mediana)	13	14	10	10	10	9
cambio con respecto al índice basal (mediana)	0,0	- 3,0	- 1,0	- 2,0	- 2,0	- 2,0
respuesta histológica sin respuesta virológica	13/50 (26%)	15/43 (35%)	51/128 (40%)	53/110 (48%)	55/124 (44%)	47/100 (47%)

* El criterio para definir la respuesta histológica fue un descenso igual o superior a 2 puntos en el índice total de actividad histológica al final del seguimiento con respecto a los valores previos al tratamiento ** p<0,025, de acuerdo con la prueba de Cochrane-Mantel-Haenszel con estratificación por centro

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Pacientes con cirrosis: En el estudio NV15495 participaron adultos con Hepatitis crónica C compensada, con ARN del Virus de la Hepatitis C (VHC) detectable, diagnóstico histológico de cirrosis o transición a cirrosis y sin tratamiento previo con Interferon; los pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos de tratamiento: a) tres inyecciones por semana de 3 MUI de Roferon-A; b) una inyección semanal de 90 mcg de Pegasys; c) una inyección semanal de 180 mcg de Pegasys. El periodo de tratamiento fue de 48 semanas, seguidas de 6 meses de seguimiento del tratamiento. Se incluyó en el estudio a 271 pacientes, con las siguientes características demográficas al inicio: 72% varones, 88% de raza blanca, 78% con cirrosis, 21% con transición a cirrosis y 56% con genotipo 1. Pacientes con o sin cirrosis: en dos estudios (NV15496 y NV15497) participaron adultos con Hepatitis crónica C compensada, elevación de la ALT, anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC detectable y sin tratamiento previo con Interferon.
En el estudio NV15496, los pacientes fueron distribuidos al azar en tres grupos de tratamiento: a) tres inyecciones por semana de 3 MUI de Roferon-A; b) una inyección semanal de 135 mcg de Pegasys, y c) una inyección semanal de 180 mcg de Pegasys durante 48 semanas, seguidas de 6 meses de seguimiento sin tratamiento. Participaron en este estudio 639 pacientes, con las siguientes características demográficas al inicio: 68% varones, 86% de raza blanca, 18% con cirrosis o transición a cirrosis, 9 de índice medio de actividad histológica de Knodell y 66% con genotipo 1. En el estudio NV15497, los pacientes fueron distribuidos al azar en dos grupos de tratamiento: a) tres inyecciones por semana de 6 MUI de Roferon-A durante 12 semanas, seguido de 3 inyecciones por semana de 3 MUI de Roferon-A; b) una inyección semanal de 180 mcg de Pegasys durante 48 semanas; en ambos grupos, seguido de un período de 6 meses sin tratamiento. Participaron en este estudio 531 pacientes, con las siguientes características demográficas al inicio: 67% varones, 85% de raza blanca, 13% con cirrosis o transición a cirrosis, 9 de índice medio de actividad histológica de Knodell y 62% con genotipo 1.
En las Tablas I y II se resumen las respuestas virológicas e histológicas observadas con 180 mcg de Pegasys y los grupos comparativos. Con 180 mcg de Pegasys, las concentraciones de ARN viral descendieron hasta valores indetectables (<100 copias/mL, equivalente a < 50 UI/mL) con la prueba Amplicor Monitor para VHC (versión 2.0), en algún momento del tratamiento, en el 71% de los pacientes incluidos en el estudio NV15496 y en el 82% de los incluidos en el estudio NV15497. En el estudio NV15495, con un 78% de pacientes cirróticos, las concentraciones de ARN viral descendieron hasta los valores indetectables en algún momento del tratamiento en el 55% de los pacientes tratados. Los pacientes que tras 12 semanas de tratamiento con 180 mcg de Pegasys que no logren desaparición del RNA viral VHC, es poco probable que alcancen una respuesta virológica sostenida con la continuación del tratamiento. En estos casos, debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento, pues menos del 2% de quienes no hayan respondido en este plazo presentarán una respuesta virológica sostenida. No obstante, la prolongación del tratamiento con Pegasys puede ser justificada en ciertos pacientes, sobre todo los cirróticos, pues se han demostrado efectos histológicos beneficiosos en ausencia de respuesta virológica (véase Tabla II). Es de destacar que sólo el 3% de los pacientes tratados con 180 mcg de Pegasys en estudios clínicos tuvieron que suspender de forma prematura la medicación durante las 12 semanas de tratamiento por reacciones adversas. En todos los estudios, los valores séricos de ALT se normalizaron o mejoraron durante el tratamiento en la mayoría de los pacientes tratados con Pegasys. No obstante puede que la ALT no se normalice hasta después de haber terminado el tratamiento con Pegasys, incluso en pacientes con respuesta virológica completa. Se normalice o no la ALT, la valoración virológica resulta más fiable para determinar la eficacia del tratamiento con Pegasys. Anticuerpos anti-interferónicos: Solamente el 1% de los pacientes tratados con 180 mcg de Pegasys en el estudio NV15496 y el 2% de los pacientes tratados con 180 mcg en el estudio NV15497 presentaron anticuerpos anti-interferónicos neutralizantes.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinámica: En voluntarios sanos la inyección de una dosis subcutánea de Pegasys produjo al cabo de 3 a 6 horas un rápido aumento de la actividad sérica de la 2', 5'-oligoadenil-sintetasa (2',5'-OAS), indicador de actividad antiviral. Esta actividad de la 2',5'-OAS inducida por Pegasys se mantuvo durante más de una semana y con valores superiores a los descritos tras inyecciones subcutáneas únicas de 3 MUI y 18 MUI de Interferon standard. Tanto la magnitud como la duración de la actividad de la 2', 5'-OAS inducida con Pegasys fueron inferiores en las personas mayores de 62 años que en los jóvenes.

Farmacocinética: La farmacocinética de Pegays se ha estudiado en voluntarios sanos y pacientes infectados por el virus de la hepatitis C. Absorción: Tras administrar una inyección subcutánea única de 180 mcg de Pegasys a voluntarios sanos, las concentraciones séricas de Pegasys alcanzan valores detectables en un plazo de 3 a 6 horas. El 80% de la concentración sérica máxima se alcanza en un plazo de 24 a 28 horas. La absorción de Pegasys se prolonga hasta llegar a la concentración sérica máxima al cabo de 72 a 96 horas de la inyección. La biodisponibilidad absoluta de Pegasys es de 84% semejante a la descrita con el Inteferón Ñ-2a. Distribución: Pegasys se distribuye de forma predominante en el torrente circulatorio y el líquido extracelular. En el ser humano y administrado por vía intravenosa, el volumen de distribución en situación de equilibrio (Veq) es de 6 a 14 litros. Según los estudios de balance de masa, distribución hística y autorradioluminografía corporal total realizados con ratas, Pegasys se distribuye en el hígado, los riñones y la médula ósea, además de concentrarse intensamente en la sangre. Tras la administración de dosis intravenosas únicas de Pegasys radiomarcado, no se detectó radiación ninguna en el cerebro. Metabolismo: El metabolismo es el mecanismo principal de aclaramiento para el Pegasys intacto. No se conoce con detalle el metabolismo de Pegasys, pero los estudios de radiomarcado realizados con ratas indican que los riñones desempeñan una función muy importante en la eliminación de Pegasys y sus metabolitos.
Eliminación: El aclaramiento sistémico de Pegasys se sitúa entorno a los 100 mL/h en el ser humano; esto es, unas 100 veces menor que el del Interferon Ñ-2a natural. Cuando Pegasys se administra por vía intravenosa, su vida media de eliminación es alrededor de 60 horas, frente a las 3 ó 4 horas del Interferon normal. La vida media de eliminación es aún mayor (alrededor de 80 horas, con valores de 50 a 140 horas en la mayoría de los pacientes) cuando Pegasys se administra por vía subcutánea. Es posible que la vida media de eliminación determinada tras administración subcutánea no refleje directamente la fase de eliminación del fármaco, sino más bien la absorción prolongada de Pegasys. Tanto en los voluntarios sanos como en los pacientes con Hepatitis crónica C, el aumento de la exposición a Pegasys fue proporcional a la dosis en tratamiento prolongado por periodicidad semanal. En la Tabla III se ofrecen las variables farmacocinéticas correspondientes a Pegasys en voluntarios sanos que recibieron una única inyección subcutánea de 180 mcg de Pegasys y en pacientes con Hepatitis crónica C tratados durante 48 semanas con una inyección semanal de 180 mcg de Pegasys. Con la administración de Pegasys una vez por semana, sus concentraciones plasmáticas aumentan 2 a 3 veces entre las semanas 5a y 8a en comparación con la primera semana. A partir de entonces se alcanza el plató o Estado de equilibrio. Al cabo de 48 semanas de tratamiento Cmáx/Cmín se sitúa entre 1,5 y 2,0. Las concentraciones plasmáticas de Pegasys se mantienen durante una semana completa (168 horas).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA EN POBLACIONES ESPECIALES Pacientes con Insuficiencia Renal: Según datos farmacocinéticos obtenidos en 23 personas con cifras de aclaramiento de creatinina entre 100 mL/min (normofunción renal) hasta 20 mL/min (insuficiencia renal importante), no existe una relación importante entre la farmacocinética de Pegasys y el aclaramiento de creatinina. La actividad de las OAS inducida por Pegasys fue considerablemente menor en los sujetos con mayor grado de insuficiencia renal. La influencia de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de Pegasys parece ser mínima. La tolerabilidad de Pegasys y las reacciones adversas observadas tras una inyección subcutánea única de 90 mcg de Pegasys en sujetos con insuficiencia renal fueron semejantes a las observadas en voluntarios sanos y se presentaron con frecuencia sólo ligeramente superior en los primeros. Las reacciones adversas y las alteraciones analíticas observadas durante el estudio fueron las esperadas para un tratamiento con Interferon (v. Precauciones). Sexo: La farmacocinética de Pegasys tras una inyección subcutánea única es semejante en hombres y mujeres. Ancianos: Tras la administración de una sola dosis de 180 mcg de Pegasys, la absorción demora más en los pacientes ancianos que en los jóvenes (Tmáx de 115 horas versus 82 horas respectivamente). El Area Bajo la Curva (ABC) es también ligeramente mayor en los ancianos, pero las concentraciones máximas son semejantes en ambos grupos (9,1 ng/mL vs 10,3 ng/mL respectivamente). Según estos antecedentes, no se considera necesario modificar la dosis de Pegasys en los pacientes ancianos (v. Posología y Modo de Administración).

Pacientes con y sin cirrosis: La farmacocinética de Pegasys fue semejante en los voluntarios sanos y en los pacientes con hepatitis C. El grado de exposición y las características farmacocinéticas son también semejantes en los pacientes sin cirrosis y en los pacientes con cirrosis compensada.

Tabla III. Variables Farmacocinéticas de Pegasys tras la administración de dosis únicas y múltiples de 180 mcg

variable farmacocinética

voluntarios sanos 180 mcg s.c. en dosis única (n=50)

pacientes con hepatitis crónica c (estudio nv15496) 180 mcg s.c. en dosis múltiples (n=16)

dosis única media ±

de (intervalo)

primera dosis media ±

de (intervalo)

semana 48 media ±

de (intervalo)

c_máx (ng/ml)

14 ± 5

(6-26)

15 ± 4

(7 - 23)

26 ± 9

(10 - 40)

t_máx (h)

92 ± 27

(48 - 168)

80 ± 28

(23 - 119)

45 ± 36

(10 - 97)

abc _{1-168 h}

(ng-h/ml)

1725 ± 586

(524 - 3013)

1820 ± 586

(846 - 2609)

3334 ± 994

(1265 - 4824)

aclaramiento

(ml/h)

94 ± 56

(34 - 337)

83 ± 50

(33-186)

60 ± 25

(37 - 142)

cociente

c _max/c _min

(semana 48)

no procede

1, 7 ± 0.4

(1,1 - 2, 5)

acumulación

(abc _{semana 48}/

abc _{la dosis})

no procede

2,3 ± 1,0

(1,1 - 4,0)

PRECAUCIONES Se han descrito exacerbaciones de las enfermedades autoinmunitarias en pacientes tratados con Interferon Ñ; Pegasys debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Como con otros Interferones, en los pacientes tratados con Pegasys se ha descrito hipoglicemia e hiperglicemia. La administración de Interferon se ha asociado a agudización de psoriasis. Pegasys debe administrarse con precaución en pacientes con psoriasis; en caso de aparición o empeoramiento de lesiones psoriásicas debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento. Igual que con Interferones Ñ, con Pegasys se han descrito síntomas respiratorios, como disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis (en ocasiones mortal). En presencia de infiltrados pulmonares o insuficiencia respiratoria persistentes o inexplicados, debe suspenderse el tratamiento. En raras ocasiones se han descrito trastornos oftalmológicos (hemorragia retiniana, manchas algodonosas, obstrucción de las arterias o las venas de la retina) tras el tratamiento con Interferon Ñ. Debe solicitarse una exploración oftalmológica para todo paciente que refiera disminución de la agudeza visual o del campo visual.

Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar y una vez iniciado el tratamiento con Pegasys se recomienda solicitar un análisis hematológico y bioquímico de sangre para todos los pacientes. Una vez iniciado el tratamiento, el análisis hematológico debe repetirse casa 2 semanas, y el análisis bioquímico cada 4 semanas. Los análisis especiales se efectuarán de forma periódica mientras dure el tratamiento.
Los criterios de inclusión aplicados en los estudio clínicos con Pegasys pueden considerarse en líneas generales como valores aceptables para iniciar el tratamiento con Pegasys:
• Plaquetas 90.000/mm3 (75.000/mm3 en los pacientes con cirrosis o transición a cirrosis)
• Neutrófilos 1.500/mm3
• Creatinina Sérica < 1,5 LSN (límite superior de la normalidad)
• TSH y T4 dentro de los límites normales o función tiroidea bien controlada
El tratamiento con Pegasys se ha asociado a un descenso de la cifra total tanto de leucocitos como de neutrófilos, que suele comenzar ya en las dos primeras semanas de tratamiento (v. Efectos Secundarios). En los estudios clínicos fueron infrecuentes los descensos progresivos posteriores. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys si la cifra de neutrófilos desciende por debajo de 750/mm3 (v. Posología y Modo de Administración). Si la cifra desciende por debajo de 500 neutrófilos/mm3, el tratamiento debe suspenderse hasta que la cifra absoluta de neutrófilos vuelva a superar los 1.000/mm3. En los estudios clínicos, el descenso de la cifra de neutrófilos fue reversible tras reducir la dosis o retirar el tratamiento. Aunque la fiebre puede asociarse al síndrome seudogripal frecuentemente notificado durante el tratamiento con Interferon, es preciso descartar también otras causas de fiebre persistente, sobre todo en los pacientes con neutropenia. El tratamiento con Pegasys se ha asociado a descensos en la cifra de plaquetas. Se recomienda reducir la dosis de Pegasys si la cifra de plaquetas desciende por debajo de 50.000/mm3 y suspender el tratamiento si la cifra desciende por debajo de 25.000/mm3 (v. Posología y Modo de Administración). Con el Interferon Ñ, incluido Pegasys, se han descrito anomalías de la función tiroidea y empeoramiento de trastornos tiroideos previos. Debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento en los pacientes con anomalías tiroideas que no pueden tratarse adecuadamente. Triglicéridos: Como con otros Interferones Ñ, también algunos pacientes tratados con Pegasys presentaron elevaciones notables de los triglicéridos séricos. Debe intentarse las medidas dietéticas o terapéuticas según los valores en ayunas, antes de proceder a ajustar la dosis de Pegasys. Las elevaciones de triglicéridos séricos se corrigieron rápidamente tras suspender el tratamiento.

Embarazo y Lactancia: No se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad femenina. Igual que sucede con otros Inteferones Ñ, tras la administración de Pegasys en monas se ha descrito una prolongación del ciclo menstrual acompañada de descenso y retraso de las concentraciones máximas 17 Ò-estradiol y progesterona. El ritmo menstrual se normalizó tras suspender el tratamiento. Tampoco se han estudiado los efectos de Pegasys sobre la fecundidad masculina. No obstante, el tratamiento con Interferon Ñ-2a no afectó la fecundidad de los macacos de la India machos (Macaca multta) tratados durante 5 meses con dosis de hasta 25 x 106 UI/kg/d. No se han estudiado los efectos teratógenos de Pegasys. El tratamiento con Interferon Ñ-2a se asoció a un aumento estadísticamente significativo de la actividad abortiva en los macacos de la India. No se observaron efectos teratógenos en las crías nacidas a término. No obstante, y al igual que sucede con otros interferones Ñ, debe recomendarse a las mujeres en edad de procrear que sigan un método anticonceptivo eficaz mientras dure el tratamiento con Pegasys. No se ha determinado la inocuidad de Pegasys en el embarazo. Por consiguiente sólo se debe utilizar durante el embarazo cuando los beneficios esperados justifiquen el riesgo para el feto. Se ignora si alguno de los ingredientes de Pegasys pasa la leche materna. Dado que muchos fármacos se eliminan por esta vía, y a que se desconocen los efectos de Pegasys sobre el lactante, no se recomienda administrarlo durante la lactancia.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas: Si el paciente presenta mareo, confusión, somnolencia o fatiga, debe advertírsele de la conveniencia de no conducir vehículos o utilizar máquinas.

EFECTOS SECUNDARIOS Puede presentarse con Pegasys todas las reacciones adversas observadas con otros inteferones Ñ. Experiencia adquirida en los Estudios Clínicos: La frecuencia y la intensidad de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son semejantes en los pacientes tratados con Pegasys e Interferon Ñ-2a. Las reacciones adversas más frecuentes con 180 mcg de Pegasys fueron en su mayoría de intensidades leves o moderadas y controlables sin necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento. La tasa de abandonos por reacciones adversas clínicas o de laboratorio fue del 10% tanto para el Interferon normal como para Pegasys. Sólo en el 2% de los pacientes hubo que suspender el tratamiento con Pegasys debido a alteraciones laboratorio. La tasa de abandono del estudio fue semejante para los pacientes cirróticos que para el conjunto de los pacientes estudiados. Más de 1000 pacientes han recibido tratamiento con Pegasys en los estudios clínicos.

TABLA IV. Reacciones Adversas Observadas en d 10% de los Pacientes en los Estudios Clínicos de Hepatitis C.

	ifn 3 mui n= 323		ifn 6/3 mui n= 261		pegasys 180 mcg n= 604
	n	(%)	n	(%)	n	(%)
general
fatiga	147	(46)	152	(58)	309	(51)
escalofríos	134	(41)	112	(43)	202	(33)
fiebre	94	(29)	141	(54)	212	(35)
reacción en el lugar de la inyección	71	(22)	40	(15)	133	(22)
dolor	46	(14)	27	(10)	73	(12)
aparato digestivo
náuseas	101	(31)	80	(31)	148	(25)
diarrea	44	(14)	48	(18)	103	(17)
dolor abdominal	50	(15)	35	(13)	92	(15)
náuseas y vómitos	19	(6)	25	(10)	33	(5)
metabolismo y nutrición
anorexia	37	(11)	61	(23)	104	(17)
aparato locomotor
mialgias	115	(36)	108	(41)	218	(36)
artralgias	87	(27)	82	(31)	162	(27)
dorsalgia	31	(10)	27	(10)	51	(8)
sistema nervioso
cefalea	174	(54)	165	(63)	326	(54)
insomnio	78	(24)	57	(22)	119	(20)
mareo	33	(10)	39	(15)	94	(16)
dificultad de concentración	31	(10)	26	(10)	48	(8)
psiquiatría
depresión	51	(16)	57	(22)	113	(19)
irritabilidad	67	(21)	29	(11)	87	(14)
piel y faneras
alopecia	78	(24)	92	(35)	141	(23)
prurito	20	(6)	24	(9)	68	(11)

La Tabla IV registra las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con 180 mcg de Pegasys (n=604) como la de los pacientes controles (n=584) tratados con Interferon Ñ-2a. Las reacciones adversas de Pegasys notificadas con una frecuencia del 2% al 10% fueron: letargo, dolor toráxico, síndrome seudogripal, malestar general, bochornos, escalofríos, pérdida de memoria, parestesias, disgeusia, debilidad, hipoestesia, calambres musculares, dolor cervical, dermatitis, transpiración, exantema, sequedad de piel, sudores nocturnos, reacción de fotosensibilidad, sequedad de boca, hemorragia gingival , aftas bucales, ansiedad, alteración del estado de ánimo, disminución de la líbido, nerviosismo, agresividad, adelgazamiento, tos, disnea, dolor de garganta, rinofaringitis, visión borrosa, inflamación ocular, hipotiroidismo, palpitaciones y rubor. Como con otros Interferones, en los pacientes tratados con Pegasys se han descrito casos aislados de las siguientes reacciones adversas: disfunción hepática, esteatosis hepática, colangitis, arritmia, trastornos del comportamiento (incluidos ideas de suicidio, suicidio), diabetes sacarina, fenómenos autoinmunitarios, neuropatía periférica, úlcera gastroduodenal, infección hemorragia digestivas, reacción pancreática reversible (elevación de la amilasa y la lipasa acompañada o no de dolor abdominal), ulcera corneal, endocarditis, neumonía, neumonitis insterticial (mortal), embolia pulmonar, coma y sobredosis. Además, se han descrito también miositis y hemorragia cerebral en pacientes tratados con Pegasys.

ALTERACIONES DE LABORATORIO Hematología: Como con otros interferones, el tratamiento con 180 mcg de Pegasys se ha asociado a un descenso de los valores hematológicos que suelen mejorar tras reducir la dosis y regresan a los valores previos al tratamiento en un plazo de 4 a 8 semanas tras su suspensión (v. Precauciones y Posología y Modo de Empleo). Hemoglobina y Hematocrito: Aunque el tratamiento con 180 mcg de Pegasys se ha asociado a un ligero descenso gradual de la hemoglobina y el hematocrito, en menos del 1% de todos los pacientes, incluidos los cirróticos, fue necesario reducir la dosis debido a anemia. Leucocitos: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a disminución de las cifras totales de leucocitos y neutrófilos. En torno al 4% de los pacientes presentaron disminuciones pasajeras del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de los 500/mm3 en algún momento del tratamiento. Plaquetas: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a disminución de las cifras de plaquetas. En los estudios clínicos, aproximadamente el 5% de los pacientes presentaron reducciones de la cifra de plaquetas por debajo de 50.000/mm3; en su mayor parte se trataba de pacientes con cirrosis que entraron en el estudio con cifras basales de tan solo 75.000 plaquetas/mm3. Función Tiroidea: El tratamiento con Pegasys se ha asociado a alteraciones clínicamente significativas de las pruebas funcionales tiroídeas que exigen intervención médica (v. Precauciones). La frecuencia de alteraciones tiroideas observadas con Pegasys es semejante a la descrita con otros interferones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS No se han observado interacciones farmacocinéticas entre Pegasys y ribavirina en los estudios clínicos en curso, en los que se han usado combinados. El Interferon Ñ puede alterar el metabolismo oxidativo disminuyendo la actividad enzimática del sistema citocromo P450 en los microsomas hepáticos. Sin embargo, la administración subcutánea de 180 mcg de Pegasys en dosis única semanal durante 4 semanas en varones sanos no modificó la farmacocinética de la mefenitoína, la dapsona, la debrisoquina, la tolbutamida. El tratamiento con Pegasys por consiguiente, carece de efecto sobre la actividad metabólica in vivo de las isoenzimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del citocromo P450 en los voluntarios sanos. En este mismo estudio se observó un aumento al 25% en el ABC de la teofilina (marcador de actividad de la isoenzima 1A2 del citocromo P450). Pegasys es, pues, un inhibidor moderado de la isoenzima 1A2 del citocromo P450. En los pacientes tratados simultáneamente con teofilina y Pegasys, deben determinarse periódicamente las concentraciones séricas de teofilina para poder efectuar los ajustes necesarios de la dosis de esta. Igual procedimiento debe practicarse con drogas cardiotóxicas, neurotóxicas o hematotóxicas, interleuquina-2, aminofilina.

SOBREDOSIFICACIÓN Se han descrito sobredosis de Pegasys desde dos inyecciones en días consecutivos (en lugar del intervalo semanal recomendado) hasta la administración de inyecciones diarias durante una semana (esto es 1.260 mcg/semana). Ninguno de estos pacientes presentó efectos secundarios imprevistos de carácter grave o limitante de la dosis. Se han administrado dosis semanales de hasta 540 mcg en los estudios clínicos con adenocarcinoma renal y de hasta 630 mcg en los estudios clínicos con leucemia mieloide crónica. Los efectos limitantes de la dosis fueron la fatiga, la elevación de las enzimas hepáticas y la neutropenia, como cabía esperar de un tratamiento Interferonico.

OBSERVACIONES Manejo y eliminación: Los fármacos para uso parentenal deben someterse a inspección visual previa a su administración para confirmar la ausencia de partículas o cambios de color, siempre que el tipo de recipiente y el tipo de disolución lo permitan. En caso de uso doméstico, deben entregarse a los pacientes un recipiente imperforable para eliminar las jeringas y las agujas usadas. Se debe concientizar a los pacientes sobre la importancia de eliminar correctamente las jeringas y agujas usadas, así como la importancia de evitar su reutilización. Una vez lleno el recipiente, debe eliminarse según las indicaciones recibidas del médico. Incompatibilidades: No debe mezclarse Pegasys con otros productos.

Conservación: Conservar en el refrigerador a 2 - 8 °C. No congelar ni agitar. Proteger de la luz.

PRESENTACIÓN Viales monodosis de 180 mcg en 0.5 ml solución.

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Teléfono: 76175009